Γοναδοτροπική ανεπάρκεια

Η γοναδοτροπική ανεπάρκεια είναι μια μορφή ανωορρηκτικής υπογονιμότητας που χαρακτηρίζεται από βλάβη στους κεντρικούς κρίκους του αναπαραγωγικού συστήματος, οδηγώντας σε μείωση της έκκρισης γοναδοτροπικών ορμονών.

Η έκκριση GnRH από τον υποθάλαμο είναι το κλειδί για την εγκαθίδρυση και διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας των γονάδων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Επιδημιολογία

Η γοναδοτροπική ανεπάρκεια εμφανίζεται στο 15-20% των γυναικών με αμηνόρροια.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Στάδια

Ανάλογα με τα αποτελέσματα της ορμονικής μελέτης, διακρίνονται οι ακόλουθοι βαθμοί σοβαρότητας της γοναδοτροπικής ανεπάρκειας:

• ήπια (LH 3,0–5,0 IU/L, FSH 1,75–3,0 IU/L, οιστραδιόλη 50–70 pmol/L)·
• μέσος όρος (LH 1,5–3,0 IU/l, FSH 1,0–1,75 IU/l, οιστραδιόλη 30–50 pmol/l)·
• σοβαρή (LH < 1,5 IU/L, FSH < 1,0 IU/L, οιστραδιόλη < 30 pmol/L).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Έντυπα

Διακρίνονται οι ακόλουθες μορφές γοναδοτροπικής ανεπάρκειας:

• υποθαλαμικό;
• βλεννογόνος.

[ 15 ], [ 16 ]

Διαγνωστικά γοναδοτροπική ανεπάρκεια

Η απουσία επίδρασης οιστρογόνων στο γυναικείο σώμα προκαλεί χαρακτηριστικά του φαινοτύπου: ευνουχοειδής σωματότυπος - ψηλό ανάστημα, μακριά άκρα, αραιή τριχοφυΐα στην ηβική χώρα και στις μασχάλες, υποπλασία των μαστικών αδένων, των χειλέων, μειωμένο μέγεθος της μήτρας και των ωοθηκών. Η σοβαρότητα των κλινικών συμπτωμάτων εξαρτάται από τον βαθμό της γοναδοτροπικής ανεπάρκειας.

Κλινικά, η αμηνόρροια είναι χαρακτηριστική των ασθενών με γοναδοτροπική ανεπάρκεια: πρωτοπαθής σε 70% των περιπτώσεων, δευτεροπαθής σε 30% των περιπτώσεων (πιο χαρακτηριστική της υποθαλαμικής μορφής).

Ειδικές ερευνητικές μέθοδοι

• Η διάγνωση τίθεται με βάση τα αποτελέσματα μιας ορμονικής μελέτης. Συνήθως, τα επίπεδα ορού της LH (< 5 IU/L), της FSH (< 3 IU/L) και της οιστραδιόλης (< 100 pmol/L) είναι χαμηλά, με φυσιολογικές συγκεντρώσεις άλλων ορμονών.
• Υπερηχογράφημα των πυελικών οργάνων (για τον προσδιορισμό του βαθμού υποπλασίας της μήτρας και των ωοθηκών).
• Λιπιδογράφημα.
• Μελέτη της οστικής πυκνότητας (για τον εντοπισμό και την πρόληψη πιθανών συστηματικών διαταραχών λόγω μακροχρόνιου υποοιστρογονισμού).
• Εξέταση του σπερμοδιαγράμματος του/της συζύγου και της βατότητας των σαλπίγγων της γυναίκας, προκειμένου να αποκλειστούν άλλοι παράγοντες υπογονιμότητας.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Διαφορική διάγνωση

Για τη διαφορική διάγνωση των υποθαλαμικών και υποφυσιακών μορφών γοναδοτροπικής ανεπάρκειας, χρησιμοποιείται μια δοκιμασία με αγωνιστή της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH) (π.χ., τριπτορελίνη ενδοφλεβίως 100 mcg μία φορά). Η δοκιμασία θεωρείται θετική εάν, σε απόκριση στη χορήγηση φαρμάκων (LS), παρατηρηθεί αύξηση των συγκεντρώσεων LH και FSH κατά τουλάχιστον 3 φορές στο 30-45ο λεπτό της μελέτης. Μια αρνητική δοκιμασία υποδηλώνει μια μορφή ανεπάρκειας της υπόφυσης, μια θετική δοκιμασία υποδηλώνει διατηρημένη λειτουργία της υπόφυσης και βλάβη στις υποθαλαμικές δομές.

Θεραπεία γοναδοτροπική ανεπάρκεια

Η θεραπεία της υπογονιμότητας λόγω γοναδοτροπικής ανεπάρκειας πραγματοποιείται σε 2 στάδια:

• Στάδιο 1 - προπαρασκευαστικό;
• Στάδιο 2 - πρόκληση ωορρηξίας.

Στο προπαρασκευαστικό στάδιο, πραγματοποιείται κυκλική ορμονοθεραπεία για τον σχηματισμό ενός θηλυκού φαινοτύπου, την αύξηση του μεγέθους της μήτρας, τον πολλαπλασιασμό του ενδομητρίου, την ενεργοποίηση της συσκευής υποδοχέα στα όργανα-στόχους, γεγονός που αυξάνει την αποτελεσματικότητα της επακόλουθης διέγερσης της ωορρηξίας. Προτιμάται η χρήση φυσικών οιστρογόνων (οιστραδιόλη, βαλερική οιστραδιόλη) και προγεσταγόνων (διδρογεστερόνη, προγεστερόνη). Η διάρκεια της προπαρασκευαστικής θεραπείας εξαρτάται από τη σοβαρότητα του υπογοναδισμού και είναι 3-12 μήνες.

Φάρμακα επιλογής:

• οιστραδιόλη από το στόμα 2 mg 1-2 φορές την ημέρα, διάρκεια 15 ημερών ή
• βαλερική οιστραδιόλη από το στόμα 2 mg 1-2 φορές την ημέρα, διάρκεια 15 ημερών, στη συνέχεια
• διδρογεστερόνη από το στόμα 10 mg 1-2 φορές την ημέρα, διάρκεια 10 ημερών ή
• προγεστερόνη από το στόμα 100 mg 2-3 φορές την ημέρα ή κολπικά 100 mg 2-3 φορές την ημέρα ή ενδομυϊκά 250 mg 1 φορά την ημέρα, διάρκεια 10 ημερών. Η εισαγωγή οιστρογόνων ξεκινά την 3η-5η ημέρα της εμμηνορροϊκής αντίδρασης.

Εναλλακτικά φάρμακα:

Σχήμα 1:

• οιστραδιόλη 2 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 14 ημερών, στη συνέχεια
• οιστραδιόλη/διδρογεστερόνη 2 mg/10 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια θεραπείας 14 ημέρες.

Σχήμα 2:

• βαλερική οιστραδιόλη από το στόμα 2 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 70 ημερών, στη συνέχεια
• βαλερική οιστραδιόλη/μεδροξυπρογεστερόνη από το στόμα 2 mg/20 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 14 ημερών, στη συνέχεια
• εικονικό φάρμακο 1 φορά την ημέρα, διάρκεια 7 ημερών. Σχήμα 3:
• βαλερική οιστραδιόλη από το στόμα 2 mg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 11 ημερών.
• βαλερική οιστραδιόλη/νοργεστρέλη από το στόμα 2 mg/500 mcg μία φορά την ημέρα, διάρκεια 10 ημερών, στη συνέχεια διάλειμμα 7 ημερών.

Μετά την ολοκλήρωση του πρώτου σταδίου, πραγματοποιείται πρόκληση ωορρηξίας, οι κύριες αρχές της οποίας είναι η επαρκής επιλογή του φαρμάκου και της αρχικής του δόσης και η προσεκτική κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση του διεγερμένου κύκλου.

Τα φάρμακα εκλογής σε αυτό το στάδιο είναι οι μενοτροπίνες.

• Μενοτροπίνες IM 150-300 IU μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα από την 3η έως την 5η ημέρα της εμμηνορροϊκής αντίδρασης. Η αρχική δόση εξαρτάται από τη σοβαρότητα της γοναδοτροπικής ανεπάρκειας. Η επάρκεια της δόσης αξιολογείται από τη δυναμική της ανάπτυξης των ωοθυλακίων (συνήθως 2 mm/ημέρα). Με αργή ανάπτυξη των ωοθυλακίων, η δόση αυξάνεται κατά 75 IU, με πολύ γρήγορη ανάπτυξη, μειώνεται κατά 75 IU. Το φάρμακο χορηγείται μέχρι να σχηματιστούν ώριμα ωοθυλάκια με διάμετρο 18-20 mm, στη συνέχεια χορηγείται ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη IM 10.000 IU μία φορά.

Μετά την επιβεβαίωση της ωορρηξίας, η ωχρινική φάση του κύκλου υποστηρίζεται:

• διδρογεστερόνη από το στόμα 10 mg 1-3 φορές την ημέρα, διάρκεια 10-12 ημερών ή
• προγεστερόνη από το στόμα 100 mg 2-3 φορές την ημέρα ή κολπικά 100 mg 2-3 φορές την ημέρα ή ενδομυϊκά 250 mg 1 φορά την ημέρα, διάρκεια 10-12 ημέρες.

Ελλείψει συμπτωμάτων υπερδιέγερσης των ωοθηκών, είναι δυνατή η χρήση:

• ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη ενδομυϊκά 1500–2500 IU μία φορά την ημέρα τις ημέρες 3,5 και 7 της ωχρινικής φάσης.

Εάν το πρώτο μάθημα είναι αναποτελεσματικό, διεξάγονται επαναλαμβανόμενα μαθήματα πρόκλησης ωορρηξίας απουσία κύστεων ωοθηκών.

Ένα εναλλακτικό σχήμα για την πρόκληση ωορρηξίας είναι η χρήση αγωνιστών GnRH (αποτελεσματικοί μόνο στην υποθαλαμική μορφή), οι οποίοι χορηγούνται ενδοφλεβίως από την 3η έως την 5η ημέρα της εμμηνορροϊκής αντίδρασης για 20-30 ημέρες σε παλμική λειτουργία (1 δόση για 1 λεπτό κάθε 89 λεπτά) χρησιμοποιώντας μια ειδική συσκευή. Εάν η πρώτη αγωγή είναι αναποτελεσματική, πραγματοποιούνται επαναλαμβανόμενες αγωγές πρόκλησης ωορρηξίας απουσία κύστεων ωοθηκών.

Δεν συνιστάται η χρήση αντιοιστρογόνων για την πρόκληση ωορρηξίας σε περιπτώσεις γοναδοτροπικής ανεπάρκειας.

Πρόβλεψη

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας εξαρτάται από τον βαθμό της γοναδοτροπικής ανεπάρκειας, την ηλικία της γυναίκας και την επάρκεια της προπαρασκευαστικής θεραπείας.

Στην υποφυσιακή μορφή γοναδοτροπικής ανεπάρκειας, η πρόκληση ωορρηξίας με μενοτροπίνες οδηγεί σε εγκυμοσύνη στο 70-90% των γυναικών.

Στην υποθαλαμική μορφή, η πρόκληση ωορρηξίας με μενοτροπίνες είναι αποτελεσματική στο 70% των γυναικών και η πρόκληση με παλμική χορήγηση αγωνιστή GnRH είναι αποτελεσματική στο 70-80% των γυναικών.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]