Χρήση ορμονοθεραπείας στην άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου

Ο καρκίνος του ενδομητρίου (ΚΕΝ) είναι η κύρια νοσολογική μορφή μεταξύ των ογκογυνακολογικών παθήσεων και τα δύο τρίτα των ασθενών ανήκουν στην πρώτη παθογενετική παραλλαγή και έχουν προκαρκινικές αλλαγές που προηγούνται αυτής της διαδικασίας - άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου (AGE). Οι σύγχρονες τάσεις στη θεραπεία του καρκίνου και των προκαρκινικών παθήσεων συνίστανται στη χρήση μεθόδων διατήρησης οργάνων και οι υπάρχουσες προσεγγίσεις στη θεραπεία ασθενών με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου έχουν διαφορετική αποτελεσματικότητα - από την πλήρη θεραπεία έως την υποτροπή και την περαιτέρω εξέλιξη. Μια τέτοια διασπορά στους δείκτες αποτελεσματικότητας σχετίζεται με τα βιολογικά χαρακτηριστικά των παθολογικών διεργασιών στο ενδομήτριο και απαιτεί αναζήτηση νέων προγνωστικών δεικτών. Η μεθυλίωση του γονιδίου ESR μπορεί να είναι ένας βιολογικός δείκτης που καθορίζει την επιθετικότητα της παθολογικής διαδικασίας στο ενδομήτριο και την επίδραση της θεραπείας. Επιπλέον, στο 15-40% των περιπτώσεων καρκίνου του ενδομητρίου, ο όγκος έχει υψηλή γενετική αστάθεια, η οποία αποκαλύπτεται από το αποτέλεσμα της ανάλυσης των μικροδορυφορικών δεικτών - μικροδορυφορική αστάθεια (MSI+). Αυτό σημαίνει ότι τα γονίδια των ενζύμων επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να είναι μεταλλαγμένα. Υποτίθεται ότι η MSI αναπτύσσεται σε καλοήθη ενδομητρική παθολογία και συμβάλλει στην εξέλιξη της νόσου, η οποία απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Έτσι, ο προσδιορισμός της σχέσης μεταξύ της αποτελεσματικότητας της θεραπείας της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου και της υποκείμενης μοριακής βλάβης ανοίγει προοπτικές για τον εντοπισμό νέων δεικτών για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας και την πρόληψη του καρκίνου του ενδομητρίου.

Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της κλινικής αποτελεσματικότητας, του ποσοστού υποτροπής και της εξέλιξης της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου χρησιμοποιώντας ορμονοθεραπεία σε ασθενείς ανάλογα με την ηλικία, την παρουσία MSI και τη μεθυλίωση του γονιδίου ESR.

Εξετάστηκαν συνολικά 67 ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου ηλικίας 35 έως 69 ετών, με μέση ηλικία 55,7±5,3 έτη. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 3 ομάδες: ομάδα 1 - ασθενείς με MSI (n = 15), ομάδα 2 - ασθενείς με μεθυλίωση του γονιδίου ESR (n = 22), ομάδα 3 - ασθενείς με MSI και μεθυλίωση του γονιδίου ESR (n = 10). Η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από 20 ασθενείς με AGE χωρίς τις υπό μελέτη γονιδιακές διαταραχές. Η διάγνωση σε όλες τις περιπτώσεις επαληθεύτηκε μορφολογικά μετά από διαγνωστική απόξεση ή/και υστεροσκόπηση με στοχευμένη βιοψία. Η ιστολογική εξέταση των ιστών πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την τυπική τεχνική.

Σε όλους τους ασθενείς, η παρουσία MSI+ και η μεθυλίωση του γονιδίου ESR μελετήθηκαν στον ιστό χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης. Μετά την απομόνωση του DNA από τον ιστό (υπερπλαστικό ενδομήτριο), ανιχνεύθηκε μεθυλίωση της περιοχής υποκινητή του γονιδίου ESR χρησιμοποιώντας τη μέθοδο φαινόλης, για την οποία το DNA υποβλήθηκε σε επεξεργασία με ένζυμα περιορισμού ευαίσθητα στο μεθύλιο. Η παρουσία του γονιδιώματος MSI+ προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τους δείκτες BAT 25 και BAT 26. Οι μελέτες διεξήχθησαν στο εργαστήριο Virola της Ιατρικής Ακαδημίας Μεταπτυχιακής Εκπαίδευσης του Χάρκοβο. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ορμονοθεραπεία σύμφωνα με το σχήμα σύμφωνα με το Πρωτόκολλο του Υπουργείου Υγείας της Ουκρανίας με ημερομηνία 31.12.2004, αρ. 676. Η αποτελεσματικότητα της ορμονοθεραπείας αξιολογήθηκε με βάση τη συχνότητα των παραπόνων, τις υποτροπές και την εξέλιξη της νόσου. Τα δεδομένα που ελήφθησαν ως αποτέλεσμα της μελέτης υποβλήθηκαν σε επεξεργασία χρησιμοποιώντας γενικά αποδεκτές μεθόδους στατιστικής διακύμανσης χρησιμοποιώντας το κριτήριο χ2-.

Τα δεδομένα που ελήφθησαν σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα της ορμονοθεραπείας σε αναπαραγωγικές και περιεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, ανάλογα με την παρουσία MSI+ και μεθυλίωσης του γονιδίου ESR, έδειξαν ότι η συχνότητα της ακυκλικής αιμορραγίας πριν από τη θεραπεία ήταν περίπου η ίδια σε ποσοστά, ανεξάρτητα από την παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας, επιγενετικής διαταραχής του γονιδίου ESR ή και των δύο τύπων γενετικών διαταραχών στις ασθενείς. Μετά από 3 μήνες θεραπείας, η συχνότητα της ακυκλικής αιμορραγίας στην ομάδα ελέγχου των ασθενών και παρουσία και των δύο τύπων διαταραχών μειώθηκε κατά 1,5 φορές, παρουσία MSI+ στις γυναίκες - κατά 1,25 φορές και στην ομάδα με μεθυλίωση του γονιδίου ESR - κατά 1,4 φορές. Μετά το τέλος της θεραπείας, το αναλυθέν σύμπτωμα ανιχνεύθηκε πολύ λιγότερο συχνά και το μεγαλύτερο κλινικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου των ασθενών (η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε κατά 6 φορές). Σε άλλες ομάδες ασθενών, η συχνότητα της ακυκλικής αιμορραγίας μειώθηκε σε μικρότερο βαθμό και εξαρτιόταν από τον τύπο των γενετικών αλλαγών. Το καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα επιτεύχθηκε σε ασθενείς με επιγενετικές διαταραχές του γονιδίου ESR (η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε κατά 3,5 φορές) και το χειρότερο - στην ομάδα ασθενών με συνδυασμό του φαινοτύπου MSI+ και μειωμένης έκφρασης του γονιδίου ESR (η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε κατά 1,5 φορές).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η συχνότητα της προ- και μετα-εμμηνορροϊκής αιμορραγίας στις αναλυθείσες ομάδες αρχικά διέφερε: η αιμορραγία εμφανίστηκε λιγότερο συχνά στην ομάδα ασθενών και με τους δύο τύπους γενετικών διαταραχών (30%) και συχνότερα σε ασθενείς με παρουσία μεθυλίωσης του γονιδίου ESR (45% των περιπτώσεων).

Η ενδιάμεση ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας έδειξε σαφή θετική δυναμική σε όλες τις ομάδες ασθενών. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, το καλύτερο αποτέλεσμα επιτεύχθηκε στην ομάδα ελέγχου και στην ομάδα 2 - η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε κατά 8 και 5 φορές αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ασθενών με μικροδορυφορική αστάθεια (ομάδα 1) ή και τους δύο τύπους γενετικών διαταραχών (ομάδα 3) ήταν χαμηλότερη (η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε κατά 3 φορές).

Η συχνότητα εμφάνισης μηνορραγίας πριν από τη θεραπεία κυμαινόταν από 33,3% σε ασθενείς με φαινότυπο MSI+ έως 50% σε ασθενείς στην ομάδα ελέγχου. Η επίδραση της θεραπείας μετά από 3 μήνες διαπιστώθηκε σε όλες τις ομάδες ασθενών (από 1,25 φορές παρουσία φαινοτύπου MSI+ έως 2,5 φορές στην ομάδα ελέγχου). Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, η συχνότητα εμφάνισης μηνορραγίας μειώθηκε σημαντικά, αλλά οι διακυμάνσεις στην αποτελεσματικότητα ήταν επίσης σημαντικές. Η μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου και σε ασθενείς της ομάδας 1 (η συχνότητα εμφάνισης μηνορραγίας μειώθηκε κατά 10 και 5 φορές, αντίστοιχα).

Πριν από τη θεραπεία, πόνος στην κάτω κοιλιακή χώρα που σχετίζεται με την έμμηνο ρύση παρατηρήθηκε σε 20-31,8% των περιπτώσεων. Η ενδιάμεση ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας έδειξε θετική δυναμική σε όλες τις ομάδες ασθενών, εκτός από τις ασθενείς με MSI+. Ταυτόχρονα, μετά από 6 μήνες, παρατηρήθηκε αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε όλες τις ομάδες: η συχνότητα των παραπόνων μειώθηκε στην ομάδα ελέγχου κατά 5 φορές, στην ομάδα με επιγενετική διαταραχή του γονιδίου ESR - κατά 3,5 φορές, και σε ασθενείς με MSI+ και με τους δύο τύπους γενετικών διαταραχών, ο πόνος στην κάτω κοιλιακή χώρα που σχετίζεται με την έμμηνο ρύση εξαφανίστηκε.

Ο πόνος στην κάτω κοιλιακή χώρα που δεν σχετίζεται με την έμμηνο ρύση ήταν λιγότερο συχνός από ό,τι με την έμμηνο ρύση, και η συχνότητά του κυμαινόταν από 13,3% (ομάδα 1) έως 20,0% (ομάδα 3). Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας 3 μήνες μετά την έναρξή της αποκάλυψε θετικό αποτέλεσμα σε όλες τις ομάδες ασθενών, εκτός από τις ασθενείς με συνδυασμό MSI+ με μεθυλίωση του γονιδίου ESR. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, η αποτελεσματικότητά της παρατηρήθηκε σε όλες τις ομάδες ασθενών και χαρακτηρίστηκε από την εξαφάνιση του πόνου στην κάτω κοιλιακή χώρα που δεν σχετίζεται με την έμμηνο ρύση, με εξαίρεση τις ασθενείς με δυσλειτουργία του γονιδίου ESR, στις οποίες η συχνότητα αυτού του συμπτώματος μειώθηκε κατά 3 φορές.

Έτσι, η ανάλυση της κλινικής αποτελεσματικότητας της ορμονοθεραπείας σε ασθενείς αναπαραγωγικής και περιεμμηνοπαυσιακής ηλικίας με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, ανάλογα με την παρουσία MSI+ και δυσλειτουργία του γονιδίου ESR, μας επέτρεψε να διαπιστώσουμε μια σειρά από τάσεις. Πρώτον, οι περισσότερες ασθενείς σε όλες τις ομάδες είχαν παρόμοια συχνότητα παραπόνων πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι διαφορές συνίσταντο στη συχνότητα της μηνορραγίας και, σε μικρότερο βαθμό, στον πόνο στην κάτω κοιλιακή χώρα. Ωστόσο, αυτά τα συμπτώματα δεν εξαρτώνταν από τις αναλυθείσες γενετικές διαταραχές. Δεύτερον, η ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, που πραγματοποιήθηκε μετά από 3 μήνες, έδειξε ότι σε αυτό το στάδιο υπάρχει σαφής τάση μείωσης της συχνότητας των τυπικών συμπτωμάτων. Αυτή η τάση επιμένει και κατά τους επόμενους μήνες θεραπείας. Επομένως, η ενδιάμεση ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας είναι ένα σημαντικό στάδιο της θεραπείας, το οποίο πρέπει να διεξαχθεί για τον προσδιορισμό και τη διόρθωση περαιτέρω τακτικών. Τρίτον, σε ασθενείς αναπαραγωγικής και περιεμμηνοπαυσιακής ηλικίας με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ήταν διαφορετική στις αναλυθείσες ομάδες. Η μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα των συμπτωμάτων της νόσου παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου των ασθενών, ενώ στις άλλες ομάδες η αποτελεσματικότητα ήταν 1,5-3 φορές χαμηλότερη και εξαρτιόταν επίσης από τον τύπο της γενετικής διαταραχής. Έτσι, η μικρότερη μείωση στη συχνότητα των συμπτωμάτων παρατηρήθηκε στην ομάδα ασθενών με συνδυασμό μικροδορυφορικής αστάθειας του γονιδιώματος με παραβίαση της έκφρασης του γονιδίου ESR.

Οι ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας, ανεξάρτητα από την παρουσία MSI+ και τη μεθυλίωση του γονιδίου ESR, είχαν καλύτερα αποτελέσματα θεραπείας.

Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας δείχνει ότι δεν υπήρξαν υποτροπές στην ομάδα ελέγχου. Η παρουσία επιγενετικής διαταραχής του γονιδίου ESR σε ασθενείς επιδείνωσε τα αποτελέσματα της θεραπείας και στο 28,6% των περιπτώσεων παρατηρήθηκε υποτροπή της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου. Τα χειρότερα αποτελέσματα καταγράφηκαν στην ομάδα ασθενών με φαινότυπο MSI+ και στην περίπτωση συνδυασμού μικροδορυφορικής αστάθειας του γονιδιώματος με εξασθενημένη λειτουργία του γονιδίου ESR σε ασθενείς, επιτεύχθηκαν ελαφρώς καλύτεροι δείκτες. Είναι λανθασμένο να μιλάμε για την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων που ελήφθησαν λόγω του μικρού αριθμού ασθενών με μικροδορυφορική αστάθεια του γονιδιώματος ή συνδυασμού MSI+ με μεθυλίωση του γονιδίου ESR. Ωστόσο, γενικά, για τις γυναίκες αυτής της ηλικιακής περιόδου, με την ανάπτυξη γενετικών διαταραχών, είναι χαρακτηριστική μια σημαντική μείωση στην αποτελεσματικότητα της ορμονοθεραπείας.

Οι ασθενείς κατά την περιεμμηνόπαυση ανταποκρίθηκαν χειρότερα στις μεθόδους θεραπείας. Έτσι, το ποσοστό υποτροπής της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου στην ομάδα ελέγχου ήταν 22,2%. Η ανάπτυξη γενετικών διαταραχών στις γυναίκες συνοδεύτηκε από σημαντική μείωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Σημαντικά χειρότερα αποτελέσματα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου ελήφθησαν σε ομάδες ασθενών με μικροδορυφορική αστάθεια του γονιδιώματος (60,0% των περιπτώσεων υποτροπής, p < 0,05) και με συνδυασμό MSI+ με μεθυλίωση του γονιδίου ESR (66,7% των περιπτώσεων υποτροπής, p < 0,01). Σε ασθενείς με μειωμένη έκφραση του γονιδίου ESR, τα αποτελέσματα της θεραπείας ήταν 2,3 φορές χειρότερα από ό,τι στην ομάδα ελέγχου (p > 0,05). Οι ιδιαιτερότητες των γυναικών σε αυτήν την ηλικιακή κατηγορία περιλαμβάνουν όχι μόνο μια σημαντική διαφορά στη συχνότητα των υποτροπών της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου ανάλογα με τους γενετικούς παράγοντες, αλλά και το σημαντικό τους ποσοστό - σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις παρατηρήσεων, παρατηρήθηκαν υποτροπές και εξέλιξη της άτυπης υπερπλασίας σε καρκίνωμα του ενδομητρίου.

Ο αριθμός των ασθενών με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου στην εμμηνόπαυση στις ομάδες που αναλύθηκαν ήταν μικρός, γεγονός που δεν μας επιτρέπει να μιλήσουμε για την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων. Ωστόσο, οι τάσεις που εντοπίστηκαν σε αυτήν την ηλικιακή κατηγορία συμπίπτουν με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε ασθενείς άλλων ηλικιακών ομάδων. Από αυτή την άποψη, έχουμε περισσότερους λόγους να μιλήσουμε για την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της συχνότητας των υποτροπών και των γενετικών διαταραχών. Συγκεκριμένα, στην ομάδα ελέγχου, η συχνότητα των υποτροπών της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου ήταν η χαμηλότερη. Τα χειρότερα αποτελέσματα ελήφθησαν σε ομάδες ασθενών με φαινότυπο MSI+ και στην περίπτωση συνδυασμού μικροδορυφορικής αστάθειας με επιγενετική διαταραχή του γονιδίου ESR. Τα αποτελέσματα της θεραπείας των ασθενών με μεθυλίωση του γονιδίου ESR ήταν 2 φορές χειρότερα από αυτά της ομάδας ελέγχου.

Έτσι, η ανάλυση που διεξήχθη υποδεικνύει σημαντικές διακυμάνσεις στη συχνότητα εμφάνισης υποτροπών και εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου, ενώ τα αποτελέσματα της θεραπείας εξαρτώνται από την ηλικία και την παρουσία μεθυλίωσης του γονιδίου MSI+ ή/και ESR στην ασθενή. Τα καλύτερα αποτελέσματα θεραπείας ελήφθησαν σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η συχνότητα εμφάνισης υποτροπών και εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς αυξήθηκε με την ηλικία. Ωστόσο, η παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας του γονιδιώματος, επιγενετικής διαταραχής του γονιδίου ESR ή του συνδυασμού τους σε ασθενείς μειώνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Μια τέτοια εξάρτηση παρατηρείται σε γυναίκες όλων των ηλικιακών ομάδων και έχει σαφή σύνδεση με τον τύπο της διαταραχής. Συγκεκριμένα, η μειωμένη έκφραση του γονιδίου ESR οδηγεί σε αξιόπιστη αύξηση της συχνότητας εμφάνισης υποτροπών άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου (3 φορές σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, p < 0,01). Η διάγνωση μικροδορυφορικής αστάθειας του γονιδιώματος σε ασθενείς συνοδεύεται από ακόμη μεγαλύτερη (1,4 φορές σε σύγκριση με ασθενείς με μεθυλίωση του γονιδίου ESR) αύξηση του αριθμού των υποτροπών και της εξέλιξης της νόσου. Ο συνδυασμός μεθυλίωσης του γονιδίου MSI+ και ESR σε ασθενείς μείωσε ελαφρώς την αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών με μόνο μικροδορυφορική αστάθεια του γονιδιώματος (70,0 και 66,6% των υποτροπών, αντίστοιχα). Τα δεδομένα που ελήφθησαν δείχνουν ότι η παρουσία μιας γενετικής διαταραχής με τη μορφή μεθυλίωσης του γονιδίου MSI+, ESR ή του συνδυασμού τους σε ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου μειώνει την αποτελεσματικότητα της τυπικής ορμονοθεραπείας πολλές φορές. Μια τέτοια μείωση στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να οφείλεται, κατά τη γνώμη μας, στην ακόλουθη πτυχή. Οι παραπάνω γενετικές διαταραχές επηρεάζουν όχι μόνο την ανάπτυξη και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της άτυπης υπερπλασίας, αλλά αποτελούν επίσης παράγοντες στην εξέλιξη της υπερπλασίας του ενδομητρίου χωρίς ατυπία σε άτυπη και στη συνέχεια σε καρκίνωμα.

Η έρευνα που διεξήχθη μας επιτρέπει να καταλήξουμε στα ακόλουθα συμπεράσματα.

Η παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας του γονιδιώματος, η μεθυλίωση του γονιδίου ESR ή ο συνδυασμός τους σε ασθενείς με άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου δεν έχει χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις.
Η μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των κλινικών εκδηλώσεων της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια της ορμονοθεραπείας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βοηθητικό κριτήριο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς της.

Ανεξάρτητα από την ηλικία των ασθενών, η αποτελεσματικότητα της τυπικής ορμονοθεραπείας για την άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου μειώνεται σημαντικά όταν στις ασθενείς διαγνωστεί MSI+, μεθυλίωση του γονιδίου ESR ή συνδυασμός και των δύο.

Η υψηλή συχνότητα υποτροπών και εξελίξεων της άτυπης υπερπλασίας του ενδομητρίου κατά τη χρήση ορμονοθεραπείας σε ασθενείς με MSI+ ή συνδυασμό MSI+ με μεθυλίωση του γονιδίου ESR απαιτεί έγκαιρη διόρθωση της θεραπείας ή τη χρήση πιο ριζικών μεθόδων θεραπείας.

Καθ. NA Shcherbina, MA Kartashova. Χρήση ορμονοθεραπείας για άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου σε ασθενείς με αστάθεια μικροδορυφόρων και μεθυλίωση του γονιδίου esr // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό - Τεύχος 4 - 2012