Φυσιολογία του θύμου αδένα (θύμος)

Ο θύμος αδένας θεωρείται εδώ και καιρό ενδοκρινικό όργανο, αν και πολυάριθμες παρατηρήσεις έχουν δείξει ότι πιθανότατα αποτελεί αντικείμενο ορμονικών επιρροών παρά πηγή συγκεκριμένων ορμονών. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, έχουν απομονωθεί από τον θύμο αδένα ορισμένες δραστικές ουσίες που έχουν επίδραση κυρίως στις ανοσολογικές διεργασίες του σώματος.

Στους ανθρώπους, ο θύμος αδένας βρίσκεται πίσω από το στέρνο, φτάνοντας από κάτω στην αορτική αψίδα. Αποτελείται από δύο στενά γειτονικούς λοβούς που καλύπτονται με μια κάψουλα συνδετικού ιστού, από την οποία εκτείνονται τα διαφράγματα, διαιρώντας το όργανο σε ξεχωριστούς λοβούς. Σε καθέναν από αυτούς, διακρίνεται ένας φλοιός και ένας μυελός. Κατά τη γέννηση, η μάζα του θύμου αδένα είναι 10-15 g. Στη συνέχεια, αυξάνεται, φτάνοντας στο μέγιστο στην έναρξη της εφηβείας (30-40 g) και στη συνέχεια μειώνεται (ηλικιακή υποστροφή του θύμου αδένα). Σε ορισμένες περιπτώσεις αιφνίδιου θανάτου, βρέθηκε ένας μεγάλος θύμος αδένας κατά τη νεκροψία. Ο συνδυασμός αυτού με μια χαλαρή ("λεμφική") σωματική διάπλαση έχει δώσει από καιρό λόγο να μιλήσουμε για την ύπαρξη μιας ειδικής θυμο-λεμφικής κατάστασης, η οποία υποτίθεται ότι προκαλεί εξαιρετικά υψηλή ευαισθησία του σώματος σε ανεπιθύμητες ενέργειες. Προς το παρόν, η θυμο-λεμφική κατάσταση δεν έχει τόσο μεγάλη σημασία και εκφράζονται ακόμη και αμφιβολίες για την ίδια την ύπαρξή της. Πράγματι, σε περιπτώσεις βίαιου θανάτου, το μέγεθος του θύμου αδένα είναι συνήθως τόσο μεγάλο όσο στην υποτιθέμενη θυμο-λεμφική κατάσταση. Από την άλλη πλευρά, η εμφανής υπερπλασία του θύμου αδένα, η οποία εμφανίζεται, για παράδειγμα, στην κακοήθη μυασθένεια, κατά κανόνα δεν οδηγεί σε αιφνίδιο θάνατο. Η φυσιολογική υποστροφή του αδένα συνίσταται στη σταδιακή εξαφάνιση χαρακτηριστικών κυτταρικών στοιχείων από αυτόν με την αντικατάστασή τους από λιποκύτταρα και ινώδη ιστό. Παρατηρείται επίσης οξεία υποστροφή του θύμου αδένα, η οποία συνήθως σχετίζεται με στρες.

Ο φλοιός του θύμου αδένα αντιπροσωπεύεται από μικρά λεμφοκύτταρα και έναν μικρό αριθμό δικτυοενδοθηλιακών κυττάρων. Η αναλογία αυτών των στοιχείων είναι περίπου 100:1. Ο μυελός περιέχει τα λεγόμενα σωμάτια Hassall - συστάδες επιθηλιακών κυττάρων που περιβάλλουν λεμφοκύτταρα και ηωσινόφιλα. Ωστόσο, τα πρώτα είναι περίπου 20 φορές λιγότερα στον μυελό από τα δεύτερα. Τα δεύτερα έχουν λάχνες και περιέχουν PAS-θετικό υλικό που μοιάζει με κολλοειδές θυρεοειδούς. Οι ηλεκτρονικές μικροσκοπικές μελέτες αποκαλύπτουν σε αυτά τα κύτταρα ένα τραχύ ενδοπλασματικό δίκτυο, ένα καλά ανεπτυγμένο ελασματοειδές σύμπλεγμα (συσκευή Golgi) και κοκκία, το περιεχόμενο των οποίων μπορεί να έχει ορμονική δράση. Δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τη δομή των τοιχωμάτων των αγγείων στον θύμο αδένα (δηλαδή την παρουσία ενός ιστοαιματικού φραγμού σε αυτό το όργανο). Οι αρτηρίες περνούν μόνο στον φλοιό του θύμου αδένα, ενώ οι φλέβες περνούν στον μυελό. Οι μιτώσεις βρίσκονται σχεδόν αποκλειστικά σε λεμφοκύτταρα του φλοιού του θύμου αδένα.

Με βάση τα δομικά χαρακτηριστικά αυτού του οργάνου, πιστεύεται ότι χρησιμεύει ως σημαντική πηγή λεμφοκυττάρων στο σώμα, αλλά, σε αντίθεση με άλλες παρόμοιες δομές, δεν συμμετέχει άμεσα σε ανοσολογικές αντιδράσεις. Οι κυστικοί σχηματισμοί που υπάρχουν στον θύμο αδένα, τα κύτταρα των τοιχωμάτων των οποίων έχουν εκκριτικές ιδιότητες, μπορεί να αντανακλούν την ενδοκρινική λειτουργία αυτού του οργάνου.

Στη φυλογένεση και την οντογένεση, μπορεί να εντοπιστεί μια σαφής σύνδεση μεταξύ της εμφάνισης και της ανάπτυξης του θύμου αδένα, αφενός, και της εμφάνισης της ανοσολογικής αντιδραστικότητας του σώματος, αφετέρου. Επομένως, ο κύριος ρόλος του θύμου αδένα παρατηρείται στη ρύθμιση των ανοσολογικών διεργασιών. Η λεμφοποιητική δραστηριότητα αυτού του οργάνου σχετίζεται στενά με αυτή τη λειτουργία. Η διαφοροποίηση διαφόρων υποπληθυσμών Τ-λεμφοκυττάρων συμβαίνει στον θύμο αδένα, τα οποία έχουν βοηθητικές, κατασταλτικές και φονικές επιδράσεις. Τα τελευταία χρόνια, έχει αποδειχθεί ότι οι ανοσορυθμιστικές και λεμφοποιητικές λειτουργίες του θύμου αδένα εκτελούνται λόγω της έκκρισης χυμικών παραγόντων. Τα επιθηλιακά κύτταρα του μυελού προφανώς έχουν εκκριτική δραστηριότητα. Ο ρόλος του θύμου αδένα στο σώμα είναι σαφώς ορατός στο παράδειγμα παθολογικών καταστάσεων που αναπτύσσονται με ανεπάρκεια των λειτουργιών του ή απουσία του.

Ο πίνακας δείχνει ορισμένες υποθετικές εξαρτήσεις κλινικών συνδρόμων από τη δραστηριότητα του θύμου αδένα, αλλά δεν υπάρχουν ενδείξεις για ορισμένες άλλες αποδεδειγμένες λειτουργίες του. Ωστόσο, ακόμη και σε αυτή τη μορφή, δίνει μια ιδέα για την ποικιλομορφία και τη σημασία της φυσιολογικής δραστηριότητας του θύμου αδένα.

Λειτουργίες του θύμου αδένα και σύνδρομα που προκαλούνται από τη διατάραξή τους

Συναρτήσεις	Σύνδρομα
Ανάπτυξη ανοσοεπάρκειας Αποκατάσταση της ανοσολογικής επάρκειας Διατήρηση της ανοσολογικής επάρκειας Ρύθμιση του περιφερικού λεμφικού συστήματος Παραγωγή παράγοντα διέγερσης μυελού των οστών Παραγωγή υπογλυκαιμικού παράγοντα Παραγωγή συντελεστή διαπερατότητας Παραγωγή ανασταλτικού παράγοντα νευρομυϊκής διαβίβασης	Σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας Αυτοάνοσα νοσήματα Νεοπλασία Λεμφοειδής πολλαπλασιασμός Θύμωμα, αγαμμασφαιριναιμία με απλασία ερυθροκυττάρων Υπογλυκαιμία στη λευχαιμία Καθυστερημένη υπερευαισθησία Κακοήθης μυασθένεια

Η νεογνική θυμεκτομή ζώων (ειδικά τρωκτικών) οδηγεί στην ανάπτυξη του λεγόμενου συνδρόμου απίσχνανσης - καθυστέρηση της ανάπτυξης, εξάντληση του λεμφικού ιστού, υπογαμμασφαιριναιμία, δυστροφικές αλλαγές στο δέρμα με τριχόπτωση, ατροφία του υποδόριου λιπώδους ιστού και, τέλος, πρόωρο θάνατο. Εκτός από τις καθαρά ανοσολογικές αιτίες αυτού του συνδρόμου, ρόλο στη γένεσή του μπορεί να διαδραματίσει η διαταραχή στην αλληλεπίδραση ορισμένων θυμικών παραγόντων με τη σωματοτροπική λειτουργία της υπόφυσης. Παρόμοιες αλλαγές αναπτύσσονται σε μεταλλαγμένες σειρές τρωκτικών με συγγενή απουσία του θύμου αδένα (μεταλλαγμένη ατιμία) που έχουν αναπαραχθεί με ενδογαμία. Τέτοια ζώα μπορεί να μην έχουν καθόλου Τ-λεμφοκύτταρα, η κυτταρική ανοσία δεν εκδηλώνεται και πεθαίνουν πολύ νωρίτερα από τα φυσιολογικά άτομα ενός δεδομένου είδους. Η συγγενής υποπλασία και απλασία του θύμου στους ανθρώπους χαρακτηρίζονται από γενικευμένη λεμφική εξάντληση και υπερτροφία των περιφερειακών λεμφοειδών δομών. Υπάρχει καταστολή της σύνθεσης ανοσοσφαιρινών και της κυτταρικής ανοσίας. Συνήθως, τα παιδιά με τέτοια παθολογία δεν επιβιώνουν έως το 1 έτος. Η θεραπεία ασθενών με φυσιολογικό παρασκεύασμα θύμου αδένα (θυμοσίνη) βελτιώνει την κατάστασή τους, η οποία συνοδεύεται από αύξηση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων στο αίμα.

Οι συνέπειες της αφαίρεσης του θύμου αδένα σε ενήλικες είναι πολύ λιγότερο εμφανείς και αυτές οι συνέπειες γίνονται εμφανείς μετά από αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα. Σε χειρουργημένα ποντίκια, η αντίδραση "μοσχεύματος έναντι ξενιστή" μειώνεται. Η ανοσοανεπάρκεια σε τέτοιες συνθήκες μπορεί να παρατηρηθεί μόνο με επιβράδυνση στην αποκατάσταση του πληθυσμού των μακρόβιων ανοσοεπαρκών κυττάρων, που μειώνεται, για παράδειγμα, με ακτινοβολία ακτίνων Χ.

Ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες, στις οποίες αντισώματα έναντι αντιγόνων των ιστών του ίδιου του σώματος εμφανίζονται στο αίμα, σχετίζονται με παράγοντες που παράγονται από τον θύμο αδένα. Μεταξύ αυτών των ασθενειών, η μεγαλύτερη προσοχή στρέφεται στην κακοήθη μυασθένεια, η οποία συνοδεύεται από έντονες αλλαγές στον θύμο αδένα (αυτοάνοση θυμίτιδα). Ένας παράγοντας (θυμίνη) έχει απομονωθεί από τον φυσιολογικό θύμο αδένα, ο οποίος επιβραδύνει τη μετάδοση των νευρικών ερεθισμάτων στα μυϊκά κύτταρα. Η υπερέκκρισή του μπορεί να αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης κακοήθους μυασθένειας. Επιπλέον, οι παράγοντες του θύμου αδένα (ή η ανεπάρκειά τους), επηρεάζοντας τα ανοσοεπαρκή κύτταρα, μπορούν να προωθήσουν την παραγωγή αντισωμάτων λεμφοκυττάρων που «κλωνοποιούνται» και στρέφονται κατά των υποδοχέων ακετυλοχολίνης και άλλων αντιγόνων των μυϊκών κυττάρων.

Υπάρχουν και άλλα δεδομένα που υποδεικνύουν την ορμονική δραστηριότητα του θύμου αδένα. Η ηλικιακή δυναμική του μεγέθους του θύμου αδένα υποδηλώνει εδώ και καιρό τη συμμετοχή του στη ρύθμιση της ανάπτυξης του σώματος. Ωστόσο, αν και ουσίες που επηρεάζουν την ανάπτυξη έχουν απομονωθεί από τον ιστό του θύμου αδένα, η παρουσία τους έχει βρεθεί και σε άλλους ιστούς. Παρ' όλα αυτά, έχει αποδειχθεί ότι μετά από θυμεκτομή, οι επιδράσεις της σωματοτρόπου ορμόνης στην ανάπτυξη εξασθενούν σημαντικά. Άμεσες ενδείξεις της συστηματικής παραγωγής θυμικών παραγόντων δόθηκαν από πειράματα με μεταμόσχευση του θύμου αδένα, που περικλείεται σε θαλάμους διάχυσης με λεπτούς πόρους. Αυτή η επέμβαση συνέβαλε στην εξάλειψη ή τον μετριασμό των συμπτωμάτων της θυμεκτομής.

Προς το παρόν, πολλές (περισσότερες από 20) ουσίες με βιολογική δράση σε διάφορα συστήματα δοκιμών έχουν απομονωθεί από τον ιστό του θύμου αδένα. Οι περισσότερες από αυτές δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν είναι καν γνωστό αν πρόκειται πραγματικά για διαφορετικές ενώσεις ή διαφέρουν μόνο στη μέθοδο εκχύλισης. Οι ουσίες που παράγονται στον θύμο αδένα περιλαμβάνουν πολυπεπτίδια (κλάσμα θυμοσίνης-5, θυμοποιητίνη, θύμος παράγοντας του αίματος, ενεργός θύμος παράγοντας - AFT-6, θυμαρίνη) με μοριακό βάρος 900-14.000 daltons και άλλους παράγοντες που εμφανίζουν διαφορετικές δράσεις σε σχέση με την έκφραση δεικτών Τ-κυττάρων, την εξάλειψη του συνδρόμου απίσχνασης, την αποκατάσταση του πληθυσμού Τ-λεμφοκυττάρων σε αθυμικά ποντίκια, την διέγερση της σύνθεσης DNA, την ανάπτυξη όγκου και άλλα φαινόμενα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει διαπιστωθεί η αλληλουχία αμινοξέων τέτοιων παραγόντων (για παράδειγμα, ο θύμος παράγοντας του αίματος), ο εντοπισμός του ενεργού μέρους του μορίου, ακόμη και ο μηχανισμός δράσης τους (μέσω cAMP και προσταγλανδινών). Έτσι, η θυμοποιητίνη είναι ένα πεπτίδιο μονής αλυσίδας που αποτελείται από 49 υπολείμματα αμινοξέων. Προκαλεί διαφοροποίηση των προθυμοκυττάρων σε ανοσολογικά ικανά Τ κύτταρα με πλήρη έκφραση επιφανειακών αντιγόνων. Η επίδραση του φυσικού μορίου θυμοποιητίνης αναπαράγεται από ένα συνθετικό πενταπεπτίδιο που περιέχει την αλληλουχία αμινοξέων από το 32ο έως το 36ο υπόλειμμα. Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, μπορεί να ανακουφίσει τις εκδηλώσεις της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Η άλφα1-θυμοσίνη, που απομονώνεται από εκχύλισμα θύμου αδένα βοοειδών, περιέχει 28 υπολείμματα αμινοξέων. Σήμερα λαμβάνεται με γενετική μηχανική. Όταν εγχέεται σε αθυμικά νάνα ποντίκια, παρατηρείται πολλαπλασιασμός λεμφοκυττάρων, αυξάνεται ο ρυθμός ανάπτυξης του σώματος και αποκαθίσταται η ικανότητα απόρριψης αλλομοσχευμάτων. Κλινικό ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα δεδομένα σχετικά με την ευεργετική επίδραση των ενέσεων θυμοσίνης σε παιδιά με κληρονομικές μορφές ανοσοανεπάρκειας, καθώς και σε ασθενείς με λεμφοπενία μετά από ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία για κακοήθεις όγκους.

Μια πιο λεπτομερής περιγραφή των σχετικών παραγόντων δίνεται στα εγχειρίδια ανοσολογίας, καθώς ελέγχουν κυρίως τις ανοσολογικές αντιδράσεις. Ταυτόχρονα, υπάρχουν δεδομένα που επιτρέπουν την ένταξη του θύμου αδένα στο πιο παραδοσιακό σύστημα ενδοκρινικής ρύθμισης του σώματος. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν μια σχέση μεταξύ του θύμου αδένα και της δραστηριότητας άλλων ενδοκρινών αδένων. Έτσι, ο αντιορός στον ιστό της υπόφυσης προκαλεί ατροφία του θύμου αδένα σε νεογέννητα ποντίκια. Αντίθετα, ο αντιλεμφοκυττάρων ορός προκαλεί αποκοκκίωση των οξεόφιλων κυττάρων της πρόσθιας υπόφυσης, στην οποία συντίθεται η αυξητική ορμόνη. Η νεογνική θυμεκτομή οδηγεί επίσης σε παρόμοιες αλλαγές στην υπόφυση. Σε ενήλικες αρουραίους, η αφαίρεση του αδένα οδηγεί σε αύξηση του επιπέδου της αυξητικής ορμόνης στο αίμα. Η περιεκτικότητα σε TSH αυξάνεται επίσης. Η θυμεκτομή προκαλεί αύξηση της μάζας των επινεφριδίων με μείωση της περιεκτικότητας σε ασκορβικό οξύ και χοληστερόλη σε αυτά, γεγονός που χρησιμεύει ως ένδειξη αύξησης της εκκριτικής δραστηριότητας του φλοιού των επινεφριδίων. Έχει επίσης βρεθεί αύξηση του επιπέδου των κορτικοστεροειδών (ιδιαίτερα της αλδοστερόνης) στο αίμα των θυμεκτομημένων ζώων. Τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση αυτών των ουσιών (καθώς και των ορμονών του φύλου) στην κατάσταση του θύμου αδένα είναι γνωστά. Όσον αφορά την επίδραση των θυμικών παραγόντων στη λειτουργία άλλων ενδοκρινών αδένων, τα αποτελέσματα των πειραματικών μελετών είναι λιγότερο σίγουρα. Τα κλινικά δεδομένα επίσης δεν παρέχουν σαφείς ενδείξεις για την παρουσία αντίστοιχων αλληλεπιδράσεων.

Μεταξύ των μεταβολικών επιδράσεων της θυμεκτομής και της θυμοσίνης, αξίζει να σημειωθεί η αύξηση του επιπέδου των τριγλυκεριδίων στον ορό των θυμεκτομημένων ζώων και η ομαλοποίησή του υπό την επίδραση της θυμοσίνης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]