Νόσος Πάρκινσον: θεραπεία

Η νόσος του Πάρκινσον μπορεί να αντιμετωπιστεί με αντικατάσταση ή αντικατάσταση της ανεπάρκειας της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Σε πρώιμο στάδιο με την κανονική πρόσληψη αγωνιστών υποδοχέα ντοπαμίνης ή προδρόμου ντοπαμίνης λεβοντόπα (L-DOPA), είναι δυνατή σχεδόν πλήρης εξάλειψη των συμπτωμάτων.

[1], [2], [3], [4], [5]

Συμπτωματική θεραπεία της νόσου του Parkinson

Επί του παρόντος, για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, χρησιμοποιούνται τόσο τα πρότυπα παρασκευάσματα λεβοντόπα όσο και τα φάρμακα παρατεταμένης απελευθέρωσης, που διαφέρουν στον ρυθμό διάλυσης στο στομάχι. Το άνοιγμα της βαλβίδας του πύργου ανοίγει το δρόμο για να εισέλθει το φάρμακο στο λεπτό έντερο, στο οποίο λαμβάνει χώρα η απορρόφησή του. Η απορρόφηση της λεβοντόπα στο αίμα παρέχει ένα ειδικό σύστημα μεταφοράς για ουδέτερα και αρωματικά αμινοξέα. Από αυτή την άποψη, τρόφιμα πλούσια σε πρωτεΐνες, μπορεί να δυσχεράνουν την απορρόφηση της λεβοντόπα από το έντερο. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός της λεβοντόπα ξεπερνά επίσης ένα ειδικό σύστημα μεταφοράς. Έτσι, ουδέτερα αμινοξέα όχι μόνο στο λεπτό έντερο, αλλά και στο αίμα επιβραδύνουν τη συσσώρευση λεβοντόπα στον εγκέφαλο.

Σε πρώιμο στάδιο της νόσου θεραπευτική αντιμετώπιση του Πάρκινσον με λεβοντόπα εξαρτάται λίγο από το ρυθμό άφιξης της λεβοντόπα στον εγκέφαλο, όπως η ντοπαμίνη, που σχηματίζεται από προηγουμένως λάβει λεβοντόπα, συσσωρεύεται στα σωζόμενα ντοπαμινεργικών τερματικούς σταθμούς και κατανέμεται ανάλογα με τις ανάγκες. Σε μεταγενέστερο στάδιο ασθενείς αναπτυσσόμενες ταλαντώσεις (διακυμάνσεις) στην αρχή αυτού του δόσεων δράσης βελτιώνει την κατάσταση των ασθενών και μέχρι το τέλος των συμπτωμάτων ισχύος του αυξηθεί εκ νέου (το φαινόμενο της «τέλος της δράσης εξάντληση δόσης»). Η μεταβολή της επίδρασης της λεβοντόπα σε ένα προχωρημένο στάδιο φαίνεται να συνδέεται με μια προοδευτική απώλεια των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων. Σε πρώιμο στάδιο της νόσου του Πάρκινσον, τα εναπομείναντα ντοπαμινεργικά άκρα είναι πιθανόν αρκετά για να συσσωρεύσουν την απαιτούμενη ποσότητα ντοπαμίνης και να την απομονώσουν σύμφωνα με τις ανάγκες των νευρώνων. Καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, οι ντοπαμινεργικές απολήξεις γίνονται πολύ μικρές και δεν είναι σε θέση να εξασφαλίσουν τη συσσώρευση ντοπαμίνης. Συνεπώς, το κλινικό αποτέλεσμα αντικατοπτρίζει μόνο την άμεση δράση της λεβοντόπα. Το φαινόμενο της «τέλος της δράσης εξάντληση δόσης» χαρακτηρίζεται από μια μείωση της διάρκειας της επίδρασης μιας μονής δόσης, ως αποτέλεσμα της επίδρασης της προηγούμενης δόσης δεν αποθηκεύεται μέχρι την έναρξη της επόμενης δόσης. Με την πάροδο του χρόνου, οι μεταβάσεις από μια σχετικά ευημερούσα κατάσταση σε μια κατάσταση ακινησίας γίνονται όλο και πιο απότομες και ξαφνικές (το φαινόμενο του "on-off"). Καθώς η νόσος εξελίσσεται συναπτική επίπεδο ντοπαμίνης εξαρτάται όλο και περισσότερο από τις στιγμιαία επίπεδα της λεβοντόπα στον εγκέφαλο, και συνεπώς, το επίπεδο της λεβοντόπα στα ταλαντώσεις αίμα και αμινο. Έτσι, επιδείνωση ( «off») συμβαίνει κατά ανεπαρκή συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα, και τη βελτίωση ( «οη») - σε ένα φόντο επαρκές ή υπερβολική επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα. Ως αποτέλεσμα, οι διακυμάνσεις γίνονται πιο έντονες. Ανάπτυξη των δυσκινησιών υποδεικνύει την σχετική υπερδοσολογία της λεβοντόπα, η οποία μπορεί να προκύψουν λόγω του γεγονότος ότι ένας μικρός αριθμός των επιζώντων καταλήξεις δεν μπορούν να αντιμετωπίσουν το έργο της απομάκρυνσης υπερβολικών ποσοτήτων ντοπαμίνης από τη συναπτική σχισμή. Ένας ορισμένος ρόλος μπορεί επίσης να παίζει μια αύξηση στην ευαισθησία των μετασυναπτικών υποδοχέων στην ντοπαμίνη και μια αλλαγή στη λειτουργική κατάσταση των μετασυναπτικών νευρώνων του ραβδωτού σώματος.

Η θεραπεία με λεβοντόπα αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Δεδομένου ότι η ντοπαμίνη μεταβολίζεται από το ΜΑΟ, μπορεί να συνοδεύεται από αυξημένο σχηματισμό ελεύθερων ριζών. Μερικοί υποστηρίζουν ότι οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να επιταχύνουν την εξέλιξη της νόσου, αλλά δεν υπάρχει κλινική επιβεβαίωση αυτού του φαινομένου. Ορισμένοι ειδικοί πιστεύουν ότι η ώρα του διορισμού της λεβοντόπα θα πρέπει να αναβληθεί για τον μέγιστο δυνατό χρόνο ώστε να ελαχιστοποιηθεί η πιθανή βλαπτική επίδραση των ελεύθερων ριζών. Ενώ άλλοι συνιστούν, αντίθετα, να ενέχουν λεβοντόπα το συντομότερο δυνατόν για να μειώσουν την αναπηρία και τη θνησιμότητα. Επί του παρόντος, διεξάγονται μελλοντικές ελεγχόμενες δοκιμές για την επίλυση αυτού του ζητήματος.

Οι υποδοχείς ντοπαμίνης D1 και D2 παίζουν βασικό ρόλο στη νόσο του Parkinson. Η επίτευξη του βέλτιστου αντιπαρκινσονικού αποτελέσματος, προφανώς, απαιτεί ταυτόχρονη διέγερση και των δύο τύπων υποδοχέων. Ωστόσο, οι περισσότεροι από τους επί του παρόντος χρησιμοποιούμενους αγωνιστές υποδοχέα ντοπαμίνης - βρωμοκρυπτίνη, περγολίδη, ροπινιρόλη, πραμιπεξόλη - δρουν κυρίως στους υποδοχείς D1. Αν και όλα αυτά τα φάρμακα μπορεί να είναι αποτελεσματικά ως μονοθεραπεία στα πρώιμα στάδια της νόσου του Parkinson, σύμφωνα με ορισμένες πηγές, είναι επίσης απαραίτητη κάποια διέγερση των υποδοχέων D1 για να επιτευχθεί μέγιστο αποτέλεσμα.

Ενώ αγωνιστές της ντοπαμίνης D-υποδοχέα αυξάνουν δυσκινησίες σε περιπτώσεις όπου έχουν αναπτύξει υπό την επήρεια της λεβοντόπα, σε ασθενείς μόνο λαμβάνουν αγωνιστές της ντοπαμίνης, δυσκινησίες δεν έχουν αναφερθεί σχετικά με την ανάπτυξη ή το φαινόμενο της «on-off». Το εάν η διέγερση των υποδοχέων D1 είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη δυσκινησίας παραμένει ασαφής. Είναι πιθανό ότι σε ασθενείς που ανέχονται μονοθεραπεία με αγωνιστή υποδοχέα D2, η νόσος απλά δεν έχει ακόμη φτάσει στο στάδιο στο οποίο αναπτύσσονται δυσκινησίες. Ταυτόχρονα, προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες που διεξήχθησαν κατά τα τελευταία έτη έχουν δείξει ότι την έναρξη της θεραπείας με έναν αγωνιστή υποδοχέα ντοπαμίνης, και στη συνέχεια προσάρτηση εάν είναι απαραίτητο ένα λεβοντόπα φαρμάκου, μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη των διακυμάνσεων και δυσκινησιών.

Περιστασιακά, οι ασθενείς χάνουν την αντίδρασή τους στη λεβοντόπα. Ο μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής στη λεβοντόπα παραμένει ασαφής, καθώς η λεβοντόπα μπορεί να μετατραπεί σε ντοπαμίνη και εκτός των ντοπαμινεργικών απολήξεων. Πιο συχνά, η θεραπεία περιορίζεται στις σοβαρές παρενέργειες της λεβοντόπα.

Τα φάρμακα που αυξάνουν την απελευθέρωση της ντοπαμίνης, εμποδίζουν την επαναπρόσληψή της ή το μεταβολισμό της, μπορεί επίσης να είναι χρήσιμα στη νόσο του Parkinson. Σε ορισμένες περιπτώσεις, χρησιμοποιούνται και αμφεταμίνες. Ως βοηθητική θεραπεία, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι χρήσιμα. Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης Β και της κατεχολο-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση ή την παράταση της δράσης της λεβοντόπα, ειδικά σε ένα μεταγενέστερο στάδιο σε ασθενείς με διακυμάνσεις.

Η έκθεση σε άλλα (εξαιρετικά παράξενα-μετριασμένα) συστήματα νευροδιαβιβαστών μπορεί επίσης να έχει επίδραση στη νόσο του Parkinson. Για πολλά χρόνια, μουσκαρινικοί ανταγωνιστές ήταν το κύριο μέσο της θεραπείας της νόσου του Parkinson, και φάρμακα όπως triteksifenidil και benzotropin, ήταν οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες αντιπαρκινσονικών παραγόντων. Η χρήση αυτών των φαρμάκων περιορίζεται συνήθως στις παρενέργειες τους (σύγχυση, ξηροστομία, κατακράτηση ούρων), οι οποίες είναι ιδιαίτερα συχνές στους ηλικιωμένους.

Ενίσχυση της ενεργοποίησης GABA μετάδοσης με βενζοδιαζεπίνες μπορεί να είναι χρήσιμη σε ασθενείς που εμφανίζουν κρίσεις πανικού για το ιστορικό της «εξάντλησης των τελικών ενεργειών δόσης» ή «off». Επί του παρόντος, αναπτύσσεται μια άλλη προσέγγιση, βασισμένη στη χρήση ανταγωνιστών υποδοχέα γλουταμικού. Από γλουταμινικό - νευροδιαβιβαστής στον kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh τρόπους, ανταγωνιστές των υποδοχέων γλουταμικού μπορεί να μειώσει κάποια από τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον, αποδυναμώνοντας την υπερδραστηριότητα αυτών των κύκλων. Από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα, η ικανότητα να μπλοκάρει τους υποδοχείς NMDA κατέχεται από την αμανταδίνη. Παρόλο που αρχικά ήταν αποτελεσματική, η αποτελεσματικότητά της είναι περιορισμένη, όπως έδειξαν πρόσφατες έρευνες, είναι σε θέση να μειώσει τη σοβαρότητα της δυσκινησίας σε ασθενείς σε ένα μεταγενέστερο στάδιο της νόσου του Parkinson.

Προληπτική θεραπεία της νόσου του Parkinson

Προληπτική (νευροπροστατευτική) θεραπεία στοχεύει να σταματήσει ή να επιβραδύνει την περαιτέρω απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων και καταλήξεις τους σε ασθενείς με νόσο κλινικά έκδηλη Πάρκινσον ή προκλινικό στάδιο. Έχουν αναπτυχθεί πειραματικά αρκετές κλινικές προσεγγίσεις. Ένα από αυτά προέβλεπε τον αποκλεισμό του ΜΑΟ, καθώς υποτίθεται ότι αυτό το ένζυμο είναι σε θέση να μετατρέπει τις εξωγενείς ενώσεις σε τοξικούς μεταβολίτες. Μια άλλη προσέγγιση είχε ως στόχο τη μείωση της περιεκτικότητας των ελεύθερων ριζών στον εγκέφαλο, το τρίτο - σε ένα δυνητικό περιορισμό indutsiruemoi διεγερτοτοξικότητα γλουταμικού αναστέλλοντας NMDA-υποδοχείς. Δοκιμές Η σελεγιλίνη, ένας επιλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ τύπου Β, και άλφα-τοκοφερόλη, αντιοξειδωτικούς παράγοντες, εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες που δεν έχουν επιβεβαιώσει την ικανότητά τους να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου. Επί του παρόντος, δοκιμάζονται άλλα αντιοξειδωτικά φάρμακα, καθώς η βιταμίνη Ε δεν διεισδύει επαρκώς στον εγκέφαλο.

Η επιβράδυνση της απώλειας ντοπαμινεργικών ακροδεκτών χρήση προληπτικής θεραπείας καθιστά δυνατή μια σημαντική επιμήκυνση του χρόνου κατά τον οποίο ο ασθενής ανταποκρίνεται καλά στην συμπτωματική θεραπεία. Τα τελευταία χρόνια, με τη χρήση μεθόδων της λειτουργικής απεικόνισης του εγκεφάλου (ΡΕΤ, SPECT) έδειξαν ότι σε ασθενείς που λαμβάνουν τα αγωνιστές υποδοχέα ντοπαμίνης (όπως ροπινιρόλη, ή πραμιπεξόλη), του ρυθμού απώλειας ντοπαμινεργικών ακροδεκτών δεικτών σε ραβδωτό σώμα μικρότερη από τη διάρκεια της θεραπείας με λεβοντόπα, αλλά απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να επιβεβαιώνουν αυτό το συμπέρασμα και καθορίζουν την κλινική σημασία του.