Νόσος του Πάρκινσον - Αιτίες και παθογένεια

Η νόσος Πάρκινσον είναι μια προοδευτική νευρολογική διαταραχή που χαρακτηρίζεται κυρίως από κινητικά συμπτώματα όπως δυσκαμψία, υποκινησία και τρόμο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Αιτίες της νόσου του Πάρκινσον

Η ανάπτυξη του Παρκινσονισμού είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να σχετίζεται με τις επιδράσεις ορισμένων τοξινών, όπως το μαγγάνιο, το μονοξείδιο του άνθρακα και ο MPTF.

Εξωτερικές αιτίες

Μαγγάνιο. Ο παρκινσονισμός σε πειραματόζωα και ανθρακωρύχους μπορεί να εμφανιστεί υπό την επίδραση υψηλών συγκεντρώσεων μαγγανίου. Η μακροχρόνια και χρόνια επαγγελματική έκθεση σε μαγγάνιο (> 1 mg/m3) αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τη νόσο του Πάρκινσον. Η παθομορφολογική βάση του παρκινσονισμού από μαγγάνιο είναι η απώλεια νευρώνων στην ωχρή σφαίρα και στη μέλαινα ουσία, πιθανώς ως αποτέλεσμα της άμεσης τοξικής επίδρασης του μετάλλου. [ 4 ]

Μονοξείδιο του άνθρακα (CO). Ο παρκινσονισμός μπορεί να προκληθεί από την έκθεση σε υψηλά επίπεδα μονοξειδίου του άνθρακα. Σε μια μελέτη 242 ασθενών με δηλητηρίαση από μονοξείδιο του άνθρακα (CO) που εξετάστηκαν μεταξύ 1986 και 1996, ο παρκινσονισμός διαγνώστηκε σε 23 (9,5%). [ 5 ] Αυτή η παραλλαγή του τοξικού παρκινσονισμού συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φάρμακα λεβοντόπα, γεγονός που βοηθά στη διάκρισή της από τη νόσο του Πάρκινσον. Το σύνδρομο βασίζεται στον θάνατο νευρώνων στο ραβδωτό σώμα και την ωχρή σφαίρα. [ 6 ]

MPTP (νευροτοξίνη 1-μεθυλο-4-φαινυλο-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη). Αρκετοί ναρκομανείς που έκαναν ενδοφλέβια ένεση μεπεριδίνης με MPTP ανέπτυξαν οξύ παρκινσονικό σύνδρομο. Αυτό στη συνέχεια αναπαρήχθη σε πειραματόζωα με ένεση μόνο MPTP. Πιστεύεται ότι η MPTP μετατρέπεται από ΜΑΟ τύπου Β σε έναν ενεργό μεταβολίτη, MPP+, ο οποίος συσσωρεύεται στα ντοπαμινεργικά άκρα μέσω του συστήματος μεταφοράς υψηλής συγγένειας ντοπαμίνης. Στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, η MPP+ αποθηκεύεται συνδεδεμένη με νευρομελανίνη. Απελευθερώνοντάς την αργά, αναστέλλει το σύμπλεγμα Ι της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, προάγοντας τον υπερβολικό σχηματισμό ελεύθερων ριζών που είναι τοξικές για τους νευρώνες. Αν και η MPP+ μπορεί να αναστείλει το σύμπλεγμα Ι σε άλλα κύτταρα, το απελευθερώνει πιο γρήγορα από τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες. [ 7 ]

Οι τομογραφίες PET σε αρκετά ασυμπτωματικά άτομα που έλαβαν MPTF έδειξαν μείωση στον αριθμό των ντοπαμινεργικών τερματικών άκρων. Αρκετά από αυτά τα άτομα στη συνέχεια εμφάνισαν συμπτώματα Πάρκινσον, υποστηρίζοντας περαιτέρω την ιδέα ότι η απώλεια νευρώνων που σχετίζεται με την ηλικία μπορεί να συμβάλλει στην ασθένεια.

Πολλές μελέτες έχουν συνδέσει την έκθεση σε φυτοφάρμακα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Πάρκινσον. [ 8 ] Άλλοι πιθανοί κίνδυνοι περιλαμβάνουν τη διαβίωση σε αγροτικές περιοχές και ορισμένα επαγγέλματα.

Το κάπνισμα, η καφεΐνη και η χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης Πάρκινσον, ενώ μια δίαιτα χαμηλή σε λιπίδια και γαλακτοκομικά, η υψηλή πρόσληψη θερμίδων και ο τραυματισμός στο κεφάλι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο.[ 9 ]

Ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης νόσου Πάρκινσον (PD) στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες είναι γνωστός. Οι άνδρες έχουν περίπου διπλάσιες πιθανότητες να αναπτύξουν τη νόσο σε σχέση με τις γυναίκες. Πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν έναν πιθανό νευροπροστατευτικό ρόλο των οιστρογόνων. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Μια ανάλυση δεδομένων υγείας από περισσότερα από 62 εκατομμύρια άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες διαπίστωσε μια σύνδεση μεταξύ της αφαίρεσης της σκωληκοειδίτιδας και του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης νόσου του Πάρκινσον. Η μελέτη διαπίστωσε ότι η πιθανότητα εμφάνισης νόσου του Πάρκινσον αυξήθηκε περισσότερο από τρεις φορές μετά από σκωληκοειδεκτομή και δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο ή τη φυλή.

Γενετικά αίτια

Υπάρχουν διάφορες μορφές νόσου Πάρκινσον, μερικές από τις οποίες (<5%) είναι μονογονικές, δηλαδή προκαλούνται από μεταλλάξεις σε μεμονωμένα γονίδια. Επί του παρόντος, έχουν εντοπιστεί έξι γονίδια για την κλινικά κλασική μορφή παρκινσονισμού, συμπεριλαμβανομένων τριών αυτοσωματικών κυρίαρχων (SNCA, LRRK2, VPS35) και τριών αυτοσωματικών υπολειπόμενων (Parkin, PINK1, DJ-1). Επιπλέον, υπάρχουν πολλά γονίδια που προκαλούν άτυπες μορφές παρκινσονισμού. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Παθογένεια της νόσου του Πάρκινσον

Η παθομορφολογική βάση της νόσου του Πάρκινσον είναι η μείωση του αριθμού των νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη της μέλαινας ουσίας και, σε μικρότερο βαθμό, του κοιλιακού καλυπτρίου. Πριν πεθάνουν αυτοί οι νευρώνες, σχηματίζονται σε αυτούς ηωσινοφιλικά κυτταροπλασματικά εγκλείσματα που ονομάζονται σωμάτια Lewy. Η απώλεια περισσότερο από 80% των χρωματισμένων ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας οδηγεί σε σημαντική μείωση του αριθμού των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων και, κατά συνέπεια, των ζωνών επαναπρόσληψης ντοπαμίνης και σε μείωση της δραστικότητας της τυροσινικής υδροξυλάσης, καθώς και σε μείωση της περιεκτικότητας σε ντοπαμίνη στο κέλυφος. Σε μικρότερο βαθμό, ο κερκοφόρος πυρήνας, ο επικλινής πυρήνας και ο μετωπιαίος φλοιός, που λαμβάνουν νεύρωση κυρίως από το κοιλιακό καλύπτρα, στερούνται ντοπαμινεργικής νεύρωσης. Τα επίπεδα μεταβολιτών ντοπαμίνης, όπως το ομοβανιλικό οξύ ή το διυδροξυφαινυλοξικό, μειώνονται σε μικρότερο βαθμό από την ίδια την ντοπαμίνη, υποδεικνύοντας αυξημένη ανακύκλωση ντοπαμίνης και αυξημένη δραστηριότητα των υπόλοιπων ντοπαμινεργικών τερματικών. Νεκροτομικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο αριθμός των υποδοχέων ντοπαμίνης D1 και D2 είναι αυξημένος σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Ωστόσο, δεν παρατηρούνται τέτοιες αλλαγές σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία, είτε λόγω παρατεταμένης φαρμακευτικής διέγερσης αυτών των υποδοχέων είτε λόγω δευτερογενών αλλαγών στους μετασυναπτικούς νευρώνες του ραβδωτού σώματος. [ 16 ]

Λόγω της μειωμένης απελευθέρωσης ντοπαμίνης, η αναστολή του ραβδωτού σώματος που προκαλείται από τη Β2 εξασθενεί, οδηγώντας σε υπερδραστηριότητα της έμμεσης οδού. Ταυτόχρονα, η διέγερση του ραβδωτού σώματος που προκαλείται από τη D1 εξασθενεί, οδηγώντας σε μειωμένη δραστηριότητα της άμεσης οδού. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον δυσκολεύονται να εκτελέσουν εργασίες που σχετίζονται με την εφαρμογή διαδοχικών κινήσεων - λόγω μειωμένης λειτουργίας της άμεσης οδού, και υπάρχει υπερβολική αναστολή των ταυτόχρονων κινήσεων, οδηγώντας σε ολιγοκινησία και βραδυκινησία - λόγω αυξημένης δραστηριότητας της έμμεσης οδού.

Στη νόσο του Πάρκινσον, ο αριθμός των νοραδρενεργικών νευρώνων στον υπομέλανα τόπο μειώνεται, και στη συνέχεια οι νοραδρενεργικές απολήξεις στα πρόσθια μέρη του εγκεφάλου. Σε ζώα με πειραματικό παρκινσονισμό, διαπιστώθηκε αυξημένη ανακύκλωση ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο, αλλά αυτές οι αλλαγές δεν επιβεβαιώθηκαν σε μελέτες ασθενών με παρκινσονισμό. Σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων (αντιχολινεργικά) μειώνουν τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, ιδιαίτερα του τρόμου.

Σε μη θεραπευμένα εργαστηριακά ζώα με πειραματικό παρκινσονισμό, παρατηρήθηκε αύξηση του αριθμού των υποδοχέων GABA στο εξωτερικό τμήμα της ωχράς σφαίρας και αύξηση του στο εσωτερικό τμήμα της ωχράς σφαίρας και της μέλαινας ουσίας. Αυτά τα δεδομένα συμφωνούν με τις υποθέσεις υπερδραστηριότητας της έμμεσης οδού και υποδραστηριότητας της άμεσης οδού στη νόσο του Πάρκινσον. Οι αγωνιστές των υποδοχέων GABA μπορεί να έχουν ευεργετική επίδραση στη νόσο του Πάρκινσον, μετριάζοντας την επιδείνωση των συμπτωμάτων που προκαλείται από το στρες. Σε μελέτες του εγκεφάλου ασθενών με νόσο του Πάρκινσον, παρατηρήθηκαν μειωμένα επίπεδα σεροτονίνης, αλλά δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία για μείωση του αριθμού των νευρώνων στους πυρήνες της ραφής. Σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που πάσχουν από κατάθλιψη, η περιεκτικότητα σε σεροτονινεργικούς δείκτες στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι χαμηλότερη από ό,τι σε ασθενείς χωρίς κατάθλιψη. Επομένως, τα αντικαταθλιπτικά που δρουν στο σεροτονινεργικό σύστημα χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία συναισθηματικών διαταραχών στη νόσο του Πάρκινσον. [ 17 ]

Υψηλές συγκεντρώσεις εγκεφαλίνης και δυνορφίνης έχουν βρεθεί στο ραβδωτό σώμα. Η πρώτη συγκεντρώνεται κυρίως σε GABAεργικούς νευρώνες προβολής της έμμεσης οδού, ενώ η δεύτερη σε GABAεργικούς νευρώνες της άμεσης οδού. Παρόλο που υψηλές συγκεντρώσεις υποδοχέων οπιοειδών και κανναβινοειδών έχουν βρεθεί στην ωχρή σφαίρα και στη μέλαινα ουσία, ουσιαστικά δεν έχουν γίνει μελέτες για την αποτελεσματικότητα των οπιοειδών και των κανναβινοειδών στον Παρκινσονισμό.

Αν και το γλουταμινικό, η ουσία P, η νευροτενσίνη, η σωματοστατίνη, η χολοκυστοκινίνη μπορεί επίσης να εμπλέκονται στην παθογένεση της νόσου του Πάρκινσον, προς το παρόν δεν υπάρχουν παράγοντες που να επηρεάζουν επιλεκτικά αυτά τα συστήματα. [ 18 ] Από θεωρητική άποψη, η αναστολή της γλουταμινεργικής διαβίβασης στις κορτικοραβδωτές ή υποθαλαμο-παλλιδικές οδούς μπορεί να είναι αποτελεσματική στη νόσο του Πάρκινσον. Ωστόσο, βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές για να ελεγχθεί αυτή η υπόθεση. [ 19 ]

Επιλεκτική ευαισθησία. Η απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στη νόσο του Πάρκινσον μπορεί να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες. Πρώτον, υπάρχει η μείωση του αριθμού των ντοπαμινεργικών κυττάρων που σχετίζεται με την ηλικία. Τόσο οι μεταθανάτιες παθολογικές μελέτες όσο και τα δεδομένα από τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων δείχνουν ότι οι άνθρωποι βιώνουν μια φυσική απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων και των τερματικών τους άκρων με την ηλικία. Αυτό το φαινόμενο, σε συνδυασμό με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, μπορεί να εξηγήσει την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον με την ηλικία. Είναι πιθανό ορισμένα άτομα να γεννιούνται με μικρότερο αριθμό ντοπαμινεργικών νευρώνων. Συνεπώς, μπορεί να υποτεθεί ότι ακόμη και ως αποτέλεσμα της φυσιολογικής γήρανσης, ο αριθμός των νευρώνων θα πέσει κάτω από το όριο για την ανάπτυξη συμπτωμάτων. Σε άλλες περιπτώσεις, γενετικοί παράγοντες επιταχύνουν την απώλεια νευρώνων που σχετίζεται με την ηλικία. Έχει παρατηρηθεί ότι σε ασθενείς που, στη νεότητά τους, εκτέθηκαν σε ορισμένες τοξίνες ή μολυσματικούς παράγοντες που μειώνουν τον αριθμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων, τα συμπτώματα μπορεί να επιδεινωθούν με την ηλικία, πιθανώς ως αποτέλεσμα της «επικάλυψης» της διαδικασίας του θανάτου των νευρώνων που σχετίζεται με την ηλικία. [ 20 ]

Μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών με νόσο του Πάρκινσον έχει οικογενή φύση και το γενετικό ελάττωμα μπορεί να κληρονομηθεί με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο ή να μεταδοθεί με το μιτοχονδριακό γονιδίωμα από τη μητέρα. Σε αρκετές οικογένειες με αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας του παρκινσονισμού, εντοπίστηκε μια μετάλλαξη στο γονίδιο της άλφα-συνουκλεΐνης. Στη συνέχεια ανακαλύφθηκε ότι η άλφα-συνουκλεΐνη είναι το κύριο συστατικό των σωματίων Lewy. Από αυτή την άποψη, θεωρείται ότι η συσσώρευση και η παθολογική συσσωμάτωση της άλφα-συνουκλεΐνης μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας που οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο μέσω της διέγερσης των μηχανισμών της προγραμματισμένης κυτταρικής αυτοκτονίας (απόπτωση). Σε αυτή την περίπτωση, η συσσώρευση της άλφα-συνουκλεΐνης μπορεί να σχετίζεται με γενετικά καθορισμένες αλλαγές στη δομή της, μετα-μεταφραστικές παθολογικές αλλαγές στη διαμόρφωσή της ή δυσλειτουργία των συστημάτων που εμποδίζουν τη συσσώρευση πρωτεϊνών στο κύτταρο και διασφαλίζουν την μεταβολική τους αποικοδόμηση. Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με νόσο του Πάρκινσον έχει μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να συμβάλει στον αυξημένο σχηματισμό ελεύθερων ριζών, ένα υποπροϊόν του αναποτελεσματικού ενεργειακού μεταβολισμού. Η μέλαινα ουσία περιέχει κανονικά υψηλές συγκεντρώσεις αντιοξειδωτικών ουσιών (καταπολεμητές ελεύθερων ριζών) όπως η γλουταθειόνη και η καταλάση, αλλά τα επίπεδά τους στον εγκέφαλο μειώνονται σημαντικά στη νόσο του Πάρκινσον. Είναι πιθανό μια ανισορροπία στον σχηματισμό και την εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση αυτής της νόσου. [ 21 ]

Εξωγενείς παράγοντες. Η πανδημία γρίπης που ξέσπασε μετά τον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο συνοδεύτηκε από σπάνιες περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας Economo. Αυτοί οι ασθενείς ανέπτυξαν οξύ παρκινσονικό σύνδρομο, το οποίο συχνά συνοδευόταν από πρόσθετες εκδηλώσεις όπως οφθαλμοστροφικές κρίσεις. Σε άλλους ασθενείς, παρόμοιες εκδηλώσεις αναπτύχθηκαν μήνες ή χρόνια μετά την οξεία φάση της νόσου. Η παθολογοανατομική εξέταση του εγκεφάλου ασθενών με μετεγκεφαλικό παρκινσονισμό αποκάλυψε νευροϊνιδιακά πλέγματα στη μέλαινα ουσία, αντί για τα σωμάτια Lewy που χαρακτηρίζουν τη νόσο του Πάρκινσον. Πιστεύεται ότι ο αιτιολογικός παράγοντας της νόσου ήταν ένας ιός που μπορούσε να διεισδύσει στους νευρώνες της μέλαινας ουσίας και να οδηγήσει στην καταστροφή τους, προκαλώντας άμεσα ή καθυστερημένα το σύνδρομο παρκινσονισμού. Αυτός ο ιός ήταν η αιτία ενός σημαντικού αριθμού περιπτώσεων παρκινσονισμού που ξεκίνησαν τη δεκαετία του 1930. Στη συνέχεια, περιγράφηκαν περιπτώσεις παρκινσονισμού που προκλήθηκαν από εγκεφαλίτιδα άλλων αιτιολογιών. [ 22 ]