Ενδοκρινική λειτουργία του παγκρέατος

Το πάγκρεας βρίσκεται στο οπίσθιο τοίχωμα της κοιλιακής κοιλότητας, πίσω από το στομάχι, στο επίπεδο των L1-L2 και εκτείνεται από το δωδεκαδάκτυλο μέχρι την πύλη του σπλήνα. Το μήκος του είναι περίπου 15 cm, το βάρος του είναι περίπου 100 g. Το πάγκρεας έχει μια κεφαλή που βρίσκεται στην αψίδα του δωδεκαδακτύλου, ένα σώμα και μια ουρά που φτάνουν στην πύλη του σπλήνα και βρίσκονται οπισθοπεριτοναϊκά. Η παροχή αίματος στο πάγκρεας πραγματοποιείται από τη σπληνική και την άνω μεσεντερική αρτηρία. Το φλεβικό αίμα εισέρχεται στις σπληνικές και άνω μεσεντερικές φλέβες. Το πάγκρεας νευρώνεται από συμπαθητικά και παρασυμπαθητικά νεύρα, οι τελικές ίνες των οποίων έρχονται σε επαφή με την κυτταρική μεμβράνη των κυττάρων των νησίδων.

Το πάγκρεας έχει εξωκρινείς και ενδοκρινικές λειτουργίες. Η τελευταία εκτελείται από τα νησίδια του Langerhans, τα οποία αποτελούν περίπου το 1-3% της μάζας του αδένα (από 1 έως 1,5 εκατομμύριο). Η διάμετρος καθεμίας είναι περίπου 150 μm. Ένα νησίδιο περιέχει από 80 έως 200 κύτταρα. Υπάρχουν διάφοροι τύποι αυτών, ανάλογα με την ικανότητά τους να εκκρίνουν πολυπεπτιδικές ορμόνες. Τα Α-κύτταρα παράγουν γλυκαγόνη, τα Β-κύτταρα παράγουν ινσουλίνη και τα D-κύτταρα παράγουν σωματοστατίνη. Έχει επίσης ανακαλυφθεί ένας αριθμός κυττάρων νησίδων, τα οποία υποτίθεται ότι παράγουν αγγειοδραστικό διάμεσο πολυπεπτίδιο (VIP), γαστρεντερικό πεπτίδιο (GIP) και παγκρεατικό πολυπεπτίδιο. Τα Β-κύτταρα εντοπίζονται στο κέντρο του νησιού και τα υπόλοιπα βρίσκονται στην περιφέρειά του. Το μεγαλύτερο μέρος της μάζας - 60% των κυττάρων - είναι Β-κύτταρα, 25% - Α-κύτταρα, 10% - D-κύτταρα και τα υπόλοιπα - 5% της μάζας.

Η ινσουλίνη σχηματίζεται στα Β-κύτταρα από τον πρόδρομό της, την προϊνσουλίνη, η οποία συντίθεται στα ριβοσώματα του τραχιού ενδοπλασματικού δικτύου. Η προϊνσουλίνη αποτελείται από 3 πεπτιδικές αλυσίδες (Α, Β και C). Οι αλυσίδες Α και Β συνδέονται με δισουλφιδικές γέφυρες και το πεπτίδιο C συνδέει τις αλυσίδες Α και Β. Το μοριακό βάρος της προϊνσουλίνης είναι 9.000 daltons. Η συντιθέμενη προϊνσουλίνη εισέρχεται στη συσκευή Golgi, όπου διασπάται από πρωτεολυτικά ένζυμα σε ένα μόριο πεπτιδίου C με μοριακό βάρος 3.000 daltons και ένα μόριο ινσουλίνης με μοριακό βάρος 6.000 daltons. Η αλυσίδα Α της ινσουλίνης αποτελείται από 21 υπολείμματα αμινοξέων, η αλυσίδα Β από 30 και το πεπτίδιο C από 27-33. Ο πρόδρομος της προϊνσουλίνης στη διαδικασία της βιοσύνθεσής της είναι η προπροϊνσουλίνη, η οποία διαφέρει από την πρώτη λόγω της παρουσίας μιας άλλης πεπτιδικής αλυσίδας που αποτελείται από 23 αμινοξέα και συνδέεται με το ελεύθερο άκρο της Β-αλυσίδας. Το μοριακό βάρος της προπροϊνσουλίνης είναι 11.500 daltons. Μετατρέπεται γρήγορα σε προϊνσουλίνη στα πολυσώματα. Από τη συσκευή Golgi (ελασματικό σύμπλεγμα), η ινσουλίνη, το C-πεπτίδιο και εν μέρει η προϊνσουλίνη εισέρχονται στα κυστίδια, όπου η πρώτη συνδέεται με τον ψευδάργυρο και εναποτίθεται σε κρυσταλλική κατάσταση. Υπό την επίδραση διαφόρων ερεθισμάτων, τα κυστίδια μετακινούνται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη και απελευθερώνουν ινσουλίνη σε διαλυμένη μορφή στον προτριχοειδικό χώρο μέσω εμυοκυττάρωσης.

Ο πιο ισχυρός διεγέρτης της έκκρισής της είναι η γλυκόζη, η οποία αλληλεπιδρά με υποδοχείς της κυτταροπλασματικής μεμβράνης. Η απόκριση στην ινσουλίνη στην επίδρασή της είναι διφασική: η πρώτη φάση - γρήγορη - αντιστοιχεί στην απελευθέρωση αποθεμάτων συντιθέμενης ινσουλίνης (1η δεξαμενή), η δεύτερη - αργή - χαρακτηρίζει την ταχύτητα σύνθεσής της (2η δεξαμενή). Το σήμα από το κυτταροπλασματικό ένζυμο - αδενυλική κυκλάση - μεταδίδεται στο σύστημα cAMP, κινητοποιώντας ασβέστιο από τα μιτοχόνδρια, το οποίο συμμετέχει στην απελευθέρωση ινσουλίνης. Εκτός από τη γλυκόζη, αμινοξέα (αργινίνη, λευκίνη), γλυκαγόνη, γαστρίνη, σεκρετίνη, παγκρεοζυμίνη, γαστρικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο, νευροτενσίνη, βομβεσίνη, φάρμακα σουλφανιλαμίδης, βήτα-αδρενεργικά διεγερτικά, γλυκοκορτικοειδή, STH, ACTH έχουν διεγερτική επίδραση στην απελευθέρωση και την έκκριση ινσουλίνης. Η υπογλυκαιμία, η σωματοστατίνη, το νικοτινικό οξύ, η διαζοξίδη, η άλφα-αδρενεργική διέγερση, η φαινυτοΐνη και οι φαινοθειαζίνες καταστέλλουν την έκκριση και την απελευθέρωση ινσουλίνης.

Η ινσουλίνη στο αίμα είναι ελεύθερη (ανοσοαντιδραστική ινσουλίνη, IRI) και συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η αποικοδόμηση της ινσουλίνης συμβαίνει στο ήπαρ (έως 80%), στα νεφρά και στον λιπώδη ιστό υπό την επίδραση της γλουταθειοντρανσφεράσης και της γλουταθειοναναγωγάσης (στο ήπαρ), της ινσουλινάσης (στα νεφρά), των πρωτεολυτικών ενζύμων (στον λιπώδη ιστό). Η προϊνσουλίνη και το C-πεπτίδιο υπόκεινται επίσης σε αποικοδόμηση στο ήπαρ, αλλά πολύ πιο αργά.

Η ινσουλίνη έχει πολλαπλές επιδράσεις στους ινσουλινοεξαρτώμενους ιστούς (ήπαρ, μύες, λιπώδη ιστό). Δεν έχει άμεση επίδραση στον νεφρικό και νευρικό ιστό, τον φακό και τα ερυθροκύτταρα. Η ινσουλίνη είναι μια αναβολική ορμόνη που ενισχύει τη σύνθεση υδατανθράκων, πρωτεϊνών, νουκλεϊκών οξέων και λίπους. Η επίδρασή της στον μεταβολισμό των υδατανθράκων εκφράζεται στην αυξημένη μεταφορά γλυκόζης στα κύτταρα των ινσουλινοεξαρτώμενων ιστών, στην διέγερση της σύνθεσης γλυκογόνου στο ήπαρ και στην καταστολή της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης, η οποία προκαλεί μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Η επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών εκφράζεται στην διέγερση της μεταφοράς αμινοξέων μέσω της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των κυττάρων, στη σύνθεση πρωτεϊνών και στην αναστολή της διάσπασής τους. Η συμμετοχή της στον μεταβολισμό του λίπους χαρακτηρίζεται από την ένταξη λιπαρών οξέων στα τριγλυκερίδια του λιπώδους ιστού, την διέγερση της σύνθεσης λιπιδίων και την καταστολή της λιπόλυσης.

Η βιολογική δράση της ινσουλίνης οφείλεται στην ικανότητά της να συνδέεται με συγκεκριμένους υποδοχείς της κυτταροπλασματικής μεμβράνης. Μετά τη σύνδεσή της με αυτούς, το σήμα μεταδίδεται μέσω ενός ενζύμου που είναι ενσωματωμένο στην κυτταρική μεμβράνη - της αδενυλικής κυκλάσης - στο σύστημα cAMP, το οποίο, με τη συμμετοχή του ασβεστίου και του μαγνησίου, ρυθμίζει τη σύνθεση πρωτεϊνών και την αξιοποίηση της γλυκόζης.

Η βασική συγκέντρωση ινσουλίνης, όπως προσδιορίζεται ραδιοανοσολογικά, είναι 15-20 μU/ml σε υγιή άτομα. Μετά από χορήγηση γλυκόζης από το στόμα (100 g), το επίπεδό της αυξάνεται 5-10 φορές σε σύγκριση με το αρχικό επίπεδο μετά από 1 ώρα. Ο ρυθμός έκκρισης ινσουλίνης με άδειο στομάχι είναι 0,5-1 U/h, και μετά το γεύμα αυξάνεται σε 2,5-5 U/h. Η έκκριση ινσουλίνης αυξάνεται με διέγερση του παρασυμπαθητικού και μειώνεται με διέγερση του συμπαθητικού.

Η γλυκαγόνη είναι ένα πολυπεπτίδιο μονής αλυσίδας με μοριακό βάρος 3485 daltons. Αποτελείται από 29 υπολείμματα αμινοξέων. Διασπάται στον οργανισμό από πρωτεολυτικά ένζυμα. Η έκκριση γλυκαγόνης ρυθμίζεται από τη γλυκόζη, τα αμινοξέα, τις γαστρεντερικές ορμόνες και το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Ενισχύεται από την υπογλυκαιμία, την αργινίνη, τις γαστρεντερικές ορμόνες, ιδιαίτερα την παγκρεοζυμίνη, παράγοντες που διεγείρουν το συμπαθητικό νευρικό σύστημα (σωματική δραστηριότητα κ.λπ.) και τη μείωση των επιπέδων ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα.

Η παραγωγή γλυκαγόνης αναστέλλεται από τη σωματοστατίνη, την υπεργλυκαιμία και τα αυξημένα επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα. Η περιεκτικότητα σε γλυκαγόνη στο αίμα αυξάνεται με τον μη αντιρροπούμενο σακχαρώδη διαβήτη και το γλυκαγόνωμα. Ο χρόνος ημιζωής της γλυκαγόνης είναι 10 λεπτά. Αδρανοποιείται κυρίως στο ήπαρ και τους νεφρούς με διάσπαση σε ανενεργά θραύσματα υπό την επίδραση ενζύμων καρβοξυπεπτιδάσης, τρυψίνης, χυμοθρυψίνης κ.λπ.

Ο κύριος μηχανισμός δράσης της γλυκαγόνης χαρακτηρίζεται από την αύξηση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ μέσω της διέγερσης της διάσπασής της και της ενεργοποίησης της γλυκονεογένεσης. Η γλυκαγόνη συνδέεται με τους υποδοχείς της μεμβράνης των ηπατοκυττάρων και ενεργοποιεί το ένζυμο αδενυλική κυκλάση, το οποίο διεγείρει τον σχηματισμό cAMP. Αυτό οδηγεί στη συσσώρευση της ενεργής μορφής φωσφορυλάσης, η οποία συμμετέχει στη διαδικασία της γλυκονεογένεσης. Επιπλέον, ο σχηματισμός βασικών γλυκολυτικών ενζύμων καταστέλλεται και διεγείρεται η απελευθέρωση ενζύμων που εμπλέκονται στη διαδικασία της γλυκονεογένεσης. Ένας άλλος ιστός που εξαρτάται από τη γλυκαγόνη είναι ο λιπώδης ιστός. Με τη δέσμευσή της στους υποδοχείς των λιποκυττάρων, η γλυκαγόνη προάγει την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων με το σχηματισμό γλυκερόλης και ελεύθερων λιπαρών οξέων. Αυτό το αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με την διέγερση της cAMP και την ενεργοποίηση της ορμονοευαίσθητης λιπάσης. Η αυξημένη λιπόλυση συνοδεύεται από αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα, την ένταξή τους στο ήπαρ και τον σχηματισμό κετοοξέων. Η γλυκαγόνη διεγείρει τη γλυκογονόλυση στον καρδιακό μυ, η οποία αυξάνει την καρδιακή παροχή, διαστέλλει τα αρτηρίδια και μειώνει την ολική περιφερική αντίσταση, μειώνει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, την έκκριση γαστρίνης, παγκρεοζυμίνης και παγκρεατικών ενζύμων. Ο σχηματισμός ινσουλίνης, σωματοτρόπου ορμόνης, καλσιτονίνης, κατεχολαμινών και η απέκκριση υγρών και ηλεκτρολυτών στα ούρα αυξάνονται υπό την επίδραση της γλυκαγόνης. Το βασικό της επίπεδο στο πλάσμα του αίματος είναι 50-70 pg/ml. Μετά τη λήψη πρωτεϊνικών τροφών, κατά τη διάρκεια νηστείας, σε χρόνια ηπατική νόσο, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και γλυκαγόνωμα, η περιεκτικότητα σε γλυκαγόνη αυξάνεται.

Η σωματοστατίνη είναι ένα τετραδεκαπεπτίδιο με μοριακό βάρος 1600 daltons, που αποτελείται από 13 υπολείμματα αμινοξέων με μία δισουλφιδική γέφυρα. Η σωματοστατίνη ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στον πρόσθιο υποθάλαμο και στη συνέχεια στις νευρικές απολήξεις, στις συναπτικές κυστίδες, στο πάγκρεας, στον γαστρεντερικό σωλήνα, στον θυρεοειδή αδένα και στον αμφιβληστροειδή. Η μεγαλύτερη ποσότητα της ορμόνης σχηματίζεται στον πρόσθιο υποθάλαμο και στα D-κύτταρα του παγκρέατος. Ο βιολογικός ρόλος της σωματοστατίνης είναι η καταστολή της έκκρισης της σωματοτρόπου ορμόνης, ACTH, TSH, γαστρίνης, γλυκαγόνης, ινσουλίνης, ρενίνης, σεκρετίνης, αγγειοδραστικού γαστρικού πεπτιδίου (VGP), γαστρικού υγρού, παγκρεατικών ενζύμων και ηλεκτρολυτών. Μειώνει την απορρόφηση ξυλόζης, τη συσταλτικότητα της χοληδόχου κύστης, τη ροή του αίματος στα εσωτερικά όργανα (κατά 30-40%), την εντερική περισταλτική και επίσης μειώνει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης από τις νευρικές απολήξεις και την ηλεκτρική διεγερσιμότητα των νεύρων. Ο χρόνος ημιζωής της παρεντερικά χορηγούμενης σωματοστατίνης είναι 1-2 λεπτά, γεγονός που μας επιτρέπει να τη θεωρήσουμε ως ορμόνη και νευροδιαβιβαστή. Πολλές επιδράσεις της σωματοστατίνης προκαλούνται μέσω της επίδρασής της στα προαναφερθέντα όργανα και ιστούς. Ο μηχανισμός δράσης της σε κυτταρικό επίπεδο παραμένει ασαφής. Η περιεκτικότητα σε σωματοστατίνη στο πλάσμα αίματος υγιών ατόμων είναι 10-25 pg/l και αυξάνεται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, ακρομεγαλία και όγκο D-κυττάρων του παγκρέατος (σωματοστατίνωμα).

Ο ρόλος της ινσουλίνης, της γλυκαγόνης και της σωματοστατίνης στην ομοιόσταση. Η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη παίζουν τον κύριο ρόλο στην ενεργειακή ισορροπία του σώματος, διατηρώντας την σε ένα ορισμένο επίπεδο σε διάφορες καταστάσεις του σώματος. Κατά τη διάρκεια της νηστείας, το επίπεδο ινσουλίνης στο αίμα μειώνεται και η γλυκαγόνη αυξάνεται, ειδικά την 3η-5η ημέρα νηστείας (περίπου 3-5 φορές). Η αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης προκαλεί αυξημένη διάσπαση πρωτεϊνών στους μύες και αυξάνει τη διαδικασία της γλυκονεογένεσης, η οποία βοηθά στην αναπλήρωση των αποθεμάτων γλυκογόνου στο ήπαρ. Έτσι, ένα σταθερό επίπεδο γλυκόζης στο αίμα, απαραίτητο για τη λειτουργία του εγκεφάλου, των ερυθροκυττάρων και του νεφρικού μυελού, διατηρείται ενισχύοντας τη γλυκονεογένεση, τη γλυκογονόλυση, καταστέλλοντας την αξιοποίηση της γλυκόζης από άλλους ιστούς υπό την επίδραση της αυξημένης έκκρισης γλυκαγόνης και μειώνοντας την κατανάλωση γλυκόζης από τους ινσουλινοεξαρτώμενους ιστούς ως αποτέλεσμα της μειωμένης παραγωγής ινσουλίνης. Κατά τη διάρκεια της ημέρας, ο εγκεφαλικός ιστός απορροφά από 100 έως 150 g γλυκόζης. Η υπερπαραγωγή γλυκαγόνης διεγείρει τη λιπόλυση, η οποία αυξάνει το επίπεδο των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο αίμα, τα οποία χρησιμοποιούνται από την καρδιά και άλλους μύες, το ήπαρ και τα νεφρά ως ενεργειακό υλικό. Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης νηστείας, τα κετοοξέα που σχηματίζονται στο ήπαρ γίνονται επίσης πηγή ενέργειας. Κατά τη διάρκεια της φυσικής νηστείας (όλη τη νύχτα) ή κατά τη διάρκεια μεγάλων διαλειμμάτων στην πρόσληψη τροφής (6-12 ώρες), οι ενεργειακές ανάγκες των ινσουλινοεξαρτώμενων ιστών του σώματος διατηρούνται από τα λιπαρά οξέα που σχηματίζονται κατά τη λιπόλυση.

Μετά το φαγητό (υδατάνθρακες), παρατηρείται ταχεία αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης και μείωση των επιπέδων γλυκαγόνης στο αίμα. Η πρώτη προκαλεί επιτάχυνση της σύνθεσης γλυκογόνου και της αξιοποίησης της γλυκόζης από τους ινσουλινοεξαρτώμενους ιστούς. Οι πρωτεϊνικές τροφές (για παράδειγμα, 200 γραμμάρια κρέατος) διεγείρουν μια απότομη αύξηση της συγκέντρωσης γλυκαγόνης στο αίμα (κατά 50-100%) και μια ασήμαντη αύξηση της ινσουλίνης, η οποία συμβάλλει στην αυξημένη γλυκονεογένεση και στην αύξηση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]