Νόσος του Πάρκινσον - Θεραπεία

Η νόσος του Πάρκινσον μπορεί να αντιμετωπιστεί με την αντικατάσταση ή την αντιστάθμιση της ανεπάρκειας ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Στα αρχικά στάδια, με την τακτική χρήση αγωνιστών των υποδοχέων ντοπαμίνης ή της λεβοντόπα (L-DOPA), η οποία είναι η πρόδρομη ουσία της ντοπαμίνης, είναι δυνατή η σχεδόν πλήρης εξάλειψη των συμπτωμάτων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Συμπτωματική θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον

Επί του παρόντος, τόσο τα τυπικά σκευάσματα λεβοντόπα όσο και τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης, τα οποία διαφέρουν ως προς τον ρυθμό διάλυσης στο στομάχι, χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Το άνοιγμα της πυλωρικής βαλβίδας ανοίγει τον δρόμο για την είσοδο του φαρμάκου στο λεπτό έντερο, όπου απορροφάται. Η απορρόφηση της λεβοντόπα στο αίμα εξασφαλίζεται από ένα ειδικό σύστημα μεταφοράς ουδέτερων και αρωματικών αμινοξέων. Από αυτή την άποψη, οι τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνες μπορούν να εμποδίσουν την απορρόφηση της λεβοντόπα από το έντερο. Η λεβοντόπα υπερνικά επίσης τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με τη βοήθεια ενός ειδικού συστήματος μεταφοράς. Έτσι, τα ουδέτερα αμινοξέα όχι μόνο στο λεπτό έντερο, αλλά και στο αίμα, επιβραδύνουν τη συσσώρευση λεβοντόπα στον εγκέφαλο.

Στα πρώιμα στάδια της νόσου του Πάρκινσον, η θεραπευτική απόκριση στη λεβοντόπα εξαρτάται ελάχιστα από τον ρυθμό χορήγησης της λεβοντόπα στον εγκέφαλο, καθώς η ντοπαμίνη που σχηματίζεται από προηγουμένως χορηγούμενη λεβοντόπα συσσωρεύεται στις υπόλοιπες ντοπαμινεργικές απολήξεις και απελευθερώνεται ανάλογα με τις ανάγκες. Σε μεταγενέστερο στάδιο, οι ασθενείς εμφανίζουν διακυμάνσεις, με την κατάσταση των ασθενών να βελτιώνεται στην αρχή της δόσης και τα συμπτώματα να αυξάνονται ξανά μέχρι το τέλος της δράσης της (το φαινόμενο της «εξάντλησης στο τέλος της δόσης»). Η αλλαγή στην επίδραση της λεβοντόπα σε μεταγενέστερο στάδιο σχετίζεται προφανώς με μια προοδευτική απώλεια των προσυναπτικών ντοπαμινεργικών απολήξεων. Στο πρώιμο στάδιο της νόσου του Πάρκινσον, οι υπόλοιπες ντοπαμινεργικές απολήξεις είναι πιθανώς επαρκείς για να συσσωρεύσουν την απαιτούμενη ποσότητα ντοπαμίνης και να την απελευθερώσουν σύμφωνα με τις ανάγκες των νευρώνων. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι ντοπαμινεργικές απολήξεις γίνονται πολύ λίγες και δεν είναι σε θέση να διασφαλίσουν τη συσσώρευση ντοπαμίνης. Επομένως, το κλινικό αποτέλεσμα αντανακλά μόνο την άμεση δράση της λεβοντόπα. Το φαινόμενο της «εξαφάνισης της δόσης στο τέλος» χαρακτηρίζεται από μείωση της διάρκειας της επίδρασης μιας εφάπαξ δόσης, με αποτέλεσμα η επίδραση της προηγούμενης δόσης να μην παραμένει μέχρι την έναρξη της επόμενης δόσης. Με την πάροδο του χρόνου, οι μεταβάσεις από μια σχετικά ευνοϊκή κατάσταση σε μια κατάσταση ακινησίας γίνονται ολοένα και πιο απότομες και ξαφνικές (φαινόμενο «on-off»). Καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, το συναπτικό επίπεδο ντοπαμίνης εξαρτάται όλο και περισσότερο από το στιγμιαίο επίπεδο λεβοντόπα στον εγκέφαλο και, επομένως, από τις διακυμάνσεις του επιπέδου της λεβοντόπα και των αμινοξέων στο αίμα. Έτσι, η επιδείνωση της κατάστασης («off») συμβαίνει σε φόντο ανεπαρκούς συγκέντρωσης φαρμάκου στο αίμα και η βελτίωση («on») - σε φόντο επαρκών ή υπερβολικών επιπέδων φαρμάκου στο αίμα. Ως αποτέλεσμα, οι διακυμάνσεις γίνονται ολοένα και πιο έντονες. Η ανάπτυξη δυσκινησιών υποδηλώνει σχετική υπερδοσολογία λεβοντόπα, η οποία μπορεί να συμβεί λόγω του γεγονότος ότι ένας μικρός αριθμός επιζώντων απολήξεων δεν μπορεί να αντεπεξέλθει στο έργο της απομάκρυνσης της περίσσειας ντοπαμίνης από τη συναπτική σχισμή. Η αύξηση της ευαισθησίας των μετασυναπτικών υποδοχέων στην ντοπαμίνη και η αλλαγή στη λειτουργική κατάσταση των μετασυναπτικών ραβδωτών νευρώνων μπορεί επίσης να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο.

Η θεραπεία με λεβοντόπα αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Δεδομένου ότι η ντοπαμίνη μεταβολίζεται από ΜΑΟ, αυτό μπορεί να συνοδεύεται από αυξημένο σχηματισμό ελεύθερων ριζών. Κάποιοι υποστηρίζουν ότι οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να επιταχύνουν την εξέλιξη της νόσου, αλλά δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις αυτού του φαινομένου. Ορισμένοι ειδικοί πιστεύουν ότι η στιγμή της συνταγογράφησης λεβοντόπα θα πρέπει να αναβληθεί όσο το δυνατόν περισσότερο για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανή βλαβερή επίδραση των ελεύθερων ριζών. Ενώ άλλοι συνιστούν, αντίθετα, τη χορήγηση λεβοντόπας το συντομότερο δυνατό για τη μείωση της αναπηρίας και της θνησιμότητας. Διεξάγονται επί του παρόντος προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες για την επίλυση αυτού του ζητήματος.

Οι υποδοχείς ντοπαμίνης D1 και D2 παίζουν βασικό ρόλο στη νόσο του Πάρκινσον. Η επίτευξη βέλτιστης αντιπαρκινσονικής δράσης προφανώς απαιτεί ταυτόχρονη διέγερση και των δύο τύπων υποδοχέων. Ωστόσο, οι περισσότεροι αγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης που χρησιμοποιούνται σήμερα - βρωμοκρυπτίνη, περγολίδη, ροπινιρόλη, πραμιπεξόλη - δρουν κυρίως στους υποδοχείς D1. Αν και όλα αυτά τα φάρμακα μπορούν να είναι αποτελεσματικά ως μονοθεραπεία στην πρώιμη νόσο του Πάρκινσον, ορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι είναι επίσης απαραίτητη κάποια διέγερση των υποδοχέων D1 για την επίτευξη μέγιστου αποτελέσματος.

Παρόλο που οι αγωνιστές των υποδοχέων ντοπαμίνης D2 επιδεινώνουν τις δυσκινησίες που έχουν ήδη αναπτυχθεί υπό την επίδραση της λεβοντόπα, δεν έχουν αναφερθεί δυσκινησίες ή το φαινόμενο "on-off" σε ασθενείς που λαμβάνουν μόνο έναν αγωνιστή υποδοχέα ντοπαμίνης. Το κατά πόσον η διέγερση των υποδοχέων D1 είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη δυσκινησιών παραμένει ασαφές. Είναι πιθανό ότι σε ασθενείς που ανέχονται μονοθεραπεία με έναν αγωνιστή υποδοχέα D2, η νόσος απλώς δεν έχει φτάσει ακόμη στο στάδιο στο οποίο αναπτύσσονται οι δυσκινησίες. Ταυτόχρονα, προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες που διεξήχθησαν τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει ότι με την έναρξη της θεραπείας με έναν αγωνιστή υποδοχέα ντοπαμίνης και στη συνέχεια την προσθήκη ενός φαρμάκου λεβοντόπα, εάν είναι απαραίτητο, είναι δυνατό να καθυστερήσει η ανάπτυξη διακυμάνσεων και δυσκινησιών.

Σπάνια, οι ασθενείς χάνουν την ανταπόκρισή τους στη λεβοντόπα. Ο μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής στη λεβοντόπα παραμένει ασαφής, καθώς η λεβοντόπα μπορεί να μετατραπεί σε ντοπαμίνη εκτός των ντοπαμινεργικών απολήξεων. Πιο συχνά, η θεραπεία περιορίζεται από τις σοβαρές παρενέργειες της λεβοντόπα.

Φάρμακα που ενισχύουν την απελευθέρωση ντοπαμίνης, μπλοκάρουν την επαναπρόσληψή της ή μπλοκάρουν τον μεταβολισμό της μπορεί επίσης να είναι χρήσιμα στη νόσο του Πάρκινσον. Σε ορισμένες περιπτώσεις, χρησιμοποιούνται ακόμη και αμφεταμίνες. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι χρήσιμα ως επικουρική θεραπεία. Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης Β και της κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση ή την παράταση της δράσης της λεβοντόπα, ειδικά σε ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο με διακυμάνσεις.

Η στόχευση άλλων (μη ντοπαμινεργικών) νευροδιαβιβαστικών συστημάτων μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική στη νόσο του Πάρκινσον. Για πολλά χρόνια, οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων αποτελούν τον βασικό κορμό της θεραπείας για τον Παρκινσονισμό, και φάρμακα όπως η τριτεξυφαινιδύλη και η βενζοτροπίνη είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι αντιπαρκινσονικοί παράγοντες. Η χρήση αυτών των φαρμάκων συνήθως περιορίζεται από τις παρενέργειές τους (σύγχυση, ξηροστομία, κατακράτηση ούρων), οι οποίες είναι ιδιαίτερα συχνές στους ηλικιωμένους.

Η ενίσχυση της GABAεργικής μετάδοσης με βενζοδιαζεπίνες μπορεί να είναι χρήσιμη σε ασθενείς που βιώνουν κρίσεις πανικού που σχετίζονται με «εξάντληση στο τέλος της δόσης» ή «απενεργοποίηση». Μια άλλη προσέγγιση που αναπτύσσεται επί του παρόντος είναι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων γλουταμινικού. Δεδομένου ότι το γλουταμινικό είναι ένας νευροδιαβιβαστής στις κορτικοραβδωτές, κορτικουποθαλαμικές και υποθαλαμοφυσαλιδικές οδούς, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων γλουταμινικού μπορούν να μειώσουν ορισμένα συμπτώματα του παρκινσονισμού μειώνοντας την υπερδραστηριότητα σε αυτά τα κυκλώματα. Μεταξύ των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα, η αμανταδίνη έχει την ικανότητα να μπλοκάρει τους υποδοχείς NMDA. Αν και η αποτελεσματικότητά της είναι περιορισμένη όταν χρησιμοποιείται στο αρχικό στάδιο, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα των δυσκινησιών σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον σε τελικό στάδιο.

Προληπτική θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον

Η προληπτική (νευροπροστατευτική) θεραπεία στοχεύει στην αναστολή ή την επιβράδυνση της περαιτέρω απώλειας ντοπαμινεργικών νευρώνων και των απολήξεών τους σε ασθενείς με κλινικά εμφανή νόσο του Πάρκινσον ή σε προκλινικό στάδιο. Αρκετές κλινικές προσεγγίσεις έχουν αναπτυχθεί πειραματικά. Μία αφορούσε τον αποκλεισμό της ΜΑΟ, καθώς θεωρήθηκε ότι αυτό το ένζυμο είναι ικανό να μετατρέπει εξωγενείς ενώσεις σε τοξικούς μεταβολίτες. Μια άλλη προσέγγιση στόχευε στη μείωση της περιεκτικότητας σε ελεύθερες ρίζες στον εγκέφαλο και μια τρίτη στον περιορισμό της πιθανής διεγερτικής τοξικότητας που προκαλείται από το γλουταμινικό, αποκλείοντας τους υποδοχείς NMDA. Δοκιμές σελεγιλίνης, ενός επιλεκτικού αναστολέα ΜΑΟ τύπου Β, και άλφα-τοκοφερόλης, ενός αντιοξειδωτικού που εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες, δεν επιβεβαίωσαν την ικανότητά τους να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου. Άλλα αντιοξειδωτικά φάρμακα δοκιμάζονται επί του παρόντος, καθώς η βιταμίνη Ε δεν διεισδύει αρκετά καλά στον εγκέφαλο.

Η επιβράδυνση της απώλειας των ντοπαμινεργικών τερματικών άκρων μέσω προληπτικής θεραπείας θα καταστήσει δυνατή τη σημαντική παράταση του χρόνου κατά τον οποίο ο ασθενής ανταποκρίνεται καλά στη συμπτωματική θεραπεία. Τα τελευταία χρόνια, οι μέθοδοι λειτουργικής νευροαπεικόνισης (PET, SPECT) έχουν δείξει ότι ο ρυθμός απώλειας των ντοπαμινεργικών τελικών δεικτών στο ραβδωτό σώμα είναι χαμηλότερος με αγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης (π.χ. ροπινιρόλη ή πραμιπεξόλη) από ό,τι με τη λεβοντόπα, αλλά απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό το εύρημα και να προσδιοριστεί η κλινική του σημασία.