Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ασθενείς με ψωρίαση και στατίνες

Η ψωρίαση είναι ένα από τα σημαντικότερα ιατρικά και κοινωνικά προβλήματα της σύγχρονης δερματολογίας. Η σημασία αυτής της ασθένειας οφείλεται στη μεγάλη συχνότητα εμφάνισης του πληθυσμού της (2-3%), στις συστηματικές εκδηλώσεις, στην ορμητικότητα της παραδοσιακής θεραπείας, στη σημαντική μείωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.

Η ψωρίαση - χρόνια υποτροπιάζουσα δερμάτωση πολυπαραγοντική φύση χαρακτηρίζεται από υπερπολλαπλασιασμό και διαταραγμένη διαφοροποίηση των επιδερμικών κυττάρων, μιας φλεγμονώδους απόκρισης στο χόριο. Για την ασθένεια χαρακτηρίζεται από συχνή βλάβη των αρθρώσεων και πιθανή εμπλοκή στην παθολογική διαδικασία άλλων οργάνων (καρδιά και αιμοφόρα αγγεία, μάτια, έντερα, νεφρά). Ιδιαίτερη προσοχή σε αυτή την ασθένεια δεν οφείλεται μόνο σε ένα υψηλό ποσοστό της δερματοπάθειας, μεταξύ άλλων ασθενειών του δέρματος, αλλά και την αύξηση των κρουσμάτων, αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών χτυπήσει τους νέους, πρόωρη αναπηρία των ασθενών.

Η ψωρίαση σήμερα θεωρείται ως μια ανοσοδιαμεσολαβούμενη φλεγμονώδης δερματική ασθένεια. Οι ανοσολογικοί μηχανισμοί είναι της Th-1 τύπου, όπου η κυτταρική απόκριση συνοδεύεται από την έκφραση της ιντερφερόνης (IFN) y, παράγοντα νέκρωσης όγκου (SIF) και, παραγωγή ιντερλευκινών (IL) 1, 2, 6, 8, 17 και ούτω καθεξής. D.

Οι ασθενείς με μια ποικιλία από ανοσο-ασθενειών που προκαλούνται, συμπεριλαμβανομένης της ψωρίασης, έχουν υψηλό κίνδυνο συννοσηρότητας «Σύστημα», π.χ., καρδιαγγειακές παθήσεις (CVD), η παχυσαρκία, ο διαβήτης, το λέμφωμα, η σκλήρυνση κατά πλάκας. Σχεδόν το ήμισυ των ασθενών με ψωρίαση ηλικίας άνω των 65 ετών είναι 2-3 συννοσηρότητα της νόσου. Στην ψωρίαση είναι πιο πιθανό από τον γενικό πληθυσμό, υπάρχουν ταυτόχρονη καρδιαγγειακή νόσο (σχεδόν σε 39% των ασθενών.) - υπέρταση (1,5 φορές περισσότερες πιθανότητες), ισχαιμική καρδιακή νόσο, κ.λπ. Σε 14% των ασθενών με ψωρίαση νεαρή συνδεδεμένοι ταυτόχρονη καρδιαγγειακή -sosudistaya παθολογία σε μια ποικιλία από αρρυθμίες, καρδιακή μικρές ανωμαλίες (πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας, αφύσικα βρίσκεται χορδές), αρτηριακή υπέρταση.

Μια μείζων μελέτη για την επικράτηση της CVD έχει μελετήσει 130.000 ιστορίες περιπτώσεων ασθενών με ψωρίαση. Σε σοβαρή ψωρίαση, υπέρταση εμφανίζεται σε 20% (στην ομάδα ελέγχου - 11,9%), του σακχαρώδους διαβήτη σε 7,1% (στην ομάδα ελέγχου - 3,3%), 20,7% λίπος (τον έλεγχο - 13,2%), υπερλιπιδαιμία - 6% των ασθενών (έλεγχος - 3,3%). Στην ψωρίαση, υψηλότερο ποσοστό καπνιστών - 30,1 (σε έλεγχο - 21,3%). Με μια ελαφρύτερη ροή δερμάτωσης, οι διαφορές σε σύγκριση με τον έλεγχο είναι λιγότερο έντονες, αλλά παρέμειναν στατιστικά σημαντικές. Παρόμοια δεδομένα ελήφθησαν στην ανάλυση ασθενών με ψωρίαση στη μελέτη EXPRESS-II με infliximab]. Η επίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη ήταν 9,9%, η αρτηριακή υπέρταση 21,1%, η υπερλιπιδαιμία 18,4%, η οποία είναι σημαντικά υψηλότερη από ό, τι στο γενικό πληθυσμό. Διάφοροι μηχανισμοί αύξησης της αρτηριακής πίεσης στην ψωρίαση έχουν αποκαλυφθεί. Πρώτον, παρατηρήθηκε υψηλότερη παραγωγή κερατινοκυττάρων ενδοθηλίνης-1, ενός ισχυρού παράγοντα αγγειοσυσταλτικού. Δεύτερον, ένα αυξημένο επίπεδο οξείδωσης ελεύθερης ρίζας στην ψωρίαση οδηγεί σε διάρρηξη της ενδοθηλιακής λειτουργίας και βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ.

Οι Ευρωπαίοι επιστήμονες, βασισμένοι σε αναδρομικά στοιχεία, ισχυρίζονται ότι η ψωρίαση είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για έμφραγμα του μυοκαρδίου. Και οι νέοι ασθενείς με σοβαρές εκδηλώσεις ψωρίασης έχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου. Έχει παρατηρηθεί αύξηση του κινδύνου θανάτου με CVD κατά 50% στους νέους που πάσχουν από ψωρίαση. Το προσδόκιμο ζωής αυτών των ασθενών είναι μικρότερο από εκείνο των υγιεινών ατόμων: άνδρες - 3,5 ετών, γυναίκες - 4,4 έτη.

Η ψωρίαση συνοδεύεται από αύξηση του καρδιακού ρυθμού, τόσο κατά τη διάρκεια της ημέρας όσο και κατά τη διάρκεια της νύχτας, σύμφωνα με την ολική παρακολούθηση, τις υπερκοιλιακές διαταραχές του ρυθμού. Σε σοβαρή ψωρίαση, αναπτύσσεται υπερπηκτική κατάσταση.

Τα αιμοπετάλια προσκολλώνται σε ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν μία ποικιλία προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, παρέχοντας μια βάση του σχηματισμού των πρώιμων αθηρωματικών πλάκας ψωρίαση.

Πιστεύεται ότι η ανάπτυξη των συν-νοσηρή συνθήκες, πιθανότατα, με βάση τα γενικότητα παθογένεση συνδυασμένα ασθένειες και δεν εξαρτάται από οικονομικούς παράγοντες, πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη, και άλλα. Η φλεγμονή παίζει ένα ρόλο κλειδί στην παθογένεση πολλών χρόνιων συστηματική φλεγμονώδη νόσο, συμπεριλαμβανομένης της ψωρίασης, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, συστημικού ερυθηματώδους λύκου , καθώς και στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Η σύγχρονη θεωρία της ψωρίασης βαρύ παθογόνο ρόλο για τη χρόνια φλεγμονή, η οποία, μαζί με ανοσοπαθολογική παθογενετικοί «συστατικό» (ανοσοπαθολογικών φύση της φλεγμονής) οδηγεί σε μεταβολικές και αγγειακές διαταραχές.

Σύμφωνα με κλινικές μελέτες, η ίδια η ψωρίαση ως σύνολο μπορεί να είναι παράγοντας κινδύνου για αθηροσκλήρωση, η οποία είναι συνεπής με τη γνωστή αναπαράσταση της συμμετοχής της χρόνιας συστηματικής φλεγμονής στην ανάπτυξη των ασθενειών. Κλινικές και πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι ένα βασικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης, και της ψωρίασης πλεονεκτικά παίξουν το ίδιο κυτοκίνες (IL-1, -6, TNF α και το πι. Π). Η αιτία της ψωρίασης σύνδεσης με αθηροσκλήρωση παραμένει ένα αντικείμενο επιστημονικής συζήτησης, αλλά σε αυτές τις παθολογικές καταστάσεις μπορεί να συμβεί ενεργοποίηση γενικευμένες μη-εξειδικευμένης φλεγμονής και ενδοθηλιακής βλάβης αντιδραστικές ελεύθερες ρίζες από οξειδωμένη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL), υψηλή υδροστατική πίεση, υπεργλυκαιμία και ούτω καθεξής. Λειτουργία N. Διαταραχή ενδοθήλιο είναι μία από τις γενικές τους μηχανισμούς της παθογένειας πολλών ασθενειών, οδηγώντας στην επιταχυνόμενη ανάπτυξη των αγγειοπάθεια, αρτηριοσκλήρυνση t. δ.

Στη βιβλιογραφία υπάρχουν λίγες πληροφορίες σχετικά με τη λειτουργική κατάσταση του αγγειακού ενδοθηλίου στην ψωρίαση. Οι ασθενείς με ψωρίαση άνδρες που βρέθηκαν την αύξηση της δραστικότητας του παράγοντα Willebrand, της ενδοθηλίνης Ι, ειδικά στην προηγμένη διαδικασία και σε συνδυασμό με το μεταβολικό σύνδρομο. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ασθενείς με ψωρίαση και υπέρταση είναι πιθανόν να οφείλεται σε παραβίαση της δραστηριότητας του οξειδωτικού μεταβολισμού της L-αργινίνης και μειώσεις στη βιοδιαθεσιμότητα φαίνεται N0 και ένα υψηλό επίπεδο αδρανοποίησης, η κατάσταση του οξειδωτικού στρες και αντιοξειδωτική παραβίαση κατάσταση. Σε ασθενείς με ψωρίαση, σύμφωνα με υπερηχογράφημα, διαταράσσεται ενδοθηλιακής λειτουργίας, παχυμένο στρώμα έσω-μέσου χιτώνα σε σύγκριση με υγιή άτομα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ψωρίαση είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για υποκλινική αθηροσκλήρωση.

Η ενδοθηλιακή βλάβη μπορεί να είναι το αποτέλεσμα διαφόρων παραγόντων, που περιλαμβάνουν αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, LDL, αντίσταση στην ινσουλίνη, και ούτω καθεξής. Ε, επίπεδο τους συσχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Συσσωρευμένες κλινικά και στατιστικά στοιχεία της έρευνας επιβεβαιώνουν τα γεγονότα του μεταβολισμού των λιπιδίων στην ψωρίαση χαρακτηριστικό της αθηρωματικής διαδικασίας. Σε 72,3% των ασθενών με ψωρίαση διαγνωστεί τύπου IIb δυσλιπιδαιμία, η οποία συνδυάστηκε με σοβαρή ψωρίαση, το 60% των ασθενών - με CVD. Με την ταυτόχρονη αρτηριακή υπέρταση, οι ασθενείς με ψωρίαση των ανδρών είχαν προφίλ αθηρογόνου ορού. Διπλότυπο βλάβη ενδοθηλίου (μηχανική πίεση στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων με αρτηριακή υπέρταση, κλπ) και μεγαλύτερες εστιακές παράδοση των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος είναι οι κύριοι μηχανισμοί της αθηρογένεσης.

Έχουμε δείξει την παρουσία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με συνήθη ψωρίαση με βάση τη μελέτη του ορού κάποιων παραγόντων που βλάπτουν το ενδοθήλιο, και ουσίες με τις οποίες η ενδοθήλιο ρυθμίζει αγγειακή ανάπτυξη. Ένας από τους πολλούς βιοχημικούς δείκτες που στοχεύουν στην ανίχνευση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας είναι η πρωτεΐνη C-αντιδρώσα (CRP). Σε ασθενείς με ψωρίαση, έχει διαπιστωθεί σημαντική αύξηση της περιεκτικότητας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) στο αίμα. Σε 83,9% των ασθενών, το επίπεδο του VEGF υπερέβη τα 200 pg / ml (περισσότερο από 3 φορές την ομάδα ελέγχου). Ο βαθμός της αλλαγής εξαρτάται από το στάδιο και την έκταση δερματοπάθειας, παρουσία ταυτόχρονης (καρδιαγγειακών) νόσων και διαταραχών του μεταβολισμού των λιπιδίων. Σημαντική αύξηση της CRP παρατηρήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένη ψωρίαση. Ένας άμεσος συσχετισμός μεταξύ του επιπέδου CRP και του δείκτη PASI αποκαλύφθηκε. Η μελέτη των λιπιδίων φάσματος της στον ορό του αίματος επέτρεψε να διαπιστωθεί παραβίαση του μεταβολισμού των λιπιδίων στο 68% των ασθενών, σημαντικές διαφορές στην ολική χοληστερόλη, LDL, VLDL και TG σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 45 και μετά από χρόνια σε σύγκριση με εκείνες σε υγιή άτομα (ρ <0.05) . Η υπεχυλεστερολαιμία ανιχνεύθηκε σε 30,8% των ασθενών ηλικίας κάτω των 45 ετών και 75,0% σε ασθενείς ηλικίας άνω των 45 ετών. Στο 68% των ασθενών το επίπεδο της LDL χοληστερόλης ήταν υψηλότερο από το φυσιολογικό, οι περισσότεροι ασθενείς είχαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Η περιεκτικότητα της HDL χοληστερόλης ήταν χαμηλότερη σε υγιή άτομα σε 56% των περιπτώσεων, πιο συχνά σε ασθενείς άνω των 45 ετών.

Η επιλογή της μεθόδου θεραπείας της ψωρίασης των ασθενών, συνήθως καθορίζεται από τη σοβαρότητα της νόσου. Σύμφωνα με ορισμένες εκτιμήσεις, σε 60-75% των ασθενών αποτελεσματικά εξωτερική επεξεργασία, αλλά σε μια ευρεία ψωρίαση χρειάζονται πρόσθετη χρήση της φωτοθεραπείας, συστηματική θεραπεία ή συνδυασμούς αυτών. Όλες οι συστηματικές θεραπείες για την ψωρίαση σχεδιαστεί για σύντομα μαθήματα λόγω της σημαντικής φάσμα των κλινικά σημαντικές παρενέργειες που χρησιμοποιείται με τα φάρμακα. Συστηματική θεραπεία δεν επιτρέπει τον έλεγχο της νόσου για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι ασθενείς με σοβαρή ψωρίαση συχνά απογοητεύονται από χαμηλή αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Θα πρέπει να σημειωθεί η επίπτωση της συστηματικής θεραπείας (κυτταροστατικά) ψωρίαση σχετικά με την κατάσταση του αγγειακού ενδοθηλίου και, κατά συνέπεια, αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών. Έτσι, η αγωγή με μεθοτρεξάτη μαζί ηπατοτοξικά δράση συνοδεύεται από μια σημαντική αύξηση του επιπέδου ομοκυστεΐνης - ένας δείκτης κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Δυσμενείς μεταβολές στο μεταβολισμό των λιπιδίων και η οποία χαρακτηρίζεται από θεραπεία ασιτρετίνη. Η κυκλοσπορίνη έχει μια νεφροτοξική δράση προκαλεί μεταβολικές διαταραχές με τη μορφή της υπερτριγλυκεριδαιμίας και της υπερχοληστερολαιμίας. Τα τελευταία χρόνια, δίνεται μεγαλύτερη προσοχή για χρήση σε μια ποικιλία χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αναστολέων αναγωγάσης HMG-CoA - στατίνες. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα βρέθηκε ευνοϊκή σχέση μεταξύ στατίνες (σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη), την δραστικότητα της ασθένειας, καθώς και τα επίπεδα των δεικτών φλεγμονής - .. CRP, IL-6 κ.λπ. Υπάρχει η άποψη ότι οι στατίνες που σχετίζονται με υπολιπιδαιμικούς παράγοντες, κατέχουν ένας αριθμός πρόσθετων μη-λιπιδίου, πλειοτροπικά αποτελέσματα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες του δέρματος (περιορισμένη σκληροδερμία, χρόνια ερυθηματώδης λύκος). Organoprotective επιδράσεις των στατινών - τη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, μειωμένα επίπεδα δεικτών φλεγμονής, η καταστροφή των ιστών - αναπτύσσουν πολύ πιο γρήγορα από ό, τι τα μειωμένα συνολικά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα. Σε ασθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις του δέρματος από τα πιο σημαντικά στην υλοποίηση της δράσης των στατινών φαίνεται να ανοσοτροποποιητικά μηχανισμούς τους. Οι στατίνες έχουν την ικανότητα να μειώνουν την έκφραση και την επίδραση των διαφόρων μορίων στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων, ικανή να μπλοκάρει του ενδοθηλίου μετανάστευση των ουδετερόφιλων χημειοταξία και η έκκριση ορισμένων προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF ένα, IFN γ.

Το 2007 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της πρώτης μελέτης της σιμβαστατίνης σε ασθενείς με ψωρίαση. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη 7 ασθενείς για 8 εβδομάδες οδήγησε σε σημαντική μείωση του PASI βαθμολογίες κατά 47,3%, καθώς και να βελτιώσουν την ποιότητα της ζωής σε ένα DLQJ κλίμακα. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 48 ασθενείς με εκτεταμένη ψωρίαση και υπέρταση σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία μείωσε σημαντικά την συνολική περιεκτικότητα σε χοληστερόλη, τριγλυκερίδια και LDL, δείκτης PASI μέχρι το τέλος του 1ου μήνα θεραπείας. Μέχρι τον 6ο μήνα της θεραπείας παρατηρήθηκε μια περαιτέρω αύξηση του κλινικού αποτελέσματος.

Η ροσουβαστατίνη είναι μια στατίνη της τελευταίας γενιάς, ένας πλήρως συνθετικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης. Το παρασκεύασμα έχει ένα πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής του συνόλου των στατινών και των στατινών είναι μόνο ότι ελάχιστα μεταβολίζονται από το σύστημα κυτοχρώματος Ρ450, και ως εκ τούτου η πιθανότητα αλληλεπίδρασης με πολλά φάρμακα είναι χαμηλή. Αυτή η ιδιότητα της ροσουβαστατίνης διευκολύνει το διορισμό της ως μέρος σύνθετης θεραπείας των ασθενών. Τα μόρια του rosuvastatin είναι περισσότερο υδρόφιλο από ό, τι τα μόρια των περισσότερων άλλων στατινών, εξαιρετικά επιλεκτική στις μεμβράνες των ηπατοκυττάρων και έχουν μια πιο έντονη ανασταλτική επίδραση επί της σύνθεσης των LDL χοληστερόλης από τις άλλες στατίνες. Ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά του rosuvastatin θεωρείται υπολιπιδαιμική αποτελεσματικότητά της ήδη σε μια αρχική δόση (10 mg ημερησίως) που αυξάνει με τη δόση σε ένα μέγιστο. Διαπιστώθηκε επίσης ότι το φάρμακο είναι σε θέση να αυξήσει σημαντικά το επίπεδο της χοληστερόλης HDL, η οποία είναι μια ανεξάρτητη δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου, και αυτό το αποτέλεσμα είναι ανώτερη από ατορβαστατίνη. Ισχυρό αντι-φλεγμονώδη δυνατότητα του rosuvastatin μπορεί να αποδοθεί στην ικανότητά του να εισέλθουν στην συστημική κυκλοφορία σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις, ενώ άλλες στατίνες «έργο» μόνο στο ήπαρ.

Η εμπειρία της χρήσης στη θεραπεία των 24 ασθενών με συνήθη ψωρίαση στην ηλικία των 47-65 ετών της rosuvastatin (10 mg) δεν υποδεικνύει μόνο μειώνουν τα λιπίδια, αλλά επίσης αντι-φλεγμονώδη δράση του φαρμάκου μέχρι το τέλος του την 4η εβδομάδα. Η θεραπεία παρήγαγε μία σημαντική επίπεδα VEGF μείωση rosuvastatin (κατά 36,2%) και CRP (54,4%), ολική χοληστερόλη (25,3%), TG (32,6%), LDL χοληστερόλη (κατά 36, 4%) σε σχέση με τους δείκτες πριν τη θεραπεία. Υπήρξε σημαντική μείωση του δείκτη PASI (από 19,3 ± 2,3 έως 11,4 ± 1,1 μονάδες).

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν ανιχνεύθηκαν παρενέργειες, καθώς και αλλαγές στο επίπεδο των ηπατικών τρανσαμινασών, της χολερυθρίνης και της γλυκόζης αίματος στο υπόβαθρο της ροσουβαστατίνης.

Έτσι, ροσουβαστατίνη θεραπεία οδήγησε όχι μόνο για να μειώσει αθηρογόνος κλάσματα λιπιδίων και παραγόντων φλεγμονής, αλλά επίσης να μειώσει αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα. Η έλλειψη συσχετισμού μεταξύ CRP και VEGF υποδεικνύει ότι ο VEGF είναι μια άμεση μείωση, δεν διαμεσολαβείται μέσω επιδράσεις στα λιπίδια του αίματος και φλεγμονώδεις παράγοντες δράσης του φαρμάκου. Επί του παρόντος, αποδείχθηκε ότι οι επιδράσεις των στατινών πολύπλευρη - έχουν μια θετική επίδραση στο λιπιδικό προφίλ, νεοπλασματική ανάπτυξη, αναστέλλοντας την ανάπτυξη αυτής της διαδικασίας, έχουν ευεργετική πλειοτροπικές επιδράσεις (συμπεριλαμβανομένης της βελτιωμένης ενδοθηλιακής λειτουργίας, να αυξήσει την βιοδραστικότητα του μονοξειδίου του αζώτου μπορεί να σταθεροποιήσει την ψωρίαση και αρτηριοσκληρωτικών πλακών ανά με αναστολή αγγειογένεσης σε αυτό). Λαμβάνοντας υπόψη τις ανωτέρω περιγραφείσες δράσεις των στατινών, καθώς και την ασφάλεια της χρήσης τους, η δυνατότητα χορήγησης από του στόματος και με σχετικά χαμηλό κόστος, φαίνεται σκόπιμο να χρήση τους στην ψωρίαση.

EI Sarian. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ασθενείς με ψωρίαση και στατίνες // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]