Μέθοδος προετοιμασίας του ενδομητρίου για εμφύτευση σε γυναίκες με ενδοκρινική υπογονιμότητα

Μία από τις κύριες λειτουργίες του ενδομητρίου είναι η διασφάλιση της εμφύτευσης και της εμφύτευσης του εμβρύου. Σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία παίζει η ωριμότητα του ενδομητρίου, ο συγχρονισμός του με το ορμονικό υπόβαθρο καθ' όλη τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου. Το κύριο διαγνωστικό κριτήριο για την αξιολόγηση της κατάστασης του ενδομητρίου για εμφύτευση είναι το πάχος του, οι βέλτιστες παράμετροι του οποίου για την έναρξη της εγκυμοσύνης είναι 9-12 mm. Οι διαταραχές στην ωρίμανση του ενδομητρίου σχετίζονται κυρίως με δυσορμονικές καταστάσεις, αλλαγές στην παροχή αίματος στη μήτρα και την υποπλασία της, τραύμα στο ενδομήτριο ως αποτέλεσμα υπερβολικά ενεργού απόξεσης κ.λπ. Η απόπτωση, η οποία είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση της ομοιόστασης στους ιστούς του σώματος, παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία ανάπτυξης και διαφοροποίησης του ενδομητρίου.

Η αποκατάσταση του ενδομητρίου νοείται ως θεραπεία που στοχεύει στην αποκατάσταση των λειτουργιών του. Προκειμένου να ενισχυθεί ο πολλαπλασιασμός σε όλες τις ενδομήτριες δομές, χρησιμοποιείται σήμερα κυκλική ορμονοθεραπεία με φυσικά οιστρογόνα σε συνδυασμό με προγεσταγόνα σε αυξημένες δόσεις. Η βιβλιογραφία περιέχει δεδομένα σχετικά με την υψηλή αποτελεσματικότητα της χρήσης εξωγενούς μονοξειδίου του αζώτου (NO) στη σύνθετη θεραπεία της ενδοκρινικής υπογονιμότητας. Η θεραπευτική δράση του NO στη θεραπεία των ορμονικών διαταραχών βασίζεται στο γεγονός ότι η υπόφυση λαμβάνει ευρέως διακλαδισμένη NO-εργική νεύρωση από τον υποθάλαμο και ρυθμίζει την έκκριση των κύριων ορμονών της υπόφυσης που επηρεάζουν τις ωοθήκες και διασφαλίζουν την ανάπτυξη των ωοθυλακίων και του ενδομητρίου.

Λαμβάνοντας υπόψη τον σημαντικό ρόλο του ΝΟ στη ρύθμιση της ορμονικής σύνθεσης, τη διόρθωση των διαταραχών ενδοθηλιακής χαλάρωσης, καθώς και τη θετική επίδραση του ΝΟ στην κατάσταση της κεντρικής αιμοδυναμικής, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη βελτίωση της ωρίμανσης και του τροφισμού του ενδομητρίου.

Στη μελέτη συμμετείχαν 75 γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, χωρισμένες σε 2 ομάδες. Η ομάδα ελέγχου (Ομάδα 1) περιελάμβανε 15 υγιείς, δυνητικά γόνιμες γυναίκες. Η κύρια ομάδα (Ομάδα 2) περιελάμβανε 60 γυναίκες με ενδοκρινική υπογονιμότητα διάρκειας από 2 έως 5 ετών. Η αιτία της υπογονιμότητας στις εξεταζόμενες ασθενείς ήταν η διαταραχή της ωρίμανσης του ενδομητρίου σε φόντο ανωορρηκτικού εμμηνορροϊκού κύκλου (MC) και ανεπάρκειας ωχρινικής φάσης, η οποία επιβεβαιώθηκε με υπερηχογραφικές εξετάσεις, δυναμική των αλλαγών στις συγκεντρώσεις ορμονών στον ορό σε διαφορετικές φάσεις του εμμηνορροϊκού κύκλου και λειτουργικές διαγνωστικές εξετάσεις (FDT). Η διάγνωση τέθηκε μετά τον αποκλεισμό ανοσολογικών και ανδρικών παραγόντων υπογονιμότητας (λεπτομερές σπερμοδιάγραμμα του συζύγου), την απουσία ανατομικών αλλαγών στη μήτρα και τις σάλπιγγες και τον σαλπιγγοπεριτοναϊκό παράγοντα υπογονιμότητας (σύμφωνα με υστεροσαλπιγγογραφία). Τα κλινικά συμπτώματα του «ανεπαρκούς» ενδομητρίου περιελάμβαναν διάφορες διαταραχές του εμμηνορροϊκού κύκλου (αμηνόρροια, υπομηνόρροια, μηνομητρορραγία), αποβολή, ανεπιτυχείς προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης, απουσία εγκυμοσύνης μετά από λαπαροσκόπηση για σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS), λειομύωμα μήτρας κ.λπ.

Η εξέταση των γυναικών πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το σχέδιο για 3-5 μήνες σύμφωνα με το ενιαίο πρωτόκολλο που εγκρίθηκε με την εντολή του Υπουργείου Υγείας της Ουκρανίας με ημερομηνία 28.12.2002 αριθ. 503 «Για τη βελτίωση της μαιευτικής και γυναικολογικής φροντίδας στην Ουκρανία».

Η κατάσταση του ενδομητρίου σε διαφορετικές φάσεις του εμμηνορροϊκού κύκλου σε ασθενείς με ενδοκρινική υπογονιμότητα προσδιορίστηκε με διακοιλιακό υπερηχογράφημα χρησιμοποιώντας συσκευή Medison 128 BW και μια τυπική τεχνική. Σύμφωνα με τη μέθοδο θεραπείας που χρησιμοποιήθηκε, οι ασθενείς της ομάδας 2 χωρίστηκαν σε τρεις υποομάδες: υποομάδα 2-α - 20 γυναίκες με ενδοκρινική υπογονιμότητα, των οποίων η διόρθωση ωρίμανσης του ενδομητρίου (EMC) πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας duphaston (διδρογεστερόνη). υποομάδα 2-6 - 20 γυναίκες με ενδοκρινική υπογονιμότητα, των οποίων η EMC πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας NO. υποομάδα 2-β - 20 γυναίκες με ενδοκρινική υπογονιμότητα, των οποίων η EMC πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας συνδυασμό duphaston και NO.

Το φάρμακο duphaston είναι ένα μοναδικό προγεσταγόνο, η μοριακή δομή του οποίου είναι σχεδόν πανομοιότυπη με τη φυσική προγεστερόνη. Το Duphaston συνταγογραφήθηκε από την 12η έως την 25η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου σε ημερήσια δόση 60 mg.

Η έκθεση σε NO πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη συσκευή Plazon (πιστοποιητικό εγγραφής στην Ουκρανία αριθ. 5392/2006 με ημερομηνία 04.08.2006), η οποία παράγει εξωγενές αέριο NO από τον ατμοσφαιρικό αέρα. Η κολπική έκπλυση με αέριο NO πραγματοποιήθηκε την 5η, 7η, 9η, 11η ημέρα του εμμηνορροϊκού κύκλου χρησιμοποιώντας ένα ειδικό κολπικό άκρο συνδεδεμένο στη συσκευή, το οποίο εισήχθη στον κόλπο κάθετα στην επιφάνεια του οπίσθιου θόλου για 10 λεπτά.
Τα ορμονικά επίπεδα προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο ραδιοανοσοδοκιμασίας χρησιμοποιώντας κιτ δοκιμών αντιδραστηρίων (Ουγγαρία). Το επίπεδο της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της οιστραδιόλης προσδιορίστηκε την 8η-10η ημέρα του κύκλου, ενώ της προγεστερόνης - την 20ή-21η ημέρα.

Σε υγιείς γυναίκες της ομάδας ελέγχου, την 14η-15η ημέρα του κύκλου, το πάχος του πολλαπλασιαστικού ενδομητρίου σε διάμετρο αυξάνεται κατά 2-3 mm διατηρώντας παράλληλα την τριστρωματική του δομή, φτάνοντας τα 9-10 mm πριν από την ωορρηξία. Ταυτόχρονα, η πυκνότητα του λειτουργικού στρώματος του επιθηλίου αυξάνεται, ειδικά στα όρια με τη βασική στιβάδα, η γενική δομή του βλεννογόνου παραμένει τριστρωματική. Την 15η-17η ημέρα του κύκλου, το πάχος του ενδομητρίου έφτασε τα 10,5±0,85 mm, διατηρώντας μια τριστρωματική δομή. Μετά την ωορρηξία, σε υγιείς γυναίκες, το πάχος του ενδομητρίου φτάνει τα 11-13 mm. Η πυκνότητα ηχούς του ενδομητρίου αυξάνεται ομοιόμορφα και μέχρι την έναρξη του μεσαίου σταδίου της έκκρισης, ο βλεννογόνος της μήτρας είναι ένας ομοιογενής ιστός μέσης πυκνότητας ηχούς. Στο μεσαίο στάδιο της έκκρισης (20ή-26η ημέρα του κύκλου), η διάμετρος του βλεννογόνου της μήτρας φτάνει τα 12-15 mm. Στο όψιμο στάδιο της έκκρισης (27-30ή ημέρα του κύκλου), η συνολική ηχοπυκνότητα του ενδομητρίου μειώνεται ελαφρώς. Μεμονωμένες μικρές περιοχές μειωμένης ηχοπυκνότητας γίνονται αισθητές στη δομή. Ένα ηχοαρνητικό χείλος απόρριψης εμφανίζεται γύρω από τον βλεννογόνο.

Στις γυναίκες της 2ης ομάδας, παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων, βραχυπρόθεσμη πολυμικροθυλακική αντίδραση, καθυστερημένη εμφάνιση του κυρίαρχου ωοθυλακίου (DF), βράχυνση της ωχρινικής φάσης του εμμηνορροϊκού κύκλου σε 49 (54,4%), κάτι που είναι χαρακτηριστικό της ανεπάρκειας ωχρινικής φάσης (LPD). Σε 34 (37,8%) δεν υπήρξε ωορρηξία, γεγονός που επιβεβαιώνει έμμεσα την παρουσία ή την προδιάθεση αυτής της κατηγορίας ασθενών για PCOS.

Η πυκνότητα ηχούς του βλεννογόνου αυξήθηκε ομοιόμορφα με την εξαφάνιση της τριστρωματικής δομής και μέχρι την έναρξη του σταδίου μέσης έκκρισης, το ενδομήτριο σε 39 (43,3%) ασθενείς ήταν ένας ομοιογενής ιστός μέσης πυκνότητας ηχούς - εκκριτικό ενδομήτριο. Μετά τη θεραπεία με duphaston (υποομάδα 2-a), το πάχος του ενδομητρίου αυξήθηκε σημαντικά (p < 0,05): πριν από τη θεραπεία στην περιοωορρηκτική περίοδο ήταν 5,5 ± 0,42 mm, μετά τη θεραπεία - 6,4 ± 0,54 mm. Στο στάδιο μέσης έκκρισης - 7,0 ± 0,5 mm και 7,2 ± 0,62 mm (αντίστοιχα) με τη διατήρηση της 3-γραμμικής M-ηχούς στο 93,3% των παρατηρήσεων. Στην υποομάδα 2-a, η αύξηση του πάχους του ενδομητρίου μέχρι τη μέση του σταδίου έκκρισης μπορεί να υποδηλώνει θετική επίδραση του duphaston στην κατάσταση του ενδομητρίου.

Στις υποομάδες 2-6 και 2-β, στο πλαίσιο της χρήσης NO, το πάχος του ενδομητρίου στην περιωορρηκτική περίοδο ήταν 9,0±0,4 mm και 9,25±0,72 mm (αντίστοιχα) και ήταν σημαντικά μεγαλύτερο (p < 0,05) σε σύγκριση με την ομάδα 2 (ασθενείς πριν από τη θεραπεία) - 5,5±0,42 mm και την υποομάδα 2-α - 6,4±0,54 mm, και επίσης δεν παρουσίασε σημαντικές διαφορές σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (10,5±0,85 mm).

Μέχρι τα μέσα του σταδίου έκκρισης, το πάχος του ενδομητρίου στις υποομάδες 2-6 και 2-c ήταν 10,0+0,16 mm και 10,5±0,32 mm, αντίστοιχα (Πίνακας 1). Οι τιμές πάχους του ενδομητρίου σε αυτές τις υποομάδες δεν διέφεραν σημαντικά, αλλά ήταν σημαντικά χαμηλότερες (p < 0,05) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου των γυναικών (12,0±0,23 mm). Η χρήση NO συνέβαλε στον μετασχηματισμό του 3-γραμμικού ενδομητρίου της M-echo στο στάδιο της μέσης έκκρισης σε ομοιογενή, ηχοθετική M-echo στο 13,4±3,2% των περιπτώσεων στην υποομάδα 2-6 και στο 26,7±1,7% των περιπτώσεων στην υποομάδα 2-c.

Έτσι, η προτεινόμενη σύνθετη μέθοδος θεραπείας με duphaston και NO σε μεγαλύτερο ποσοστό περιπτώσεων (p < 0,05) προάγει εκκριτικούς μετασχηματισμούς του ενδομητρίου (26,7±1,7%) σύμφωνα με τα υπερηχογραφικά δεδομένα από ό,τι η μεμονωμένη χρήση NO (13,4±3,2%) και duphaston (6,6±2,2%).

Τα ορμονικά δεδομένα των εξεταζόμενων ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2, σύμφωνα με τον οποίο τα επίπεδα FSH δεν διέφεραν σημαντικά. Σε ασθενείς με ενδοκρινική υπογονιμότητα (ομάδα 2) στον φυσικό κύκλο, η περιεκτικότητα σε LH (5,8±0,3 IU/ml) ήταν σημαντικά (p < 0,05) χαμηλότερη σε σύγκριση με τις ασθενείς της 1ης (ομάδας ελέγχου) (11,6+0,5 IU/ml). Η διέγερση της ανάπτυξης του ενδομητρίου με duphaston συνέβαλε σε σημαντική (p < 0,05) αύξηση της LH σε ασθενείς της υποομάδας 2-a (6,9±0,3 IU/ml) σε σύγκριση με την ομάδα 2 (5,8±0,3 IU/ml), ωστόσο, σε σύγκριση με τις ασθενείς της ομάδας 1 (11,6+0,5 IU/ml), αυτός ο δείκτης ήταν σημαντικά (p < 0,05) χαμηλότερος.

Το επίπεδο LH λόγω της χρήσης NO σε ασθενείς της υποομάδας 2-6 (10,9±0,6 IU/ml) πλησίασε τους δείκτες της ομάδας 1, με αποτέλεσμα να γίνει αξιόπιστα (p < 0,05) υψηλότερο σε σύγκριση με την ομάδα 2 πριν από τη θεραπεία (5,8±0,3 IU/ml) και τους ασθενείς της υποομάδας 2-a (6,9±0,3 IU/ml). Η περιεκτικότητα σε LH σε ασθενείς της υποομάδας 2-b (14,4±0,4 IU/ml) ήταν αξιόπιστα (p < 0,05) υψηλότερη σε σύγκριση με τους ασθενείς των ομάδων 1, 2 και των υποομάδων 2-a, 2-6.

Η περιεκτικότητα σε οιστραδιόλη διέφερε σημαντικά (p < 0,05) σε όλες τις εξεταζόμενες ομάδες και υποομάδες και είχε πολυκατευθυντικό χαρακτήρα: στη 2η ομάδα (76±5,4 nmol/l) και στην υποομάδα 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) η συγκέντρωση οιστραδιόλης ήταν χαμηλότερη, στις υποομάδες 2-a (149±14 nmol/l) και 2-b (172,0±2,3 nmol/l) ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με την 1η ομάδα (116+7,2 nmol/l).

Αναλύοντας τις μεταβολές στην περιεκτικότητα σε οιστραδιόλη ανάλογα με την εφαρμοζόμενη διέγερση ωορρηξίας, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι στο πλαίσιο του NO (υποομάδα 2-6), το επίπεδο οιστραδιόλης (98,0±2,3 nmol/l) ήταν σημαντικά (p < 0,05) χαμηλότερο σε σύγκριση με τις υποομάδες 2-a και 2-b, και στο πλαίσιο της διέγερσης με duphaston σε συνδυασμό με NO (υποομάδα 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, το οποίο είναι σημαντικά (p < 0,05) υψηλότερο σε σύγκριση με την μεμονωμένη διέγερση με duphaston σε ασθενείς της υποομάδας 2-a - 149±14 nmol/l.

Σε γυναίκες της 2ης ομάδας με ενδοκρινική υπογονιμότητα πριν από τη θεραπεία (6,7+1,1 ng/ml), καθώς και σε γυναίκες της υποομάδας 2-a (8,3±0,6 ng/ml) με διέγερση της ανάπτυξης του ενδομητρίου με duphaston, η περιεκτικότητα σε προγεστερόνη ήταν σημαντικά (p < 0,05) χαμηλότερη σε σύγκριση με την 1η ομάδα (17,3+1,2 ng/ml).

Η χρήση NO σε γυναίκες των υποομάδων 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) και 2-b (26,3±4,8 ng/ml) συνέβαλε σε μια αξιόπιστη (p < 0,05) αύξηση της συγκέντρωσης προγεστερόνης σε σύγκριση με τη 2η ομάδα πριν από τη θεραπεία (6,7+1,1 ng/ml) και την υποομάδα 2-a (8,3±0,6 ng/ml). Σε ασθενείς της υποομάδας 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) και της ομάδας 1 (7,3±1,2 ng/ml), αυτοί οι δείκτες δεν διέφεραν σημαντικά. Η προτεινόμενη σύνθετη μέθοδος διέγερσης της ανάπτυξης του ενδομητρίου συνέβαλε σε μεγαλύτερο βαθμό στην παραγωγή προγεστερόνης, η οποία εκδηλώθηκε με μια αξιόπιστη αύξηση του επιπέδου προγεστερόνης στην υποομάδα 2-b σε σύγκριση με την υποομάδα 2-6, όπου το NO χρησιμοποιήθηκε μόνο του.

Έτσι, η χρήση NO σε συνδυασμό με τη διέγερση της ανάπτυξης του ενδομητρίου με duphaston (υποομάδα 2-c) συνέβαλε στη διόρθωση της ορμονικής κατάστασης σε ασθενείς με ενδοκρινική υπογονιμότητα και εκδηλώθηκε με την ομαλοποίηση του επιπέδου FSH, μια αξιόπιστη (p < 0,05) αύξηση της περιεκτικότητας σε LH, προγεστερόνη, οιστραδιόλη σε σύγκριση με τους δείκτες της ομάδας ελέγχου. Η προτεινόμενη σύνθετη μέθοδος διέγερσης της ανάπτυξης του ενδομητρίου με duphaston μαζί με NO συνέβαλε σε μια πιο σημαντική διόρθωση του ορμονικού υποβάθρου σε σύγκριση με την μεμονωμένη διέγερση με duphaston και NO, η οποία εκδηλώθηκε με μια σημαντικά μεγαλύτερη (p < 0,05) αύξηση του επιπέδου LH, οιστραδιόλης και προγεστερόνης.

Καθ. Ι. Γιού. Κουζμίνα, PhD Ο.Β. Τκάτσεβα, Καθ. Ν.Α. Στσέρμπινα, DSc Ι.Ν. Στσέρμπινα, Καθ. Ο.Π. Λίπκο, PhD Ο.Α. Κουζμίνα. Μέθοδος προετοιμασίας του ενδομητρίου για εμφύτευση σε γυναίκες με ενδοκρινική υπογονιμότητα // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό Αρ. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]