Ηρεμιστικά

Τα ηρεμιστικά είναι μια κατηγορία φαρμάκων που αρχικά συνδύαζαν παράγοντες που προορίζονταν κυρίως για τη θεραπεία συμπτωμάτων άγχους και διαταραχών ύπνου. Η απουσία τόσο αντιψυχωσικής δράσης όσο και η ικανότητα πρόκλησης εξωπυραμιδικών διαταραχών στο φάσμα της ψυχοφαρμακολογικής δράσης χρησίμευσαν ως βάση για την απομόνωσή τους από άλλα ψυχοτρόπα φάρμακα. Όσον αφορά τη χημική δομή, τα ηρεμιστικά αντιπροσωπεύονται κυρίως από παράγωγα βενζοδιαζεπίνης, γλυκερόλης, τριοξυβενζοϊκού οξέος, παράγωγα αζαπιρόνης και μια σειρά από άλλες χημικές ενώσεις.

Μηχανισμός δράσης των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης

Ο μηχανισμός δράσης των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης έγινε γνωστός το 1977, όταν ανακαλύφθηκαν και εντοπίστηκαν στο κεντρικό νευρικό σύστημα υποδοχείς βενζοδιαζεπίνης, οι οποίοι συνδέονται άμεσα με το GABA, έναν από τους κύριους αναστολείς των νευροδιαβιβαστικών συστημάτων. Όταν το GABA συνδέεται με τους υποδοχείς του, τα κανάλια ιόντων χλωρίου ανοίγουν και εισέρχονται στον νευρώνα, ο οποίος σχηματίζει την αντίστασή του στη διέγερση. Το GABA είναι δραστικό κυρίως στα ακόλουθα μέρη του εγκεφάλου: αστεροειδή εσωτερικά νευρώνα στον φλοιό των ημισφαιρίων, ραβδωτές προσαγωγές οδούς της ωχράς σφαίρας και της μέλαινας ουσίας, και κύτταρα Purkinje της παρεγκεφαλίδας. Τα ηρεμιστικά βενζοδιαζεπίνης έχουν GABAεργική δράση, δηλαδή διεγείρουν την παραγωγή αυτού του νευροδιαβιβαστή και διευκολύνουν την GABAεργική μετάδοση σε προ- και μετασυναπτικά επίπεδα.

Κλινικές επιδράσεις των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης

Οι κλινικές επιδράσεις των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης περιλαμβάνουν 6 κύριες: ηρεμιστικό ή αγχολυτικό, ηρεμιστικό, κεντρικό μυοχαλαρωτικό, αντισπασμωδικό ή αντισπασμωδικό, υπνωτικό ή υπνωτικό, φυτικό σταθεροποιητικό και 2 προαιρετικά: θυμοαναληπτικό, αντιφοβικό. Ο βαθμός έκφρασης διαφόρων επιδράσεων στο φάσμα της ψυχοτρόπου δράσης διαφόρων παραγώγων βενζοδιαζεπίνης δεν είναι ο ίδιος, γεγονός που διαμορφώνει το ατομικό προφίλ ενός συγκεκριμένου φαρμάκου.

Η χρήση παραγώγων βενζοδιαζεπίνης συνιστάται για φαινόμενα δυσπροσαρμογής που προκαλούνται από άγχος. Η χρήση αυτών των φαρμάκων δεν συνιστάται σε περιπτώσεις όπου η σοβαρότητα του άγχους είναι χαμηλή και δεν υπερβαίνει την κανονική απόκριση σε μια αγχωτική κατάσταση. Στη θεραπεία του περιστασιακού, οξείας ανάπτυξης άγχους, δίνεται προτίμηση σε φάρμακα χαμηλής ισχύος με μεγάλο χρόνο ημιζωής, που μειώνουν τον κίνδυνο εξάρτησης από τα ναρκωτικά και συμπτωμάτων στέρησης, ιδιαίτερα στη διαζεπάμη (όχι περισσότερο από 30 mg / ημέρα). Η διάρκεια της αγωγής καθορίζεται από τον χρόνο έκθεσης στον παράγοντα στρες που συνέβαλε στην ανάπτυξη του άγχους. Στη θεραπεία του άγχους στο πλαίσιο σωματικών ασθενειών, χρησιμοποιούνται τα ίδια φάρμακα.

Η πιο έντονη επίδραση των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης στη θεραπεία των κρίσεων πανικού παρατηρείται υπό την προϋπόθεση ότι δεν συνοδεύονται από επίμονες αντιδράσεις αποφυγής της κατάστασης από την πλευρά των ασθενών. Η ταχεία έναρξη της αγχολυτικής δράσης επιτρέπει την πλήρη ανακούφιση από μια κρίση πανικού ή την πρόληψή της εάν το φάρμακο ληφθεί αμέσως πριν από ένα περιστασιακά σημαντικό συμβάν. Δεδομένης της υψηλής συχνότητας υποτροπών, στους περισσότερους ασθενείς συνταγογραφείται συνδυαστική θεραπεία ή η χρήση πολλών φαρμάκων με διαδοχική αλλαγή κατά τη διάρκεια της πορείας. Παρά τη σχετικά μεγαλύτερη ασφάλεια των φαρμάκων μακράς δράσης, η θεραπευτική τους δόση μπορεί να είναι τόσο υψηλή που θα προκαλέσει υπερβολική ηρεμιστική δράση. Παρουσία συμπτωμάτων κατάθλιψης στη δομή της διαταραχής πανικού, τα αντικαταθλιπτικά χρησιμοποιούνται στη συνδυασμένη θεραπεία, δίνοντας προτίμηση στους επιλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης.

Στη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής, η οποία σύμφωνα με διάφορα δεδομένα έχει υψηλότερο βαθμό συννοσηρότητας με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή από ό,τι με άλλες αγχώδεις διαταραχές, τα συμπτώματα-στόχοι είναι κλινικά φαινόμενα άγχους ειδικά για αυτή τη νοσολογία, όπως η μυϊκή ένταση, η υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος και το αυξημένο επίπεδο εγρήγορσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτής της παθολογίας, τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης χρησιμοποιούνται μαζί με SSRIs και αντικαταθλιπτικά διπλής δράσης (επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης). Επιπλέον, τόσο στη μονοθεραπεία με παράγωγα βενζοδιαζεπίνης όσο και σε συνδυασμένη χρήση, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια είναι υψηλότερες για παρατεταμένα φάρμακα με μεγάλο χρόνο ημιζωής. Αντίθετα, όταν χρησιμοποιούνται ισχυρά φάρμακα με βραχύ T1/2 (για παράδειγμα, αλπραζολάμη), αυξάνεται ο κίνδυνος εξάρτησης από τα φάρμακα και υποτροπών άγχους στα διαστήματα μεταξύ των δόσεων. Συνιστάται η χρήση 15-30 mg/ημέρα διαζεπάμης ή άλλου φαρμάκου σε ισοδύναμη δόση. Κατά κανόνα, η μακροχρόνια θεραπεία (6 μήνες ή περισσότερο) είναι αποτελεσματική και ασφαλής στους περισσότερους ασθενείς, αν και η δόση του φαρμάκου θα πρέπει να μειωθεί, παρακολουθώντας την πιθανή εμφάνιση συμπτωμάτων άγχους.

Τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης δεν θεωρούνται φάρμακα εκλογής στη θεραπεία απλών φοβιών σε όλες τις περιπτώσεις, εκτός από το άγχος της προσμονής, όταν η διαζεπάμη (10-30 mg/ημέρα) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση φοβικών ερεθισμάτων. Η συμπεριφορικά προσανατολισμένη ψυχοθεραπεία θα πρέπει πιθανώς να αποτελεί τη βάση της θεραπείας για αυτή την παθολογία.

Στη θεραπεία των ιδεοψυχαναγκαστικών διαταραχών, τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τους SSRIs και τους επιλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης σε συνδυασμό με ψυχοθεραπεία.

Οι σωματόμορφες διαταραχές που εμφανίζονται ως μεμονωμένη δυσλειτουργία ορισμένων οργάνων υπόκεινται σε θεραπεία με παράγωγα βενζοδιαζεπίνης μόνο εάν ληφθεί υπόψη η άμεση επίδραση αυτών των παραγόντων σε διάφορα φυτικά και αλγικά συστατικά της παθολογικής κατάστασης. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης είναι σημαντικά υψηλότερη με κύρια φυτικά συμπτώματα παρά με μεμονωμένα αλγικά συμπτώματα.

Παρά την ευρεία κλινική χρήση των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης σε καταθλιπτικές καταστάσεις, η ίδια η αντικαταθλιπτική τους δράση είναι χαμηλή ακόμη και σε περιπτώσεις όπου το άγχος είναι σαφώς παρόν στην κλινική εικόνα (αγχώδεις-καταθλιπτικές διαταραχές). Σε αυτούς τους ασθενείς, τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ως ταυτόχρονη θεραπεία για την ενίσχυση της δράσης των αντικαταθλιπτικών. Με άλλα λόγια, η θεραπεία για την αγχώδη κατάθλιψη ξεκινά με τη χρήση αντικαταθλιπτικών και, για την περίοδο που είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη του θεραπευτικού τους αποτελέσματος, συνταγογραφείται επιπλέον μια αγωγή ηρεμιστικών διάρκειας 1-4 εβδομάδων. Ιδιαίτερη θέση στη θεραπεία των καταθλιπτικών διαταραχών κατέχουν οι αϋπνίες που είναι ανθεκτικές στην αντικαταθλιπτική θεραπεία. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ενδείκνυται η χορήγηση παραγώγων βενζοδιαζεπίνης (διαζεπάμη, φαιναζεπάμη σε μέσες θεραπευτικές δόσεις).

Σε περιπτώσεις υπερθυμίας και ρηχής μανίας, η χορήγηση παραγώγων βενζοδιαζεπίνης βοηθά στη μείωση των διαταραχών αϋπνίας, της ευερεθιστότητας, του θυμού και των αισθήσεων σωματικής δυσφορίας που σχετίζονται με το μανιακό συναίσθημα.

Στη θεραπεία της σχιζοφρένειας, τα ηρεμιστικά χρησιμοποιούνται σε σύνθετες ψυχοτρόπες επιδράσεις ως ανοσοενισχυτικοί παράγοντες που προορίζονται για την ανακούφιση του ψυχωσικού άγχους και για τη μείωση των εκδηλώσεων της νευροληπτικής ακαθησίας.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Φαρμακοκινητική των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης

Οι περισσότερες βενζοδιαζεπίνες απορροφώνται πλήρως όταν λαμβάνονται από το στόμα, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις αυτών των ενώσεων στο πλάσμα να εμφανίζονται μέσα σε λίγες ώρες. Η μεταβολική μετατροπή των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης συμβαίνει στο ήπαρ υπό τη δράση των κυτοχρωμάτων P450 (CYP) 3A4, 3A7 και CYP 2C19. Τα περισσότερα φάρμακα αυτής της ομάδας (αλπραζολάμη, διαζεπάμη, μεδαζεπάμη, χλωροδιαζεποξείδιο) σχηματίζουν ενεργούς μεταβολίτες, οι οποίοι αυξάνουν σημαντικά τον χρόνο ημιζωής τους. Οι ενώσεις που δεν σχηματίζουν ενεργούς μεταβολίτες (οξαζεπάμη, λοραζεπάμη) συνδέονται αμέσως με το γλυκουρονικό οξύ και αποβάλλονται γρήγορα από τον οργανισμό, γεγονός που εξηγεί τη σημαντικά καλύτερη ανεκτικότητά τους και τον χαμηλότερο κίνδυνο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Με βάση τη διάρκεια του χρόνου ημιζωής, τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης διαιρούνται σε φάρμακα μακράς δράσης (T1/2 περισσότερο από 20 ώρες): χλωροδιαζεποξείδιο, διαζεπάμη και μεδαζεπάμη· ταχείας δράσης (T1/2 λιγότερο από 5 ώρες)· μέτριας δράσης (T1/2 από 5 έως 20 ώρες)· λοραζεπάμη, βρωμαζεπάμη, οξαζεπάμη, κ.λπ.

Χαρακτηριστικά των ηρεμιστικών παραγώγων βενζοδιαζεπίνης

Σημείο	Παράγωγα βενζοδιαζεπίνης βραχείας δράσης	Παράγωγα βενζοδιαζεπίνης μακράς δράσης
Δραστικότητα	Ψηλός	Χαμηλός
Συχνότητα χορήγησης κατά τη διάρκεια της ημέρας	4 φορές την ημέρα (κάθε 4-6 ώρες)	2 ή 1 φορά την ημέρα
Η εμφάνιση άγχους στα διαστήματα μεταξύ των δόσεων	Συχνάζω	Σπάνιος
Συσσώρευση	Ελάχιστο ή καθόλου	Τυπικό για τα περισσότερα φάρμακα
Νάρκωση	Απουσία ή ελαφρώς έντονη	Ήπια έως μέτρια σοβαρότητα
Ανανέωση της κατάστασης άγχους	Συχνά	Σπανίως
Κίνδυνος ανάπτυξης εθισμού	Ψηλά	Ανήλικος
Χρονισμός εμφάνισης συμπτωμάτων στέρησης	1-3 ημέρες	4-7 ημέρες
Διάρκεια του συνδρόμου στέρησης	2-5 ημέρες	8-15 ημέρες
Σοβαρότητα του συνδρόμου στέρησης	Εκφρασμένο	Ήπια έως μέτρια σοβαρότητα
Η εμφάνιση της παράδοξης δράσης	Συχνάζω	Σπάνιος
Σχηματισμός πρόωρης αμνησίας	Συχνά	Σπανίως
Ενδομυϊκή ένεση	Γρήγορη απορρόφηση	Αργή απορρόφηση
Κίνδυνος επιπλοκών με ενδοφλέβια χορήγηση	Ανήλικος	Υψηλή με έγχυση jet
Παρουσία ενεργών μεταβολιτών	Καθόλου ή ελάχιστα	Ένας μεγάλος αριθμός

Ταξινόμηση ηρεμιστικών

Οι κύριες ομάδες ηρεμιστικών, χωρισμένες ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους, παρουσιάζονται στον πίνακα.

Ταξινόμηση των ηρεμιστικών με βάση τον μηχανισμό δράσης (Voronina Seredenin SV, 2002)

Μηχανισμός δράσης	Αντιπρόσωποι
Παραδοσιακά αγχολυτικά
Άμεσοι αγωνιστές του συμπλόκου υποδοχέα GABAA-βενζοδιαζεπίνης	Παράγωγα βενζοδιαζεπίνης: με επικράτηση της πραγματικής αγχολυτικής δράσης (χλωροδιαζεποξείδιο, διαζεπάμη, φαιναζεπάμη, οξαζεπάμη, λοραζεπάμη, κ.λπ.)· με κυρίως υπνωτική δράση (νιτραζεπάμη, φλουνιτραζεπάμη). με κυρίως αντισπασμωδική δράση (κλοναζεπάμη)
Φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης	Παρασκευάσματα διαφορετικών δομών: μεμπικάρ, μεπροβαμάτη, βενακτιζίνη, βενζοκλιδίνη, κ.λπ.
Νέα αγχολυτικά
Μερικοί αγωνιστές του υποδοχέα GABA-βενζιδιαζεπίνης, ουσίες με διαφορετική συγγένεια για τις υπομονάδες του υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης και του υποδοχέα GABA	Αμπεκαρνίλη, ιμιδαζολιριδίνες (αλλιδέμη, ζολλιδέμη), ιμιδαζοβενζοδιαζεπίνες (ιμιδαζενίλη, βρεταζενίλη, φλουμαζενίλη), διβαλόνη, γιδαζεπάμη
Ενδογενείς ρυθμιστές (τροποποιητές) του συμπλόκου υποδοχέα GABA-βενζοδιαζεπίνης	Θραύσματα ενδοσεπινών (ιδιαίτερα, DBI - αναστολέας σύνδεσης διαζεπάμης), παράγωγα βήτα-καρβόλης (αμβοκάρβη, καρβακετάμη), νικοτιναμίδη και τα ανάλογά της

[ 10 ], [ 11 ]

Μη βενζοδιαζεπινικά αγχολυτικά

Παρά το γεγονός ότι τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης κατέχουν ηγετική θέση όσον αφορά τον βαθμό μελέτης και το εύρος εφαρμογής, άλλα αγχολυτικά χρησιμοποιούνται επίσης στην ιατρική πρακτική.

Η αφοβαζόλη (INN: μορφοινοαιθυλθειοαιθοξυβενζιμιδαζόλη) είναι ένα εγχώριο φαρμακολογικό φάρμακο από την ομάδα των αγχολυτικών, το πρώτο στον κόσμο επιλεκτικό αγχολυτικό φάρμακο της σειράς νεμπενδιαζεπίνης. Η αφοβαζόλη στερείται των παρενεργειών των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης: υπνοκατασταλτική δράση, μυοχαλαρωτική δράση, διαταραχές μνήμης κ.λπ.

Η αφοβαζόλη έχει αγχολυτική δράση με ένα ενεργοποιητικό συστατικό, που δεν συνοδεύεται από υπνοκατασταλτικές επιδράσεις (η ηρεμιστική δράση της αφοβαζόλης ανιχνεύεται σε δόσεις 40-50 φορές υψηλότερες από την ED50 για αγχολυτική δράση). Το φάρμακο δεν έχει μυοχαλαρωτικές ιδιότητες, έχει αρνητική επίδραση στη μνήμη και την προσοχή. Δεν σχηματίζεται εξάρτηση από τα ναρκωτικά και δεν αναπτύσσεται σύνδρομο στέρησης. Μείωση ή εξάλειψη του άγχους (ανησυχία, άσχημα συναισθήματα, φόβοι, ευερεθιστότητα), της έντασης (δειλία, δακρύρροια, αίσθημα ανησυχίας, αδυναμία χαλάρωσης, αϋπνία, φόβος) και επομένως σωματικών (μυϊκών, αισθητηριακών, καρδιαγγειακών, αναπνευστικών, γαστρεντερικών συμπτωμάτων), φυτικών (ξηροστομία, εφίδρωση, ζάλη) και γνωστικών (δυσκολία συγκέντρωσης, εξασθένηση μνήμης) διαταραχών παρατηρούνται μετά από 5-7 ημέρες θεραπείας με αφοβαζόλη. Η μέγιστη επίδραση εμφανίζεται μέχρι το τέλος των 4 εβδομάδων θεραπείας και επιμένει στην μετεγχειρητική περίοδο για κατά μέσο όρο 1-2 εβδομάδες.

Το φάρμακο ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία νευρωτικών διαταραχών. Συνιστάται ιδιαίτερα η συνταγογράφηση της Αφοβαζόλης σε άτομα με κυρίως ασθενικά χαρακτηριστικά προσωπικότητας με τη μορφή αγχώδους καχυποψίας, ανασφάλειας, αυξημένης ευαλωτότητας και συναισθηματικής αστάθειας, τάσης για συναισθηματικά στρες.

Η αφοβαζόλη είναι μη τοξική (η LD50 σε αρουραίους είναι 1,1 g με ED50 0,001 g). Ο χρόνος ημιζωής της αφοβαζόλης όταν λαμβάνεται από το στόμα είναι 0,82 ώρες, η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) είναι 0,130 ± 0,073 μg/ml και ο μέσος χρόνος κατακράτησης του φαρμάκου (MRT) είναι 1,60 ± 0,86 ώρες. Η αφοβαζόλη κατανέμεται εντατικά σε όλα τα καλά αγγειωμένα όργανα. Λαμβάνεται από το στόμα μετά τα γεύματα. Η βέλτιστη εφάπαξ δόση του φαρμάκου είναι 10 mg, η ημερήσια δόση είναι 30 mg, διαιρούμενη σε 3 δόσεις κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο είναι 2-4 εβδομάδες. Εάν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 60 mg/ημέρα.

Η βενζοκλιδίνη αναστέλλει τη δραστηριότητα των φλοιωδών νευρώνων και τον δικτυωτό σχηματισμό του εγκεφαλικού στελέχους, μειώνει τη διεγερσιμότητα του αγγειοκινητικού κέντρου και βελτιώνει την εγκεφαλική κυκλοφορία. Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία αγχωδών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των αγχωδών-καταθλιπτικών καταστάσεων (ιδιαίτερα των ήπιων και εκείνων που σχετίζονται με εγκεφαλική κυκλοφορική ανεπάρκεια). Επιπλέον, η βενζοκλιδίνη συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με αθηροσκλήρωση με εγκεφαλικές διαταραχές, αρτηριακή υπέρταση και παροξυσμική ταχυκαρδία.

Η υδροξυζίνη είναι ένας αναστολέας των κεντρικών Μ-χολινεργικών υποδοχέων και των υποδοχέων Η1. Η έντονη ηρεμιστική και μέτρια αγχολυτική δράση σχετίζεται με την καταστολή της δραστηριότητας ορισμένων υποφλοιωδών δομών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η υδροξυζίνη χαρακτηρίζεται από μια αρκετά ταχεία ανάπτυξη αγχολυτικής δράσης (κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας), την απουσία αμνησιακής δράσης. Σε αντίθεση με τις βενζοδιαζεπίνες, με παρατεταμένη χρήση, η υδροξυζίνη δεν προκαλεί εθισμό και εξάρτηση, και δεν έχουν παρατηρηθεί σύνδρομα στέρησης ή αναπήδησης.

Η βενακτυζίνη είναι ένα παράγωγο διφαινυλομεθανίου, η αγχολυτική δράση του φαρμάκου οφείλεται στον αναστρέψιμο αποκλεισμό των κεντρικών Μ-χολινεργικών υποδοχέων. Λόγω της έντονης δράσης στις κεντρικές χολινεργικές δομές, η βενακτυζίνη ταξινομείται ως κεντρικό αντιχολινεργικό. Η επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα εκδηλώνεται κλινικά με ηρεμιστική δράση, καταστολή της σπασμωδικής και τοξικής δράσης των αντιχολινεστεράσεων και των χολινομιμητικών ουσιών, αυξημένη δράση των βαρβιτουρικών και άλλων υπνωτικών, αναλγητικών κ.λπ. Επί του παρόντος, λόγω της διαθεσιμότητας αποτελεσματικών ηρεμιστικών, καθώς και λόγω ανεπιθύμητων παρενεργειών που σχετίζονται με την ατροπινοειδή δράση (ξηροστομία, ταχυκαρδία, μυδρίαση κ.λπ.), η βενακτυζίνη πρακτικά δεν χρησιμοποιείται ως αγχολυτικό.

Εκπρόσωποι της τρίτης γενιάς αγχολυτικών είναι η βουσπιρόνη, η ηλεκτρική οξυμεθυλαιθυλοπυριδίνη (μεξιδόλη), κ.λπ. Η αγχολυτική δράση της μεξιδόλης σχετίζεται με την τροποποιητική της δράση στις μεμβράνες, συμπεριλαμβανομένου του συμπλόκου υποδοχέα GABA, και εκδηλώνεται με βελτίωση της συναπτικής διαβίβασης.

Η βουσπιρόνη είναι μερικός αγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης, έχει υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT1a. Ο μηχανισμός δράσης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Είναι γνωστό ότι η βουσπιρόνη μειώνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση σεροτονίνης, τη δραστηριότητα των σεροτονινεργικών νευρώνων, συμπεριλαμβανομένου του ραχιαίου πυρήνα της ραφής. Επιπλέον, μπλοκάρει επιλεκτικά (ανταγωνιστής) τους προ- και μετασυναπτικούς υποδοχείς D2-ντοπαμίνης (μέτρια συγγένεια) και αυξάνει τον ρυθμό διέγερσης των νευρώνων ντοπαμίνης του μεσεγκεφάλου. Ορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η βουσπιρόνη έχει επίδραση σε άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών. Είναι αποτελεσματική στη θεραπεία μικτών αγχωδών-καταθλιπτικών καταστάσεων, διαταραχών πανικού κ.λπ. Η αγχολυτική δράση αναπτύσσεται σταδιακά, εμφανίζεται μετά από 7-14 ημέρες και φτάνει στο μέγιστο μετά από 4 εβδομάδες. Σε αντίθεση με τις βενζοδιαζεπίνες, η βουσπιρόνη δεν έχει ηρεμιστική δράση, δεν επηρεάζει αρνητικά τις ψυχοκινητικές λειτουργίες, δεν προκαλεί ανοχή, εξάρτηση από τα ναρκωτικά και συμπτώματα στέρησης και δεν ενισχύει τις επιδράσεις του αλκοόλ.

Εκτός από τα φάρμακα που ανήκουν στην αγχολυτική ομάδα, φάρμακα άλλων φαρμακολογικών ομάδων έχουν αγχολυτική δράση σε ποικίλους βαθμούς: ορισμένοι TNF-αδρενοαναστολείς (προπρανολόλη, οξπρενολόλη, ακεβουτολόλη, τιμολόλη, κ.λπ.), άλφα-αδρενεργικά μιμητικά (κλονιδίνη). Έτσι, η προπρανολόλη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία καταστάσεων άγχους που σχετίζονται με υπεραντιδραστικότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και συνοδεύονται από έντονα σωματικά και φυτικά συμπτώματα, η κλονιδίνη έχει την ικανότητα να μειώνει τις σωματοφυτικές εκδηλώσεις στο σύνδρομο στέρησης του εθισμού στα οπιοειδή.

Επί του παρόντος, συνεχίζεται η εντατική αναζήτηση νέων φαρμάκων με αγχολυτική δράση, τα οποία ταυτόχρονα είναι ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά από τα υπάρχοντα φάρμακα. Η διαλογή παραγώγων βενζοδιαζεπίνης στοχεύει στον εντοπισμό των πιο επιλεκτικών φαρμάκων με την πιο έντονη αγχολυτική δράση και ελάχιστες παρενέργειες. Η αναζήτηση διεξάγεται επίσης μεταξύ ουσιών που επηρεάζουν τη σεροτονινεργική διαβίβαση, ανταγωνιστών διεγερτικών αμινοξέων (γλουταμινικό, ασπαρτικό) κ.λπ.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Παρενέργειες των ηρεμιστικών

Στο αρχικό στάδιο της θεραπείας, η πιο σημαντική επίδραση θεωρείται η ηρεμιστική δράση, η οποία εξαφανίζεται από μόνη της μέσα σε λίγες εβδομάδες καθώς αναπτύσσεται η αγχολυτική δράση. Επίσης, κατά τη χρήση τυπικών δόσεων φαρμάκων, λόγω ατομικής ευαισθησίας, μπορεί να εμφανιστούν σύγχυση, αταξία, διέγερση, ευφορία, παροδική υπόταση, ζάλη και γαστρεντερικές διαταραχές.

Η ψυχική άρση αναστολών είναι η πιο σοβαρή παρενέργεια των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης, η οποία χαρακτηρίζεται από εχθρότητα, δυσφορία και απώλεια ελέγχου των πράξεών του. Ο πρωταγωνιστικός ρόλος του αλκοόλ στην ανάπτυξή τους έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με παράγωγα βενζοδιαζεπίνης. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των διαταραχών είναι μικρότερη από 1%.

Γνωστική εξασθένηση παρατηρείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ελάχιστες θεραπευτικές δόσεις παραγώγων βενζοδιαζεπίνης για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η ποιότητα των οπτικο-χωρικών δραστηριοτήτων μειώνεται και η προσοχή επιδεινώνεται. Κατά κανόνα, οι ίδιοι οι ασθενείς δεν το παρατηρούν αυτό.

Υπερβολική δόση ηρεμιστικού

Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας υπερδοσολογίας. Ακόμα και με την ένεση μεγάλων δόσεων, η ανάρρωση επέρχεται αρκετά γρήγορα και χωρίς σοβαρές συνέπειες. Όταν συνδυάζεται με μεγάλες δόσεις κατασταλτικών του ΚΝΣ άλλων ομάδων, η σοβαρότητα της δηλητηρίασης εξαρτάται σε μεγαλύτερο βαθμό από τον τύπο και την ποσότητα της συνοδευτικής ουσίας παρά από τη συγκέντρωση των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης στο αίμα.

Κατά τη συνταγογράφηση παραγώγων βενζοδιαζεπίνης, δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στο προφίλ συμπεριφοράς του ασθενούς, γεγονός που βοηθά στην αποφυγή περιπτώσεων κατάχρησης αυτών των φαρμάκων.

Χαρακτηριστικά ατόμων που λαμβάνουν ηρεμιστικά βενζοδιαζεπίνης για θεραπεία και χρησιμοποιούν αυτά τα φάρμακα για μη ιατρικούς σκοπούς

Άτομα που λαμβάνουν παράγωγα βενζοδιαζεπίνης για θεραπευτικούς σκοπούς	Άτομα που λαμβάνουν παράγωγα βενζοδιαζεπίνης για τοξικομανικούς σκοπούς
Συχνότερα γυναίκες ηλικίας 50 ετών και άνω	Συνήθως άνδρες ηλικίας 20-35 ετών
Τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης λαμβάνονται σύμφωνα με τις οδηγίες και υπό την επίβλεψη ιατρού για μια συγκεκριμένη ασθένεια.	Λαμβάνουν παράγωγα βενζοδιαζεπίνης σύμφωνα με τις οδηγίες γιατρού ή χωρίς ιατρική συνταγή, αλλά όχι για συγκεκριμένη ασθένεια, αλλά συνταγογραφούν ανεξάρτητα φάρμακα για τον εαυτό τους με σκοπό την τεχνητή διέγερση.
Συνήθως λαμβάνεται μόνο στις συνταγογραφούμενες δόσεις. Λαμβάνονται μόνο παράγωγα βενζοδιαζεπίνης.	Υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων Συνήθως, γίνεται κατάχρηση αρκετών φαρμάκων, με τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης να λαμβάνονται σε συνδυασμό με αλκοόλ, ναρκωτικά κ.λπ.
Η ανοχή συνήθως δεν αναπτύσσεται	Η ανοχή συνήθως αναπτύσσεται γρήγορα και οι ασθενείς τείνουν να αυξάνουν τη δόση για να επιτύχουν το επιθυμητό αποτέλεσμα.
Επιβαρύνονται από την ηρεμιστική δράση των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης. Σπάνια λαμβάνουν διαζεπάμη σε δόσεις που υπερβαίνουν τα 40 mg/ημέρα (ή άλλα ισοδύναμα φάρμακα και δόσεις). Ο κίνδυνος εμφάνισης έντονου συνδρόμου στέρησης είναι ασήμαντος. Η λήψη των φαρμάκων δεν προκαλεί σημαντικά σωματικά ή κοινωνικά προβλήματα. Δεν επιδιώκουν να λάβουν συνταγές παράνομα.	Επιδιώκουν να ενισχύσουν την ηρεμιστική δράση των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης. Συχνά λαμβάνουν διαζεπάμη σε δόση 80-120 mg/ημέρα ή και περισσότερο. Συχνά έχουν σοβαρό σύνδρομο στέρησης. Η χρήση ναρκωτικών οδηγεί σε προβλήματα υγείας και κοινωνικά προβλήματα. Συχνά προμηθεύονται φάρμακα και συνταγές για αυτά παράνομα.

Σύνδρομο στέρησης

Όλα τα παράγωγα βενζοδιαζεπίνης μπορούν να προκαλέσουν σύνδρομο στέρησης σε ποικίλο βαθμό. Αυτή η παθολογική κατάσταση συνήθως εκδηλώνεται με τη μορφή διαφόρων γαστρεντερικών διαταραχών, υπεριδρωσίας, τρόμου, σπασμών, ταχυκαρδίας, υπνηλίας, ζάλης, κεφαλαλγίας, υπερακουσίας, ευερεθιστότητας.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, με απότομη διακοπή της θεραπείας, παρατηρούνται σοβαρά συμπτώματα όπως σοβαρή και παρατεταμένη κατάθλιψη, οξεία ανάπτυξη ψυχωτικών καταστάσεων, παραισθήσεις, οπισθότονος, χορειοαθέτωση, μυόκλονος, παραληρηματικές καταστάσεις με κατατονικά επεισόδια κ.λπ.

Το σύνδρομο στέρησης είναι σπάνιο εάν η διάρκεια της θεραπείας με παράγωγα βενζοδιαζεπίνης δεν υπερβαίνει τις 3-4 εβδομάδες. Τα φαινόμενα στέρησης περιλαμβάνουν επίσης τα λεγόμενα συμπτώματα μεταξύ των δόσεων ή συμπτώματα διαφυγής - επανεμφάνιση των συμπτωμάτων μεταξύ των δόσεων παραγώγων βενζοδιαζεπίνης (προσαρμοσμένο από δεδομένα της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας, 1990). Κατά τη διακοπή της θεραπείας με παράγωγα βενζοδιαζεπίνης, είναι σημαντικό να ακολουθούνται οι ακόλουθες βασικές συστάσεις.

• Αναπτύξτε ένα σαφές σχήμα για τη θεραπευτική χρήση του φαρμάκου, προκειμένου να αποφευχθεί η κατάχρησή του.
• Είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η σωστή ισορροπία μεταξύ των οφελών και των πιθανών αρνητικών πτυχών της θεραπείας.
• Μειώστε σταδιακά τη δόση, παρακολουθώντας προσεκτικά για πιθανά συμπτώματα στέρησης.
• Επίλυση του ζητήματος της εναλλακτικής θεραπείας (ψυχοθεραπεία, συμπεριφορική θεραπεία ή φαρμακευτική αγωγή).
• Είναι απαραίτητο να διατηρείται πνεύμα συνεργασίας στη σχέση με τον ασθενή για την ενίσχυση της συμμόρφωσης.

Η γενική σύσταση για τη μείωση της ημερήσιας δόσης των παραγώγων βενζοδιαζεπίνης για την αποφυγή εμφάνισης συνδρόμου στέρησης είναι η πιθανότητα μιας αρκετά γρήγορης μείωσης κατά 50% της δόσης που λαμβάνει ο ασθενής. Ωστόσο, η επακόλουθη μείωση θα πρέπει να γίνεται πιο αργά (κατά 10-20% της νέας δόσης κάθε 4-5 ημέρες).