Νέες δυνατότητες στη θεραπεία των παιδικών αιμαγγειωμάτων με προπρανολόλη

Το βρεφικό αιμαγγείωμα (IH) είναι ένας κοινός καλοήθης αγγειακός όγκος που εμφανίζεται κυρίως σε πρόωρα και θηλυκά βρέφη, εντοπίζοντας κυρίως στην κεφαλή και τον τράχηλο. Η συχνότητα εμφάνισης μεταξύ των τελειόμηνων νεογνών, σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, κυμαίνεται από 1,1-2,6% έως 10-12%. Το βρεφικό αιμαγγίωμα διαγιγνώσκεται κατά τη γέννηση ή λίγο αργότερα. Ένα χαρακτηριστικό του βρεφικού αιμαγγειώματος είναι η πιθανότητα ταχείας ανάπτυξης κατά τις πρώτες εβδομάδες και μήνες της ζωής, με το σχηματισμό ενός μακροσκοπικού αισθητικού ελαττώματος και διαταραχή των ζωτικών λειτουργιών.

Τα αιμαγγειώματα αποτελούν μέρος μιας μεγάλης ομάδας αγγειακών ανωμαλιών. Κατά τη διάρκεια της μελέτης αυτής της παθολογίας, έχουν αναπτυχθεί πολλές διαφορετικές ταξινομήσεις. Η παρούσα εργασία βασίζεται στην ταξινόμηση που έχει γίνει αποδεκτή στην παγκόσμια πρακτική, η οποία προτάθηκε από τη Διεθνή Εταιρεία για τη Μελέτη των Αγγειακών Ανωμαλιών (ISSVA), σύμφωνα με την οποία όλες οι αγγειακές ανωμαλίες θα πρέπει να χωρίζονται σε αγγειακούς όγκους και αγγειακές δυσπλασίες (αναπτυξιακά ελαττώματα).

Το βρεφικό αιμαγγίωμα είναι ο πιο συχνός αγγειακός όγκος. Τα συγγενή αιμαγγειώματα (CH) είναι παρόμοια με το βρεφικό αιμαγγίωμα. Η ιδιαιτερότητά τους είναι η μέγιστη ενδομήτρια ανάπτυξη του όγκου, η οποία συχνά φτάνει σε μεγάλα μεγέθη κατά τη γέννηση και μπορεί να έχει εστίες νέκρωσης ως εκδήλωση αυθόρμητης υποχώρησης που έχει ήδη ξεκινήσει.

Σπάνιοι αγγειακοί όγκοι περιλαμβάνουν τα θυσανωτά αγγειώματα και τα καποσιφόρμα αιμαγγειοενδοθηλιώματα, τα οποία μπορούν να συνδυαστούν με καταναλωτική θρομβοπενία (σύνδρομο Kazakh-Merritt).

Οι αγγειακές δυσπλασίες συνήθως είτε δεν είναι ορατές κατά τη γέννηση είτε είναι μεταμφιεσμένες σε αιμαγγειώματα. Δεν χαρακτηρίζονται ούτε από αυθόρμητη υποχώρηση ούτε από ταχεία ανάπτυξη. Μια αύξηση στον όγκο της βλάβης είναι πιθανή κατά τη διάρκεια περιόδων φυσιολογικής διάτασης.

Το βρεφικό αιμαγγίωμα περνάει από τέσσερις φάσεις στην ανάπτυξή του. Η πρώτη φάση (ταχύς πολλαπλασιασμός) χαρακτηρίζεται από ταχεία ανάπτυξη, στη συνέχεια η ανάπτυξη του όγκου επιβραδύνεται και εμφανίζεται μια φάση αργού πολλαπλασιασμού. Στη φάση σταθεροποίησης, ο όγκος δεν αναπτύσσεται και στη φάση υποστροφής, υφίσταται αντίστροφη ανάπτυξη.

Στους περισσότερους ασθενείς, η φάση του ταχέως πολλαπλασιασμού διαρκεί από 1 έως 4 μήνες, η φάση του αργού πολλαπλασιασμού διαρκεί έως 6 μήνες, η φάση της σταθεροποίησης διαρκεί έως ένα έτος και μετά από ένα χρόνο, η φάση της ενέλιξης.

Η παθολογική ανάπτυξη των ενδοθηλιακών κυττάρων παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση του βρεφικού αιμαγγειώματος. Κατά την εμβρυογένεση, σχηματίζονται αιμοφόρα αγγεία και αιμοσφαίρια από το μεσόδερμα. Υπό την επίδραση συγκεκριμένων ενεργοποιητών αγγειογένεσης, το μεσόδερμα διαφοροποιείται σε αιμαγγειοβλάστες και, συμπιέζοντας άνισα, σχηματίζει αγγειογενετικές ομάδες: τα ενδοθηλιακά κύτταρα σχηματίζονται από τα εξωτερικά κύτταρα της αγγειογενετικής ομάδας και τα αιμοσφαίρια σχηματίζονται από τα εσωτερικά.

Το βρεφικό αιμαγγίωμα προέρχεται από αιμαγγειοβλάστες. Τα κύτταρα του αιμαγγειώματος εκφράζουν δείκτες από αιμοποιητικά και ενδοθηλιακά κύτταρα. Στη συνέχεια, η διαφοροποιημένη αγγειογενετική ομάδα μετατρέπεται σε πρωτογενή αγγειακό σωλήνα (αγγειογένεση) και στη συνέχεια συμβαίνει η ανάπτυξη ήδη σχηματισμένων αγγειακών σωλήνων, η ενοποίησή τους σε ένα κλειστό αγγειακό δίκτυο (αγγειογένεση). Η φυσιολογική αγγειογένεση τερματίζεται πλήρως με τη γέννηση και επαναλαμβάνεται μόνο κατά τη διάρκεια περιόδων ταχείας ανάπτυξης, σε ορισμένες ασθένειες και καταστάσεις (ισχαιμία, τραύμα) ως αντισταθμιστική αντίδραση, καθώς και σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις (για παράδειγμα, όγκοι).

Η ρύθμιση της αγγειογένεσης είναι μια σύνθετη πολυπαραγοντική διαδικασία, αλλά δύο παράγοντες μπορούν να αναγνωριστούν ως οι κύριοι ρυθμιστές: ο VEGF - ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας, ανάλογα με τη φάση, και ο FRF - ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών, ο οποίος αυξάνεται στη φάση του ταχέως πολλαπλασιασμού και μειώνεται, και στη συνέχεια εξαφανίζεται εντελώς στις φάσεις της σταθεροποίησης και της ενέλιξης.

Στο 85-90% των περιπτώσεων, τα βρεφικά αιμαγγειώματα υφίστανται αυθόρμητη υποχώρηση πριν από την σχολική ηλικία, και στη φάση της υποστροφής, οι δείκτες απόπτωσης προσδιορίζονται στα καρκινικά κύτταρα. Ο μηχανισμός έναρξης της μείωσης του βρεφικού αιμαγγειώματος είναι ασαφής. Είναι γνωστό ότι η μείωσή τους σχετίζεται με αύξηση του αριθμού των μαστοκυττάρων και πενταπλάσια αύξηση του αριθμού των αποπτωτικών κυττάρων, το ένα τρίτο των οποίων είναι ενδοθηλιακά.

Σε 10-15% των περιπτώσεων, τα βρεφικά αιμαγγειώματα απαιτούν παρέμβαση στην πολλαπλασιαστική φάση λόγω απειλητικής για τη ζωή εντόπισης (αναπνευστική οδός), τοπικών επιπλοκών (έλκωση και αιμορραγία), μακροσκοπικού αισθητικού ελαττώματος και ψυχολογικού τραύματος.

Μέχρι σήμερα, η θεραπεία για το βρεφικό αιμαγγείωμα ήταν αρκετά τυποποιημένη - τα γλυκοκορτικοειδή (πρεδνιζολόνη ή μεθυλπρεδνιζολόνη) χρησιμοποιούνται για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα και σε υψηλές δόσεις. Εάν η ορμονική θεραπεία είναι αναποτελεσματική, συνταγογραφείται ένα φάρμακο δεύτερης γραμμής, η ιντερφερόνη, και εάν είναι αναποτελεσματική, η βινκριστίνη.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην πρώιμη φάση πολλαπλασιασμού με υψηλά επίπεδα VEGF, που είναι ο κύριος στόχος των στεροειδών. Αναστέλλουν την ανάπτυξη του όγκου και μειώνουν το μέγεθός του. Η συχνότητα σταθεροποίησης και ατελούς ύφεσης φτάνει το 30-60% με τα πρώτα σημάδια βελτίωσης μόνο την 2η-3η εβδομάδα. Η πρεδνιζολόνη per os συνήθως συνταγογραφείται σε δόση 5 mg/kg για 6-9 εβδομάδες, στη συνέχεια σε δόση 2-3 mg/kg για άλλες 4 εβδομάδες, με εναλλασσόμενη λήψη - τις επόμενες 6 εβδομάδες. Τα στεροειδή με αυτό το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να διακόπτονται σταδιακά για να αποφευχθεί η επινεφριδιακή κρίση και η επανάληψη της ανάπτυξης του αιμαγγειώματος.

Η ιντερφερόνη άλφα-2a ή 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) προκαλεί πρώιμη υποστροφή μεγάλων αιμαγγειωμάτων εμποδίζοντας τη μετανάστευση ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων, καθώς και ινοβλαστών μειώνοντας την παραγωγή κολλαγόνου και βασικού αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών, με τα πρώτα σημάδια υποχώρησης να εμφανίζονται μετά από 2-12 εβδομάδες θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα της βινκριστίνης πλησιάζει το 100% σε δοσολογικό σχήμα 0,05-1 mg/m2 ^με έγχυση μία φορά την εβδομάδα με αρχικά σημάδια υποστροφής μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας.

Ωστόσο, κατά τη χρήση τυπικών φαρμάκων, συχνά εμφανίζονται σοβαρές παρενέργειες. Κατά τη θεραπεία με πρεδνιζολόνη - καταρράκτης, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, διαβήτης, ηπατική στεάτωση. με ιντερφερόνη - πυρετός, μυαλγία, λευκοπενία, αιμολυτική αναιμία, πνευμονίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα. με βινκριστίνη - δυσκοιλιότητα, πόνος στην κάτω γνάθο, περιφερική νευροπάθεια, μυελοτοξικότητα.

Εναλλακτικές μέθοδοι αντιμετώπισης των βρεφικών αιμαγγειωμάτων περιλαμβάνουν χειρουργική επέμβαση με λέιζερ, σκληρωτικά και εμβολικά μέσα, κρυοαποδόμηση, χειρουργική επέμβαση ή διάφορους συνδυασμούς αυτών. Ωστόσο, ακόμη και σε αυτές τις περιπτώσεις δεν είναι πάντα δυνατό να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα.

Ως εκ τούτου, μεγάλο ενδιαφέρον προκάλεσαν οι νέες πληροφορίες σχετικά με ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο για τη φαρμακοθεραπεία της αγγειακής υπερπλασίας - την προπρανολόλη, η οποία είναι από καιρό γνωστή ως αντιυπερτασικό φάρμακο.

Η προπρανολόλη είναι ένας μη επιλεκτικός βήτα-αναστολέας με αντιστηθαγχικές, υποτασικές και αντιαρρυθμικές επιδράσεις. Μη επιλεκτικά αναστέλλοντας τους βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς, έχει αρνητική χρονο-, δρομο-, βαθμο- και ινοτροπική δράση (επιβραδύνει τον καρδιακό ρυθμό, αναστέλλει την αγωγιμότητα και τη διεγερσιμότητα, μειώνει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου).

Για πολλά χρόνια, η προπρανολόλη χρησιμοποιείται όχι μόνο σε ενήλικες για τη θεραπεία της υπέρτασης, αλλά και σε παιδιά με καρδιακή παθολογία για τη διόρθωση συγγενών καρδιακών ανωμαλιών και αρρυθμιών. Κατά τη διαδικασία θεραπείας της καρδιακής παθολογίας σε παιδιά, εργαζόμενοι του νοσοκομείου Bordeaux (Γαλλία), με επικεφαλής τον Δρ. S. Leaute-Labreze, ανακάλυψαν ότι η προπρανολόλη μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη και να προκαλέσει υποχώρηση των αιμαγγειωμάτων. Σε ένα παιδί με συνδυασμένη παθολογία - αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και επίμονο ρινικό αιμαγγείωμα, την επόμενη ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας με προπανόλη, παρατηρήθηκε ότι ο όγκος έγινε πιο μαλακός και πιο σκούρος.

Η δόση των κορτικοστεροειδών, τα οποία είχαν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του αιμαγγειώματος με μικρή επιτυχία, μειώθηκε, αλλά ο όγκος συνέχισε να συρρικνώνεται. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με κορτικοστεροειδή, το αιμαγγίωμα δεν αναπτύχθηκε ξανά και η επιφάνειά του έγινε εντελώς επίπεδη μέχρι τον 14ο μήνα της ζωής του παιδιού.

Η δεύτερη παρατήρηση στο ίδιο νοσοκομείο έγινε σε ένα παιδί με επιφανειακό βρεφικό τριχοειδές αιμαγγείωμα εντοπισμένο στη δεξιά πλευρά της κεφαλής, το οποίο εμπόδιζε το άνοιγμα του δεξιού οφθαλμού. Παρά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ο όγκος συνέχισε να αναπτύσσεται. Επιπλέον, η μαγνητική τομογραφία αποκάλυψε την παρουσία ενδοτραχηλικών βλαβών που προκαλούσαν συμπίεση της τραχείας και του οισοφάγου. Ο υπέρηχος που πραγματοποιήθηκε στον ασθενή έδειξε αύξηση της καρδιακής παροχής, σε σχέση με την οποία ξεκίνησε η θεραπεία με προπρανολόλη σε δόση 2 mg/kg/ημέρα. Επτά ημέρες αργότερα, το παιδί ήταν σε θέση να ανοίξει το δεξί μάτι και η μάζα κοντά στην παρωτίδα είχε μειωθεί σημαντικά σε μέγεθος. Η θεραπεία με πρεδνιζολόνη διακόπηκε τον 4ο μήνα ζωής του παιδιού και δεν υπήρξε υποτροπή της ανάπτυξης. Μέχρι τον 9ο μήνα, το δεξί μάτι άνοιξε ικανοποιητικά και δεν παρατηρήθηκε σοβαρή οπτική βλάβη.

Αφού ελήφθη γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση από τους γονείς, ξεκίνησε η χορήγηση προπρανολόλης σε εννέα επιπλέον παιδιά με σοβαρά ή παραμορφωτικά βρεφικά τριχοειδικά αιμαγγειώματα. Όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν αλλαγή στο χρώμα των αιμαγγειωμάτων από έντονο κόκκινο σε μωβ και αισθητή μαλάκυνση της βλάβης εντός 24 ωρών από την έναρξη της θεραπείας. Τα αιμαγγειώματα συνέχισαν να υποχωρούν μέχρι που έγιναν σχεδόν επίπεδα, με υπολειμματική τελαγγειεκτασία του δέρματος. Δεν αναφέρθηκαν συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Το προσωπικό του Κλινικού Νοσοκομείου Παίδων της Ζυρίχης (Ελβετία) διεξήγαγε μια αναδρομική ανάλυση δεδομένων από τον Δεκέμβριο του 2008 έως τον Δεκέμβριο του 2009 σχετικά με την αποτελεσματικότητα της προπρανολόλης ως φαρμάκου πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της αγγειακής υπερπλασίας, καθώς και την επίδρασή της στην αιμοδυναμική. Η αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε σε μια ομοιογενή ομάδα παιδιών με πολλαπλασιαζόμενα προβληματικά αιμαγγειώματα που έλαβαν θεραπεία με προπρανολόλη (2 mg/kg/ημέρα). Τα προβληματικά αιμαγγειώματα ορίστηκαν ως αιμαγγειώματα που αναπόφευκτα οδηγούν σε λειτουργικά ή αισθητικά ελαττώματα ελλείψει θεραπείας. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς ηλικίας 9 μηνών ή νεότερους, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε πλήρη ενδονοσοκομειακή εξέταση 2 ημερών και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Οι γονείς των ασθενών έπρεπε να δώσουν τη συγκατάθεσή τους για τη χρήση του φαρμάκου για σκοπούς εκτός ενδείξεων. Εκτός από τη θεραπεία με προπρανολόλη, δεν δόθηκε εναλλακτική ή επικουρική θεραπεία (δύο βρέφη είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λέιζερ χωρίς επιτυχία - οι όγκοι τους συνέχισαν να αυξάνονται σε μέγεθος).

Το αποτέλεσμα αξιολογήθηκε με φωτογραφίες χρησιμοποιώντας οπτική αναλογική κλίμακα (VAS), δεδομένα υπερήχων και, όταν ήταν απαραίτητο, οφθαλμολογική εξέταση. Η ανταπόκριση στη θεραπεία και οι αιμοδυναμικές παράμετροι καταγράφηκαν από την έναρξη της θεραπείας για μεγάλο χρονικό διάστημα σε καθορισμένα χρονικά σημεία. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν είκοσι πέντε παιδιά (μέση ηλικία 3,6 (1,5-9,1) μήνες). Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 14 (9-20) μήνες και 14 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία σε μέση ηλικία 14,3 (11,4-22,1) μηνών με μέση διάρκεια θεραπείας 10,5 (7,5-16) μήνες. Όλοι οι ασθενείς μετά από 7 μήνες παρουσίασαν σημαντική μείωση στην ένταση της χρώσης του αιμαγγειώματος (σε -9 σύμφωνα με το VAS) και σημαντική μείωση στο μέγεθος της υπερπλασίας (σε -10 σύμφωνα με το VAS). Το μέσο πάχος της βλάβης που ανιχνεύθηκε με υπερήχους στην αρχή της θεραπείας και μετά από 1 μήνα ήταν 14 (7-28) mm και 10 (5-23) mm, αντίστοιχα. Σε παιδιά με αλλοιώσεις των περιοφθαλμικών περιοχών, ο αστιγματισμός και η αμβλυωπία υποχώρησαν εντός 8 εβδομάδων. Η συνολική ανεκτικότητα του φαρμάκου ήταν καλή, δεν παρατηρήθηκαν αιμοδυναμικές αλλαγές. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προπρανολόλη είναι πολύ μικρές σε σύγκριση με τις σοβαρές παρενέργειες των κορτικοστεροειδών και της ιντερφερόνης-α (ανάπτυξη σπαστικής διπληγίας με πιθανότητα έως και 25%). Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στην ευαισθησία μεταξύ των βαθιών και επιφανειακών αιμαγγειωμάτων, αλλά υπήρχε κάποια εντύπωση ότι τα επιφανειακά αιμαγγειώματα αφήνουν πίσω τους τελαγγειεκτατικές αλλαγές στο δέρμα, ενώ τα βαθιά αιμαγγειώματα είναι πιο πιθανό να εξαφανιστούν εντελώς.

Σε δύο από τους 14 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την αγωγή, παρατηρήθηκε ελαφρά επανεμφάνιση και σκούρωση της υπερπλασίας 8 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν εκ νέου θεραπεία με προπρανολόλη για 11 και 8,5 μήνες αντίστοιχα, με επιτυχή αποτελέσματα. Υποτροπές προφανώς εμφανίστηκαν σε περίπου 20-40% των περιπτώσεων. Αξίζει να σημειωθεί ότι επανεμφάνιση αιμαγγειωμάτων μετά τη διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκε επίσης σε παιδιά ηλικίας άνω των 12-14 μηνών, δηλαδή, κατά τη στιγμή που πιστεύεται ότι η πολλαπλασιαστική φάση της υπερπλασίας έχει ήδη ολοκληρωθεί. Αυτό το απροσδόκητο φαινόμενο μπορεί να υποδηλώνει ότι η προπρανολόλη επιβραδύνει τη φυσική ανάπτυξη των αιμαγγειωμάτων. Τα σημάδια που υποδεικνύουν την πιθανότητα επανεμφάνισης μετά τη διακοπή της θεραπείας δεν είναι ακόμη γνωστά. Ωστόσο, οι υποτροπές των αιμαγγειωμάτων είναι συνήθως ήπιες και οι ασθενείς ανταποκρίνονται καλά στην επανεπέμβαση.

Οι μελέτες από Ελβετούς γιατρούς διακρίθηκαν με αυστηρά κριτήρια επιλογής, περιγράφοντας ομάδες ασθενών διαφορετικών ηλικιών, με διαφορετικά στάδια και πορεία αιμαγγειωμάτων και που λάμβαναν εναλλακτική θεραπεία μαζί με προπρανολόλη. Επιβεβαιώθηκε η εξαιρετική δράση και η καλή ανεκτικότητα της προπρανολόλης και προτάθηκε η χρήση της ως φάρμακο πρώτης γραμμής για τη θεραπεία των παιδικών αιμαγγειωμάτων.

Οι J. Goswamy et al. ανέφεραν τη χρήση προπρανολόλης (2 mg/kg/ημέρα, διαιρεμένη σε 3 δόσεις) σε 12 παιδιά (9 κορίτσια) με μέση ηλικία 4,5 μηνών για 1-9 εβδομάδες (μέσος όρος 4 εβδομάδες) που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κορτικοστεροειδή ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Δεν υπήρξαν παρενέργειες με τη θεραπεία με προπρανολόλη, εκτός από την παροδική βραδυκαρδία σε έναν ασθενή, η οποία υποχώρησε αυτόματα. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η προπρανολόλη μπορεί να είναι μια προτιμώμενη επιλογή για τη θεραπεία του βρεφικού αιμαγγειώματος ως φάρμακο πρώτης γραμμής.

Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν από τους YBJin et al. σε μια προοπτική μελέτη της προπρανολόλης ως φαρμάκου πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του βρεφικού αιμαγγειώματος σε 78 παιδιά με μέση ηλικία 3,7 μήνες (1,1-9,2 μήνες). Η θεραπεία διήρκεσε κατά μέσο όρο 7,6 μήνες (2,1-18,3 μήνες). Μετά από μια εβδομάδα θεραπείας, παρατηρήθηκε υποχώρηση του αιμαγγειώματος στο 88,5% των περιπτώσεων και μετά από 1 μήνα - στο 98,7%. Πριν από τη θεραπεία, εμφανίστηκε εξέλκωση αιμαγγειωμάτων σε 14 ασθενείς, η οποία υποχώρησε μετά από 2 μήνες θεραπείας με προπρανολόλη. Ήπιες παρενέργειες της προπρανολόλης παρατηρήθηκαν στο 15,4% των περιπτώσεων και υποτροπιάζουσα ανάπτυξη αιμαγγειώματος μετά τη διακοπή της θεραπείας - στο 35,9%.

Οι A. Zvulunov et al. ανέφεραν τα αποτελέσματα της θεραπείας με προπρανολόλη (2,1 mg/kg/ημέρα, εύρος από 1,5 έως 3 mg/kg/ημέρα, για 1-8 μήνες, μέσος όρος 3,6 μήνες) σε 42 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 7 έως 12 μηνών) με αιμαγγειώματα στην μεταπολλαπλασιαστική φάση. Ο δείκτης οπτικής κλίμακας αιμαγγειώματος μειώθηκε από 6,8 σε 2,6 ως αποτέλεσμα της θεραπείας (p < 0,001). Πριν από τη θεραπεία, η τιμή αυτού του δείκτη μειώθηκε κατά 0,4% ανά μήνα και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προπρανολόλη - κατά 0,9% (p < 0,001). Οι παρενέργειες ήταν ήπιες και παρατηρήθηκαν σε 4 ασθενείς: 2 είχαν παροδικές διαταραχές ύπνου, 1 είχε παροδική δύσπνοια και 1 είχε υπνηλία. Σε καμία περίπτωση δεν χρειάστηκε να διακοπεί η θεραπεία με προπρανολόλη. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, οι συγγραφείς καταλήγουν στο εύλογο συμπέρασμα ότι η προπρανολόλη έχει μοναδική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των αιμαγγειωμάτων και μπορεί να προταθεί ως φάρμακο πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του βρεφικού αιμαγγειώματος όχι μόνο στην πολλαπλασιαστική αλλά και στην μεταπολλαπλασιαστική φάση.

Έτσι, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, τα αποτελέσματα της χρήσης προπρανολόλης σε βρεφικό αιμαγγείωμα για 3 χρόνια υποδεικνύουν προφανή πλεονεκτήματα αυτού του φαρμάκου σε σχέση με την προηγουμένως χρησιμοποιούμενη πρεδνιζολόνη, ιντερφερόνη και βινκριστίνη:

• σταματώντας όχι μόνο την ανάπτυξη, αλλά και τη μείωση του μεγέθους του όγκου με αποτέλεσμα 100%.
• τα πρώτα σημάδια βελτίωσης (αλλαγή στο χρώμα και την πυκνότητα του όγκου) ήδη από την πρώτη ημέρα της θεραπείας.
• σημαντική μείωση της φυσικής πορείας του βρεφικού αιμαγγειώματος.
• πιθανότητα διακοπής των γλυκοκορτικοειδών·
• μικρότερη διάρκεια θεραπείας·
• σπάνιες και θεραπεύσιμες υποτροπές·
• λιγότερες και ηπιότερες παρενέργειες·
• φθηνότητα του φαρμάκου.
• πολυκατευθυντικός μηχανισμός δράσης.

Ας εξετάσουμε λεπτομερέστερα τον μηχανισμό δράσης της προπρανολόλης. Η προπρανολόλη προκαλεί αγγειοσύσπαση του αιμαγγειώματος. Όπως είναι γνωστό, ρυθμίζεται από διάφορους ενδογενείς παράγοντες, μεταξύ των οποίων βασικό ρόλο παίζει ο μεσολαβητής του αυτόνομου νευρικού συστήματος, η αδρεναλίνη, η οποία είναι ικανή να προκαλέσει αγγειοσύσπαση ενεργοποιώντας τους βήτα1-αδρενεργικούς υποδοχείς ή αγγειοδιαστολή ενεργοποιώντας τους βήτα2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Ανάλογα με τη μερική πίεση οξυγόνου και διοξειδίου του άνθρακα, ο αγγειακός τόνος αυξάνεται ή μειώνεται ανάλογα. Επιπλέον, αυτός ο τόνος ρυθμίζεται από άλλους μεσολαβητές που είτε συστέλλουν τα αγγεία (ενδοθηλίνη-1, αγγειοτενσίνη II, βασοπρεσσίνη) είτε τα διαστέλλουν (προστακυκλίνη, μονοξείδιο του αζώτου, ντοπαμίνη).

Η αγγειοδιασταλτική δράση της αδρεναλίνης, που προκαλείται από την ενεργοποίηση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, προκαλείται από μια αλληλουχία βιοχημικής μετάδοσης σήματος. Οι β2-υποδοχείς που ενεργοποιούνται από την αδρεναλίνη αλληλεπιδρούν με την πρωτεΐνη Gs στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτή η τριμερής πρωτεΐνη που συνδέεται με το GTP, κατά την αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα, αποσυντίθεται στην α-υπομονάδα, η οποία ενεργοποιείται κατά την ανταλλαγή του GDP με GTP, και η β-γ-υπομονάδα (μπορεί να έχει τη δική της δράση), η α-υπομονάδα αλληλεπιδρά με το ένζυμο μεμβράνης αδενυλική κυκλάση. Η αδενυλική κυκλάση καταλύει τη μετατροπή του ATP σε κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP), η οποία δρα ως δεύτερος αγγελιοφόρος και ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α (cAMP-εξαρτώμενη Α-κινάση). Στη συνέχεια, οι ενεργοποιημένες καταλυτικές υπομονάδες της Α-κινάσης φωσφορυλιώνουν διάφορες πρωτεΐνες που είναι τα υποστρώματά της. Σε αυτήν την περίπτωση, η φωσφορική ομάδα μεταφέρεται από το ATP σε ένα συγκεκριμένο υπόλειμμα αμινοξέος (σερίνη ή θρεονίνη). Στα ενδοθηλιακά κύτταρα, η ενεργοποιημένη Α-κινάση διεγείρει τη συνθάση του NO, η οποία οδηγεί σε αύξηση του σχηματισμού και της απελευθέρωσης του NO. Με τη σειρά του, το NO διαχέεται στα λεία μυϊκά κύτταρα, όπου ενεργοποιεί τη διαλυτή γουανυλική κυκλάση, η οποία καταλύει τον σχηματισμό της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP). Η τελευταία ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση G, η οποία προκαλεί αγγειακή χαλάρωση φωσφορυλιώνοντας τη μυοσίνη.

Η προπρανολόλη αναστέλλει την αγγειοδιασταλτική δράση της αδρεναλίνης μπλοκάροντας τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Ως αποτέλεσμα της αγγειοσυστολής, η ροή του αίματος προς τον όγκο μειώνεται, το χρώμα του όγκου και η έντασή του αλλάζουν (γίνονται πιο μαλακά) 1-3 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας.

1. Αγγειοδιαστολή. Ο έλεγχος του αγγειακού τόνου, οι βήτα-αδρενεργικοί αγωνιστές προκαλούν αγγειοδιαστολή μέσω απελευθέρωσης NO. Αντίθετα, οι βήτα-αδρενεργικοί ανταγωνιστές όπως η προπρανολόλη προκαλούν αγγειοσυστολή (μέσω αναστολής της σύνθεσης και απελευθέρωσης NO).
2. Αγγειογένεση. Οι βήτα-αδρενεργικοί αγωνιστές διεγείρουν τη σύνθεση προαγγειογενετικών παραγόντων (αυξητικοί παράγοντες (VEGF και bFGF) και μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMP-2 και MMP-9)) και ενεργοποιούν προαγγειογενετικούς καταρράκτες (ERK/MAPK), οι οποίοι συνοδεύονται από αυξημένη αγγειογένεση. Η προπρανολόλη μειώνει το επίπεδο των προαγγειογενετικών πρωτεϊνών και αναστέλλει τον καταρράκτη ERK/MAPK, ο οποίος συνοδεύεται από μείωση της αγγειογένεσης.
3. Απόπτωση. Οι βήτα-αδρενεργικοί αγωνιστές αναστέλλουν την απόπτωση μέσω του src. Αντίθετα, οι βήτα-αναστολείς προκαλούν απόπτωση.

Η προπρανολόλη μειώνει επίσης την έκφραση του VEGF. Στην πολλαπλασιαστική φάση του αιμαγγειώματος, ο σχηματισμός της κολλαγενάσης IV, προαγγειογενετικών παραγόντων αυξάνεται: ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) και, σε μικρότερο βαθμό, ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών. Κατά την υποστροφή του αιμαγγειώματος, ο σχηματισμός τους μειώνεται. Ο αναστολέας της μεταλλοπρωτεϊνάσης ιστού (TIMP) εκφράζεται μόνο στη φάση υποστροφής του αιμαγγειώματος. Υπό υποξία, η έκφραση του VEGF αυξάνεται λόγω της αυξημένης μεταγραφής του παράγοντα HIF-la που επάγεται από την υποξία: η έλλειψη οξυγόνου οδηγεί σε αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του HIF-la στην ενεργή του μορφή. Ο HIF-la προκαλεί μεταγραφή του γονιδίου VEGF, με αποτέλεσμα τον αυξημένο πολλαπλασιασμό των κοντινών ενδοθηλιακών κυττάρων και την έκκριση πρωτεασών (μεταλλοπρωτεϊνάσες), οι οποίες είναι απαραίτητες για την αναδιοργάνωση της εξωκυτταρικής μήτρας, τον συντονισμό της αγγειακής κυτταρικής διαφοροποίησης (ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα, περικύτταρα) και την αγγειογένεση. Τα νεοσχηματισμένα αγγεία αυξάνουν την παροχή οξυγόνου, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του επιπέδου της ενεργού μορφής του HIF-la και στην επακόλουθη έκφραση του VEGF. Επομένως, υπάρχουν φυσιολογικοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν την αγγειογένεση με αλλαγές στη μερική πίεση του οξυγόνου.

Είναι σημαντικό ότι η έκφραση του VEGF ελέγχεται όχι μόνο από τη μερική πίεση οξυγόνου (μέσω HIF-la) αλλά και από την αδρενεργική διέγερση. Έχει αποδειχθεί ότι η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη μπορούν να προκαλέσουν έκφραση του VEGF. Η Src είναι ένας μεσολαβητής της πρωτεϊνικής κινάσης Α, η οποία ανήκει στην οικογένεια των κυτταροπλασματικών τυροσινικών κινασών που εμπλέκονται στην αλληλουχία μεταγωγής σήματος εξωκυτταρικής κινάσης που εξαρτάται από το σήμα (ERK)/διεγερμένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK). Οι ERK και MAPK είναι κινάσες σερίνης/θρεονίνης που φωσφορυλιώνουν πυρηνικούς παράγοντες μεταγραφής που ρυθμίζουν την έκφραση πολλών γονιδίων που εμπλέκονται στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού. Ο ίδιος ο VEGF έχει προαγγειογενετικές επιδράσεις, τουλάχιστον εν μέρει λόγω της ενεργοποίησης της αλληλουχίας ERK/MAPK. Έτσι, η διέγερση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να ενεργοποιήσει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω δύο διαφορετικών μηχανισμών: ανοδική ρύθμιση της οδού σηματοδότησης ERK/MAPK (πιθανώς μέσω της src, η οποία δεν σχετίζεται με κυτταρικό υποδοχέα) και επαγωγή απελευθέρωσης VEGF, η οποία από μόνη της μπορεί να ενεργοποιήσει την αλληλουχία ERK/MAPK. Επομένως, οι βήτα-αναστολείς όπως η προπρανολόλη, μειώνοντας την έκφραση του VEGF, αναστέλλουν την αγγειογένεση. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο μειωμένος πολλαπλασιασμός των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι καίριας σημασίας στην παθογένεση του αιμαγγειώματος, η ικανότητα των βήτα-αναστολέων να καταστέλλουν τη δράση του VEGF μπορεί να εξηγήσει την έντονη επίδρασή τους στον πολλαπλασιασμό του αιμαγγειώματος. Είναι ενδιαφέρον ότι παρόμοια επίδραση έχει βρεθεί και για τα κορτικοστεροειδή, τα οποία εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των αιμαγγειωμάτων.

Ένα άλλο χαρακτηριστικό των βήτα-αναστολέων είναι η επίδρασή τους στη δράση των μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMPs), οι οποίες είναι διαλυτές και συνδεδεμένες με τη μεμβράνη πρωτεϊνάσες που καταλύουν την αποικοδόμηση και τον μετασχηματισμό των πρωτεϊνών της εξωκυτταρικής μήτρας. Παίζουν βασικό ρόλο σε φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές διεργασίες όπως ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων, η μετανάστευση και η προσκόλληση, η εμβρυογένεση, η επούλωση τραυμάτων και οι διεργασίες αγγειογένεσης που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και τη μετάσταση του όγκου. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η δράση των MMP ρυθμίζεται σε διάφορα επίπεδα: μεταγραφή, ενεργοποίηση αδρανών προδρόμων (κυμογόνων), αλληλεπίδραση με συστατικά της εξωκυτταρικής μήτρας και αναστολή από ενδογενείς αναστολείς όπως η TIMP.

Τα παιδιά με αιμαγγειώματα στην πολλαπλασιαστική φάση έχουν αυξημένα επίπεδα ισοενζύμων MMP-2 και MMP-9 στα δείγματα αίματος και ιστών. Η MMP-9 εμπλέκεται στη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων και στη σωληναριογένεση (το αρχικό στάδιο της αγγειογένεσης). Η αναστολή της MMP-9 έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει την αγγειογένεση στα ανθρώπινα μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η έκφραση των MMP-9 και MMP-2 ρυθμίζεται από βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς. Η αύξηση της έκφρασης των MMP-2 και MMP-9 που προκαλείται από αγωνιστές (επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη) αναστέλλεται από την προπρανολόλη. Η μείωση της έκφρασης των MMP-9 από την προπρανολόλη οδηγεί σε αναστολή της σωληναριογένεσης των ενδοθηλιακών κυττάρων, η οποία είναι ο μηχανισμός της αντιαγγειογενετικής δράσης της προπρανολόλης.

Οι αποπτωτικές διεργασίες ρυθμίζονται από έναν αριθμό καψασών, προκαψασών και πρωτεϊνών της οικογένειας του λεμφώματος Β-κυττάρων 2 (bcl-2). Στη φάση πολλαπλασιασμού, παρατηρείται χαμηλό επίπεδο απόπτωσης στα αιμαγγειώματα. Ωστόσο, στη φάση ενέλιξης, η συχνότητα της απόπτωσης αυξάνεται 5 φορές και η έκφραση της πρωτεΐνης bcl-2, η οποία αναστέλλει την απόπτωση, μειώνεται παράλληλα. Ο αποκλεισμός των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων με προπρανολόλη μπορεί να προκαλέσει απόπτωση σε διάφορα κύτταρα: σε ενδοθηλιακά ή παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα. Είναι ενδιαφέρον ότι ο βήτα1-εκλεκτικός αναστολέας μετοπρολόλη έχει σημαντικά λιγότερο έντονο αποπτωτικό αποτέλεσμα και ο βήτα2-εκλεκτικός αναστολέας βουτοξαμίνη προκαλεί απόπτωση πιο έντονα από την προπρανολόλη. Επομένως, η πρόκληση απόπτωσης μπορεί να είναι ένας άλλος πιθανός μηχανισμός της θεραπευτικής δράσης της προπρανολόλης στα βρεφικά αιμαγγειώματα.

Με όλα τα πλεονεκτήματα της προπρανολόλης, όπως κάθε φάρμακο, δεν είναι χωρίς μειονεκτήματα - παρενέργειες. Αυτές είναι η γνωστή βραδυκαρδία, η υπόταση, ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ο βρογχόσπασμος (συνήθως σε παιδιά με ατοπία), το σύνδρομο Raynaud και σπάνια - οι δερματικές αλλεργικές αντιδράσεις.

Εάν τέτοιες ανωμαλίες υπάρχουν αρχικά, αυτό αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση προπρανολόλης. Εξ ου και η προσεκτική επιλογή των ασθενών πριν από την έναρξη της θεραπείας με αυτό το φάρμακο. Η χρήση βήτα-αναστολέων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά την πρώτη εβδομάδα ζωής, όταν τα νεογνά επιτυγχάνουν σταδιακά τη βέλτιστη πρόσληψη γάλακτος και οι πιθανότητες εμφάνισης αυθόρμητης υπογλυκαιμίας είναι υψηλές. Τα περισσότερα βρέφη με αιμαγγειώματα που λαμβάνουν θεραπεία είναι μεγαλύτερα σε ηλικία και έχουν επαρκή θρέψη.

Η προπρανολόλη χρησιμοποιείται σε μικρά παιδιά για διάφορες ενδείξεις (υπέρταση, συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, σύνδρομο μακρού QT, θυρεοτοξίκωση) σε δόση έως 8 mg/kg/ημέρα. Επιπλοκές όπως υπόταση, φλεβοκομβική βραδυκαρδία και υπογλυκαιμία έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προπρανολόλη για αιμαγγειώματα και δεν είχαν σοβαρή κλινική σημασία, αλλά υπέδειξαν την ανάγκη για προσεκτική παρατήρηση και παρακολούθηση όλων των βρεφών με αιμαγγειώματα που έλαβαν θεραπεία με προπρανολόλη. Οι πιθανές παρενέργειες της προπρανολόλης έχουν πολύ μικρότερη κλινική σημασία σε σύγκριση με τη σοβαρή παρενέργεια (σπαστική διπληγία) προηγουμένως χρησιμοποιούμενων αντιαγγειογενετικών φαρμάκων όπως η ιντερφερόνη-α. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ενυπάρχουν στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή είναι επίσης γνωστές.

Το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα προπρανολόλης - 2-3 mg/kg σε 2-3 δόσεις - δεν λαμβάνει υπόψη τα ατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Ο βαθμός βιομετασχηματισμού της προπρανολόλης ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ασθενών και, ως εκ τούτου, κατά τη συνταγογράφηση της ίδιας δόσης του φαρμάκου, οι συγκεντρώσεις μπορεί να διαφέρουν μεταξύ τους κατά 10-20 φορές. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η προπρανολόλη μεταβολίζεται με τη συμμετοχή του ισοενζύμου CYP2D6 του κυτοχρώματος Β-450, το οποίο έχει γενετικό πολυμορφισμό. Ολόκληρος ο πληθυσμός χωρίζεται σε άτομα με αργό, γρήγορο και φυσιολογικό μεταβολισμό. Μια μετάλλαξη στο γονίδιο CYP2D6 μπορεί να οδηγήσει στην απουσία σύνθεσης αυτού του ενζύμου, στη σύνθεση μιας ελαττωματικής πρωτεΐνης που δεν έχει δραστηριότητα ή μειωμένη δραστηριότητα. Η συχνότητα εμφάνισης ατόμων με αργό μεταβολισμό μεταξύ διαφορετικών εθνοτικών ομάδων ποικίλλει σημαντικά. Είναι γνωστό ότι στον ευρωπαϊκό πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων των Ρώσων, αποτελούν το 5-10%.

Η κλινική σημασία του αργού μεταβολισμού έγκειται στην ενίσχυση της δράσης της προπρανολόλης που χορηγείται σε κανονικές θεραπευτικές δόσεις και στην πολύ πιο συχνή και πρώιμη (λόγω μειωμένης κάθαρσης) εμφάνιση παρενεργειών όπως υπόταση, βραδυκαρδία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός και βρογχόσπασμος.

Οι εκτενείς μεταβολιστές του CYP2D6 είναι φορείς ενός μεταλλαγμένου αλληλόμορφου που αποτελεί διπλασιασμό του γονιδίου CYP2D6.

Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να αναμένεται μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος λόγω της επιταχυνόμενης βιομετατροπής και της αποβολής του φαρμάκου, επομένως η προπρανολόλη θα πρέπει να τους συνταγογραφείται σε αυξημένη δόση 3 mg/kg ή συχνότερα - 4 φορές την ημέρα.

Ωστόσο, ακόμη και με ένα φυσιολογικό επίπεδο μεταβολισμού της προπρανολόλης, η μακροχρόνια χρήση της οδηγεί σε μείωση του βιομετασχηματισμού του φαρμάκου, η οποία συνοδεύεται από αύξηση της περιόδου ημι-αποβολής του. Συνεπώς, η συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου θα πρέπει να μειωθεί ή η δόση να μειωθεί στο 1/4-1/2 της αρχικής. Συνεπώς, θα ήταν σκόπιμο να προσδιοριστεί η αρχική δραστικότητα του CYP2D6 σε ασθενείς με βρεφικό αιμαγγείωμα πριν από τη συνταγογράφηση προπρανολόλης, η οποία θα επιτρέψει τον εντοπισμό ομάδων ατόμων με αργό, γρήγορο και φυσιολογικό μεταβολισμό της προπρανολόλης για την επιλογή ενός δοσολογικού σχήματος κατάλληλου για έναν δεδομένο ασθενή, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η δόση της προπρανολόλης και η θεραπευτική της δράση. Ταυτόχρονα, εάν είναι αδύνατο να προσδιοριστούν τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, η θεραπεία με προπρανολόλη μπορεί να ξεκινήσει με αρχική δόση 1 mg / kg με συχνότητα χορήγησης 2 φορές την ημέρα και, ελλείψει σημαντικής αλλαγής στον καρδιακό ρυθμό, την αρτηριακή πίεση ή οποιεσδήποτε άλλες παρενέργειες, μπορεί να αυξηθεί στο συνιστώμενο επίπεδο των 2 mg / kg 3 φορές την ημέρα.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, οι συγγραφείς προτείνουν τις ακόλουθες τακτικές για την παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν προπρανολόλη.

Τις πρώτες 6 ώρες μετά τη χορήγηση προπρανολόλης, η αρτηριακή πίεση και ο σφυγμός παρακολουθούνται κάθε ώρα. Εάν δεν υπάρχουν παρενέργειες, το παιδί παίρνει εξιτήριο για κατ' οίκον θεραπεία και στη συνέχεια εξετάζεται μετά από 10 ημέρες, και στη συνέχεια μία φορά το μήνα - για να αξιολογηθεί η ανεκτικότητα του φαρμάκου. Ταυτόχρονα, μετρώνται η αρτηριακή πίεση και ο σφυγμός, το βάρος (για προσαρμογή της δόσης). Εάν είναι δυνατόν, πραγματοποιείται υπερηχογραφική μέτρηση του όγκου την 60ή ημέρα της θεραπείας. Σε κάθε επίσκεψη, ο όγκος φωτογραφίζεται. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί μια συνηθισμένη μεζούρα για τη μέτρηση του όγκου.

Κλινικές μελέτες για τη χρήση προπρανολόλης για τη θεραπεία του βρεφικού αιμαγγειώματος διεξήχθησαν στο Ρωσικό Παιδιατρικό Κλινικό Νοσοκομείο (Μόσχα).

Στόχος της μελέτης είναι ο προσδιορισμός ενδείξεων, η ανάπτυξη θεραπευτικών σχημάτων, η παρακολούθηση της φαρμακευτικής θεραπείας και τα κριτήρια αποτελεσματικότητας στη θεραπεία του βρεφικού αιμαγγειώματος με αναστολείς της αγγειογένεσης.

Επιλέχθηκαν ασθενείς με βρεφικό αιμαγγείωμα στο στάδιο του πολλαπλασιασμού (45 ασθενείς από 2 μηνών έως 1,5 έτους). Η μελέτη δεν περιελάμβανε ασθενείς με αντενδείξεις στη χορήγηση βήτα-αναστολέων.

Σε όλους τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη συνταγογραφήθηκε προπρανολόλη για περίοδο 6 μηνών. Η αρχική δόση ήταν 1 mg/kg/ημέρα. Σε περίπτωση ήπιας υποχώρησης του όγκου, η δόση αυξήθηκε στα 3 mg/kg/ημέρα ή χορηγήθηκε επιπλέον πρεδνιζολόνη, ενώ σε ασθενείς άνω του 1 έτους πραγματοποιήθηκε ενδαγγειακή απόφραξη.

Πριν από τη θεραπεία, πραγματοποιήθηκε λεπτομερής περιγραφή της τοπικής κατάστασης και φωτογράφιση. Μετά τη συνταγογράφηση της θεραπείας, η τοπική κατάσταση αξιολογούνταν καθημερινά για 7 ημέρες και στη συνέχεια μία φορά το μήνα.

Για να διαπιστωθεί η ασφάλεια της θεραπείας, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ηλεκτροκαρδιογράφημα με αξιολόγηση του καρδιακού ρυθμού και της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας πριν από τη συνταγογράφηση της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών, ο καρδιακός ρυθμός μετρήθηκε καθημερινά και την έβδομη ημέρα πραγματοποιήθηκε ηλεκτροκαρδιογράφημα (στη συνέχεια - μηνιαίως). Σε ασθενείς άνω των 10 ετών, παρακολουθήθηκε επίσης η αρτηριακή πίεση και αξιολογήθηκε η εξωτερική αναπνευστική λειτουργία.

Σε περίπτωση βραδυκαρδίας, κολποκοιλιακού αποκλεισμού βαθμού II-III, αρτηριακής υπότασης και βρογχοαπόφραξης, η θεραπεία διακόπηκε.

Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν με βάση την παύση της ανάπτυξης και τη μείωση του μεγέθους του αιμαγγειώματος, τη μείωση της πυκνότητας και της φωτεινότητας του χρώματος, καθώς και την επούλωση τροφικών διαταραχών στην επιφάνεια του όγκου και την απουσία αρνητικής κλινικής δυναμικής.

Η εξάμηνη θεραπεία ολοκληρώθηκε σε 10 ασθενείς, η θεραπεία διακόπηκε σε 6 ασθενείς λόγω παρενεργειών και η θεραπεία συνεχίζεται σε 29 ασθενείς. Όλοι όσοι ολοκλήρωσαν τη θεραπεία εμφάνισαν πλήρη υποχώρηση του αιμαγγειώματος, αλλά τρεις ασθενείς χρειάστηκαν αύξηση της δόσης προπρανολόλης και ένας ασθενής υποβλήθηκε σε ενδαγγειακή απόφραξη. Σε αυτούς που συνέχισαν τη θεραπεία, τα αιμαγγειώματα βρίσκονται σε διαφορετικά στάδια υποχώρησης, αλλά ο ρυθμός υποχώρησης ποικίλλει. Σε 11 ασθενείς, είναι ανεπαρκής, γεγονός που απαιτούσε προσαρμογές της θεραπείας: αύξηση της δόσης προπρανολόλης (10 ασθενείς), προσθήκη άλλων θεραπευτικών μεθόδων, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης κορτικοστεροειδών (3 ασθενείς) και ενδαγγειακής απόφραξης (5 ασθενείς).

Οι μελέτες μας δείχνουν ότι η προπρανολόλη είναι αρκετά αποτελεσματική και ασφαλής για τη θεραπεία του βρεφικού αιμαγγειώματος και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο πρώτης γραμμής. Η έντονη θεραπευτική δράση της προπρανολόλης στην ανάπτυξη του αιμαγγειώματος μπορεί να οφείλεται σε τρεις μοριακούς μηχανισμούς: αγγειοσύσπαση, αναστολή αγγειογένεσης και επαγωγή απόπτωσης. Όλοι αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να εμπλέκονται σε όλα τα στάδια της θεραπείας: πρώιμο (αλλαγή στο χρώμα της επιφάνειας του αιμαγγειώματος), ενδιάμεσο (παύση της ανάπτυξης του αιμαγγειώματος) και όψιμο (υποχώρηση του όγκου). Η απόπτωση δεν οδηγεί πάντα σε πλήρη υποχώρηση του αιμαγγειώματος και η ανάπτυξή του μπορεί να συνεχιστεί μετά τη διακοπή της θεραπείας με προπρανολόλη. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να ολοκληρωθεί η πολλαπλασιαστική φάση του αιμαγγειώματος. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την ανάπτυξη ενός βέλτιστου πρωτοκόλλου δοσολογίας για κάθε ασθενή.

Καθ. Yu. A. Polyaev, Καθ. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Νέες δυνατότητες στη θεραπεία των βρεφικών αιμαγγειωμάτων με προπρανολόλη // Πρακτική Ιατρική. 8 (64) Δεκέμβριος 2012 / Τόμος 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]