Η χρήση ορμονοθεραπείας για την άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου

Καρκίνου του ενδομητρίου (RE) είναι η κορυφαία μορφή νοσολογική μεταξύ γυναικολογική ασθένεια καρκίνου και τα δύο τρίτα των ασθενών I παθογενετική προηγούμενες πραγματοποίηση και δίδονται διαδικασία προκαρκινικές αλλαγές - άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου (AGE). Σύγχρονες τάσεις στη θεραπεία του καρκίνου και προκαρκίνο συνεπάγονται την εφαρμογή των μεθόδων και οργάνων Οι υπάρχουσες προσεγγίσεις για τη θεραπεία των ασθενών με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου έχουν διαφορετική απόδοση - με πλήρη θεραπεία για την περαιτέρω εξέλιξη και επανάληψης. Αυτή η μεταβολή των αποδόσεων συνδέεται με τα βιολογικά χαρακτηριστικά των παθολογικών διαδικασιών του ενδομητρίου και απαιτεί την αναζήτηση νέων προγνωστικούς δείκτες. Βιολογικός δείκτης, τον προσδιορισμό της επιθετικότητα μιας παθολογικής διεργασίας στο ενδομήτριο και ο θεράπων αποτέλεσμα μπορεί να είναι γονίδιο μεθυλίωσης ESR. Επιπλέον, σε 15-40% των περιπτώσεων καρκίνου του ενδομητρίου σε όγκους υπάρχει μια υψηλή γενετική αστάθεια, η οποία ανιχνεύεται από το αποτέλεσμα της ανάλυσης των μικροδορυφορικών δεικτών - μικροδορυφορική αστάθεια (MSI +). Αυτό σημαίνει ότι τα γονίδια των ενζύμων επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να είναι μεταλλαγμένα. Προτείνεται ότι το MSI αναπτύσσεται με καλοήθη παθολογία του ενδομητρίου και προάγει την εξέλιξη της νόσου, η οποία απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Έτσι, ο προσδιορισμός της σχέσης μεταξύ της αποτελεσματικότητας της θεραπείας της άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου και υποκείμενων μοριακών αλλοιώσεων του ανοίγει προοπτικές για την ταυτοποίηση νέων δεικτών για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας και της πρόληψης καρκινώματος του ενδομητρίου.

Ο σκοπός της έρευνας - να μελετήσει την κλινική αποτελεσματικότητα, τη συχνότητα των υποτροπών και της εξέλιξης της άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου όταν χρησιμοποιούν ορμονοθεραπεία σε ασθενείς σύμφωνα με την ηλικία, η παρουσία του MSI και μεθυλίωσης γονίδιο ESR.

67 ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου εξετάστηκαν στην ηλικία 35 έως 69 ετών, η μέση ηλικία των οποίων ήταν 55,7 ± 5,3 έτη. Οι ασθενείς διαιρέθηκαν σε 3 ομάδες: ομάδα 1 - ασθενείς με παρουσία MSI (n = 15). ομάδα 2 - ασθενείς με μεθυλίωση του γονιδίου ESR (n = 22), ομάδα 3 - ασθενείς με παρουσία MSI και μεθυλίωση του γονιδίου ESR (n = 10). Η ομάδα ελέγχου απαρτίζεται από 20 ασθενείς με AGE χωρίς τις διερευνημένες γονιδιακές διαταραχές. Η διάγνωση σε όλες τις περιπτώσεις επαληθεύτηκε μορφολογικά μετά από διαγνωστική κούραση ή / και υστεροσκόπηση με στοχοθετημένη βιοψία. Η ιστολογική εξέταση των ιστών διεξήχθη σύμφωνα με την τυπική διαδικασία.

Σε όλους τους ασθενείς στον ιστό, χρησιμοποιήθηκε η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης για τη μελέτη της παρουσίας MSI + και μεθυλίωσης του γονιδίου ESR. Μετά την απομόνωση του ϋΝΑ από τον ιστό (υπερπλαστικό ενδομήτριο) με τη μέθοδο φαινόλης, ανιχνεύθηκε μεθυλίωση της περιοχής προαγωγού του γονιδίου ESR, για το οποίο το ϋΝΑ κατεργάστηκε με ευαίσθητα σε μεθυλ περιοριστικά ένζυμα. Η παρουσία του γονιδιώματος MSI + προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τους δείκτες BAT 25 και BAT 26. Οι μελέτες διεξήχθησαν στο εργαστήριο της Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Όλοι οι ασθενείς είχαν ορμονοθεραπεία διεξάγεται σύμφωνα με το σχήμα κάτω από το Υπουργείο Υγείας πρωτοκόλλου της Ουκρανίας της 31.12.2004 αριθμό 676. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αυξητική εκτιμήθηκε με τη συχνότητα των παραπόνων, υποτροπών και την εξέλιξη της νόσου. Τα δεδομένα που ελήφθησαν ως αποτέλεσμα της έρευνας υποβλήθηκαν σε επεξεργασία σύμφωνα με τις συμβατικές μεθόδους των στατιστικών μεταβλητότητας χρησιμοποιώντας το x2-

Τα δεδομένα που ελήφθησαν σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα της θεραπείας ορμόνης σε ασθενείς με αναπαραγωγική και περιεμμηνοπαυσιακά ηλικία με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, ανάλογα με την παρουσία των MSI + και γονίδιο μεθυλίωσης ESR έδειξε ότι η συχνότητα των άκυκλων αιμορραγίας πριν από τη θεραπεία ως ποσοστό ήταν παρόμοια nezavismoy του εάν οι ασθενείς αστάθεια μικροδορυφόρου επιγενετική διαταραχή του γονιδίου ESR ή και των δύο τύπων γενετικών διαταραχών. Μετά από 3 μήνες ακυκλικών συχνότητας εφαρμογής αιμορραγία στην ομάδα ελέγχου και παρουσία και των δύο τύπων των παραβιάσεων μειώθηκε 1,5 φορές με την παρουσία των γυναικών MSI + - 1,25 φορές και στην ομάδα με το γονίδιο μεθυλίωσης ESR - 1,4 φορές. Μετά την επεξεργασία ο αναλύτης σύμπτωμα ανιχνεύεται λιγότερο συχνά, και η μεγαλύτερη κλινική επίδραση παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου (η συχνότητα των καταγγελιών έχει μειωθεί 6 φορές). Σε άλλες ομάδες ασθενών η αιμορραγία ακυκλικές συχνότητα μειώθηκε σε μικρότερο βαθμό και ήταν εξαρτώμενη από τον τύπο του γενετικές αλλοιώσεις. Το καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με την παρουσία των διαταραχών σε ασθενείς επιγενετικές γονίδιο ESR (συχνότητα καταγγελιών έχει μειωθεί κατά 3,5 φορές), και το χειρότερο - στην ομάδα των ασθενών με ένα συνδυασμό MSI + φαινότυπο και γονιδιακή έκφραση παραβίαση ESR (συχνότητα καταγγελιών έχει μειωθεί σε 1,5 φορές).

Πριν από τη θεραπεία η συχνότητα της προ- και μετα-εμμηνορροϊκή αιμορραγία στα αναλυμένα ομάδες αρχικά διέφεραν: κατανομή συναντώνται λιγότερο συχνά σε ασθενείς με δύο τύπους γενετικών διαταραχών (30%) και πιο συχνά - σε ασθενείς με την παρουσία του γονιδίου μεθυλίωσης ESR (45%).

Η ενδιάμεση ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας έδειξε σαφή θετική δυναμική σε όλες τις ομάδες ασθενών. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, το καλύτερο αποτέλεσμα αποκτήθηκε στην ομάδα ελέγχου και στην ομάδα 2 - η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε κατά 8 και 5 φορές αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας των ασθενών με αστάθεια μικροδορυφόρων (ομάδα 1) ή και οι δύο τύποι γενετικών διαταραχών (ομάδα 3) ήταν μικρότερη (η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε κατά 3 φορές).

Η συχνότητα της εμμηνόρροιας πριν την έναρξη της θεραπείας κυμαινόταν από 33,3% σε ασθενείς με παρουσία φαινοτύπου MSI + στο 50% σε ασθενείς της ομάδας ελέγχου. Η επίδραση της θεραπείας στους 3 μήνες βρέθηκε σε όλες τις ομάδες ασθενών (από 1,25 φορές παρουσία του φαινοτύπου MSI + έως 2,5 φορές στην ομάδα ελέγχου). Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, η συχνότητα της μενεορραγίας μειώθηκε σημαντικά, αλλά οι διακυμάνσεις της αποτελεσματικότητας ήταν επίσης σημαντικές. Η μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου και στους ασθενείς της ομάδας 1 (η συχνότητα της μενεορραγίας μειώθηκε κατά 10 και 5 φορές, αντίστοιχα).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, παρατηρήθηκε χαμηλότερος κοιλιακός πόνος που σχετίζεται με εμμηνόρροια σε 20-31,8% των περιπτώσεων. Η ενδιάμεση ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας έδειξε θετική τάση σε όλες τις ομάδες ασθενών, εκτός από τους ασθενείς με παρουσία MSI +. Ταυτόχρονα, μετά από 6 μήνες σε όλες τις ομάδες, παρατηρήθηκε η αποτελεσματικότητα της θεραπείας: η συχνότητα των καταγγελιών μειώθηκε στην ομάδα ελέγχου 5 φορές. στην ομάδα με επιγενετική διαταραχή του γονιδίου ESR, 3,5 φορές. και σε ασθενείς με MSI + και με αμφότερους τους τύπους γενετικών διαταραχών της κάτω κοιλίας που σχετίζονται με την εμμηνόρροια, εξαφανίστηκαν.

Ο χαμηλότερος κοιλιακός πόνος, που δεν σχετίζεται με την εμμηνόρροια, ήταν λιγότερο συχνός από τον εμμηνόρροπο και η συχνότητα κυμάνθηκε από 13,3% (ομάδα 1) έως 20,0% (ομάδα 3). Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας σε 3 μήνες από την αρχή της έδειξε θετικό αποτέλεσμα σε όλες τις ομάδες ασθενών, εκτός από τους ασθενείς που έχουν συνδυασμό MSI + με μεθυλίωση του γονιδίου ESR. Μετά τη θεραπεία, η αποτελεσματικότητά του παρατηρήθηκε σε όλες τις ομάδες ασθενών, και χαρακτηρίζεται από την εξαφάνιση του κατώτερου κοιλιακού πόνου που δεν σχετίζεται με την έμμηνο ρύση, με εξαίρεση για ασθενείς με μειωμένη λειτουργία ενός γονιδίου ESR, στον οποίο η συχνότητα των συμπτωμάτων μειώθηκε 3-πλάσια.

Έτσι, η ανάλυση της κλινικής αποτελεσματικότητας της ορμονικής θεραπείας σε ασθενείς με αναπαραγωγικές και περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, ανάλογα με τη διαθεσιμότητα των MSI + και εξασθενημένη λειτουργία του ESR γονιδίου επέτρεψαν τον καθορισμό ενός αριθμού των τάσεων. Πρώτον, οι περισσότεροι ασθενείς όλων των ομάδων είχαν παρόμοια συχνότητα καταγγελιών πριν από τη θεραπεία. Οι διαφορές συνίσταντο στα ποσοστά της εμμηνόρροιας και, σε μικρότερο βαθμό, στον πόνο στην κάτω κοιλιακή χώρα. Ωστόσο, αυτά τα συμπτώματα δεν εξαρτώνται από τις αναλυόμενες γενετικές διαταραχές. Δεύτερον, η ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, που διεξήχθη μετά από 3 μήνες, έδειξε ότι σε αυτό το στάδιο υπάρχει σαφής τάση να μειωθεί η συχνότητα των τυπικών συμπτωμάτων. Αυτή η τάση συνεχίζεται για τους επόμενους μήνες θεραπείας. Συνεπώς, μια ενδιάμεση ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας είναι ένα σημαντικό στάδιο της θεραπείας, το οποίο πρέπει να διεξαχθεί για να προσδιοριστούν και να διορθωθούν περαιτέρω τακτικές. Τρίτον, σε ασθενείς με αναπαραγωγική και περιμενωπαπαυσιακή ηλικία με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ήταν διαφορετική στις ομάδες που αναλύθηκαν. Η μεγαλύτερη μείωση της συχνότητας των συμπτωμάτων παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου των ασθενών, ενώ στις άλλες ομάδες η αποτελεσματικότητα ήταν μικρότερη κατά 1,5-3 φορές και επίσης εξαρτιόταν από τον τύπο της γενετικής διαταραχής. Έτσι, παρατηρήθηκε η χαμηλότερη μείωση της συχνότητας των συμπτωμάτων στην ομάδα των ασθενών που είχαν ένα συνδυασμό μικροσταλοελληνικής αστάθειας του γονιδιώματος με παραβίαση της έκφρασης του γονιδίου ESR.

Οι ασθενείς της αναπαραγωγικής ηλικίας, ανεξαρτήτως της παρουσίας MSI + και της μεθυλίωσης του γονιδίου ESR, είχαν καλύτερα αποτελέσματα θεραπείας.

Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε ασθενείς ηλικίας αναπαραγωγής δείχνει ότι δεν υπήρξαν υποτροπές στην ομάδα ελέγχου. Η παρουσία ασθενών επιγενετικών γονιδιακής διάσπασης ESR επιδείνωσε τα αποτελέσματα της θεραπείας, και σε 28,6% των περιπτώσεων υποτροπής της άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου παρατηρήθηκε. Τα χειρότερα αποτελέσματα καταγράφηκαν στην ομάδα των ασθενών με το φαινότυπο MSI +, και, στην περίπτωση ενός συνδυασμού σε ασθενείς με αστάθεια μικροδορυφόρου του γονιδιώματος με διαταραγμένη λειτουργία του γονιδίου ESR κάπως επιτεύχθηκαν καλύτερα αποτελέσματα. Είναι λάθος να μιλάμε για την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων που προκύπτουν εξαιτίας του μικρού αριθμού των ασθενών με αστάθεια μικροδορυφορικών γονιδιωμάτων ή του συνδυασμού MSI + με τη μεθυλίωση του γονιδίου ESR. Ωστόσο, γενικά, για τις γυναίκες αυτής της ηλικιακής περιόδου, η ανάπτυξη των γενετικών τους διαταραχών χαρακτηρίζεται από σημαντική μείωση στην αποτελεσματικότητα της ορμονοθεραπείας.

Οι ασθενείς στην περιμενώπαυση αντέδρασαν χειρότερα στις χρησιμοποιούμενες μεθόδους θεραπείας. Έτσι, η συχνότητα των υποτροπών άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου ήταν 22,2% στην ομάδα ελέγχου. Η ανάπτυξη γενετικών διαταραχών στις γυναίκες συνοδεύτηκε από σημαντική μείωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Σημαντικά κατώτερα αποτελέσματα σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου λήφθηκαν σε ασθενείς με αστάθεια μικροδορυφόρου του γονιδιώματος (60,0% των περιπτώσεων υποτροπής, ρ <0,05) και ο συνδυασμός των γονιδίων μεθυλίωσης MSI + ESR (66,7% των περιπτώσεων υποτροπής, ρ <0.01 ). Ασθενείς με εξασθενημένη ESR αποτελέσματα γονιδιακής έκφρασης της θεραπείας ήταν 2,3 φορές χειρότερη από την ομάδα ελέγχου (ρ> 0.05). Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των γυναικών σε αυτή την ηλικιακή ομάδα θα πρέπει να περιλαμβάνει όχι μόνο μια σημαντική διαφορά στο ποσοστό υποτροπής της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου, ανάλογα με γενετικούς παράγοντες, αλλά και το σημαντικό ποσοστό - περισσότερο από το ήμισυ των παρατηρήσεων έχουν σημειωθεί υποτροπών και την εξέλιξη της άτυπης υπερπλασίας στο ενδομήτριο καρκίνωμα.

Ο αριθμός των ασθενών με άτυπο υπερπλασία του ενδομητρίου στην εμμηνόπαυση στις ομάδες που αναλύθηκαν ήταν μικρός, γεγονός που δεν επιτρέπει να μιλήσουμε για την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων. Ωστόσο, οι τάσεις που εντοπίστηκαν σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα συμπίπτουν με τα αποτελέσματα που λαμβάνονται σε ασθενείς άλλων ηλικιακών ομάδων. Σε σχέση με αυτό, μπορούμε να πούμε με βάσιμο λόγο ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της συχνότητας των υποτροπών και των γενετικών διαταραχών. Συγκεκριμένα, στην ομάδα ελέγχου, η συχνότητα επανεμφάνισης της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου ήταν ελάχιστη. Τα χειρότερα αποτελέσματα ελήφθησαν σε ομάδες ασθενών με φαινότυπο MSI + και στην περίπτωση συνδυασμού αστάθειας μικροδορυφόρων με την επιγενετική διαταραχή του γονιδίου ESR. Τα αποτελέσματα της θεραπείας των ασθενών με μεθυλίωση του γονιδίου ESR ήταν 2 φορές χειρότερες από αυτές της ομάδας ελέγχου.

Έτσι, αυτή η ανάλυση δείχνει σημαντικές δείκτες συχνότητας διακύμανσης της υποτροπής και εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, με τα αποτελέσματα της θεραπείας εξαρτώνται από την ηλικία και την παρουσία MSI + σε έναν ασθενή ή / και γονίδιο ESR μεθυλίωση. Οι γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας έλαβαν τα καλύτερα αποτελέσματα της θεραπείας. Με την ηλικία, η συχνότητα των υποτροπών και η εξέλιξη της νόσου στους ασθενείς αυξήθηκαν. Ωστόσο, η παρουσία των αστάθεια μικροδορυφόρου σε ασθενείς γονιδιώματος επιγενετικές διαταραχές γονίδιο ESR ή συνδυασμός αυτών ελαττώνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Αυτή η εξάρτηση παρατηρείται σε γυναίκες όλων των ηλικιακών ομάδων και έχει σαφή σχέση με τον τύπο της διαταραχής. Ειδικότερα, διαταραχή γονιδιακή έκφραση ESR οδηγεί σε σημαντική αύξηση στη συχνότητα των υποτροπών άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου (3-φορές σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ρ <0.01). Διάγνωση ασθενών γονιδίωμα αστάθεια μικροδορυφόρου συνοδεύεται από μια ακόμη μεγαλύτερη (1,4 φορές σε σύγκριση με τους ασθενείς που έχουν το γονίδιο μεθυλίωσης ESR) αύξηση του αριθμού των υποτροπών και της εξέλιξης της νόσου. Συνδυάζοντας ασθενείς γονίδιο μεθυλίωσης MSI + ESR και ελαφρώς μείωσε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε σύγκριση με μία ομάδα ασθενών που έχουν μόνο tellitnuyu μικροδορυφόρου-αστάθεια του γονιδιώματος (70,0 και 66,6% των υποτροπών, αντίστοιχα). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η παρουσία των ασθενών με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου μιας γενετικής διαταραχής όπως MSI +, μεθυλίωση γονίδιο ESR, ή συνδυασμούς αυτών επανειλημμένα μειώνει την αποτελεσματικότητα του προτύπου ορμόνης. Μια τέτοια μείωση στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να οφείλεται, κατά την άποψή μας, στην ακόλουθη πτυχή. Αυτές οι γενετικές διαταραχές επηρεάζουν όχι μόνο την ανάπτυξη και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της άτυπη υπερπλασία, αλλά είναι επίσης παράγοντες στην εξέλιξη της υπερπλασίας του ενδομητρίου χωρίς ατυπία σε άτυπα και στο μέλλον - σε καρκίνωμα.

Οι διεξαχθείσες έρευνες επιτρέπουν την εξαγωγή των ακόλουθων συμπερασμάτων.

Η παρουσία σε ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου της μικροδορυφορικής αστάθειας του γονιδιώματος, η μεθυλίωση του γονιδίου ESR ή ο συνδυασμός τους, δεν έχει χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις.
Η μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των κλινικών εκδηλώσεων της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου στη διαδικασία ορμονικής θεραπείας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βοηθητικό κριτήριο για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητάς του.

Ανεξάρτητα από την ηλικία των ασθενών η αποτελεσματικότητα του προτύπου ορμόνης άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου μειώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με τη διάγνωση της MSI +, γονίδιο μεθυλίωσης ESR, ή συνδυασμούς αυτών.

Οι περισσότεροι ποσοστό υποτροπής και προόδους της άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου χρησιμοποιώντας ορμόνης σε ασθενείς με MSI + ή ένα συνδυασμό των + γονιδιακής ESR μεθυλίωση θεραπεία MSI απαιτεί έγκαιρη διόρθωση, ή χρησιμοποιούν πιο ριζικές θεραπείες.

καθηγητής. Ν. Α. Shcherbina, Μ. Α. Kartashov. Η χρήση ορμονοθεραπείας στην άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου σε ασθενείς με αστάθεια μικροδορυφόρων και μεθυλίωση του γονιδίου esr // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό - №4 - 2012