Αυτοσωμικό υπολειπόμενο σύνδρομο hyper IgM: αιτίες, συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Αυτοσωμικό υπολειπόμενο σύνδρομο υπερ-IgM που σχετίζεται με την ενεργοποιητική ανεπάρκεια της κυτιδινικής δεαμινάσης (HIGM2)

Μετά την ανακάλυψη της μοριακής βάσης του συνδρόμου υπερ-IgM που συνδέεται με το Χ, εμφανίστηκαν περιγραφές ανδρών και γυναικών ασθενών με φυσιολογική έκφραση CD40L, αυξημένη ευαισθησία σε βακτηριακές αλλά όχι ευκαιριακές λοιμώξεις και, σε ορισμένες οικογένειες, αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Το 2000, οι Revy et al. δημοσίευσαν τα αποτελέσματα μιας μελέτης μιας τέτοιας ομάδας ασθενών με σύνδρομο υπερ-IgM, η οποία αποκάλυψε μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την επαγόμενη από την ενεργοποίηση κυτιδίνη δεαμινάση (AICDA).

Το γονίδιο της επαγόμενης από την ενεργοποίηση κυτιδινοδεαμινάσης (AICDA), που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12p13, αποτελείται από 5 εξόνια και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που αποτελείται από 198 αμινοξέα. Μεταλλάξεις, συχνότερα ομόζυγες, σπάνια ετερόζυγες, εντοπίζονται κυρίως στο εξόνιο 3.

Η AID ανήκει στην οικογένεια των κυτιδινοδεαμινασών. Η AID είναι ένα ένζυμο επεξεργασίας RNA που δρα σε ένα ή περισσότερα υποστρώματα αγγελιοφόρου RNA. Ωστόσο, πρόσφατα έχουν ληφθεί πειστικά στοιχεία για την άμεση δράση της κυτιδινοδεαμινάσης στο DNA. Ακολουθώντας αυτό το μοντέλο, προτάθηκε ότι η AID μετατρέπει τη δεοξυκυτιδίνη (dC) σε δεοξυουριδίνη (dU) σε μία αλυσίδα DNA. Είναι πλέον γνωστό ότι η AID απαιτεί αλληλεπίδραση με συγκεκριμένο/α συνένζυμο/α για να προκαλέσει ανασυνδυασμό αλλαγής τάξης. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι ο ανασυνδυασμός από μπλοκ σε αλλαγή τάξης συμβαίνει πριν από τη θραύση του δίκλωνου DNA στην περιοχή αλλαγής mu. Έτσι, ο ακριβής μηχανισμός της λειτουργίας της AID δεν είναι καλά κατανοητός, αν και είναι εμφανής ένας σημαντικός ρόλος για αυτό το ένζυμο στον ανασυνδυασμό αλλαγής τάξης ανοσοσφαιρινών και στην σωματική υπερμετάλλαξη.

Συμπτώματα

Ασθενείς με ανεπάρκεια AID εμφανίζονται στην πρώιμη παιδική ηλικία, με κλινική εικόνα που κυριαρχείται από υποτροπιάζουσες βακτηριακές λοιμώξεις του αναπνευστικού και του γαστρεντερικού σωλήνα. Ωστόσο, λόγω ενός ηπιότερου κλινικού φαινοτύπου λόγω της απουσίας ευκαιριακών λοιμώξεων σε αυτήν την ομάδα ασθενών, πολλοί από αυτούς διαγιγνώσκονται με ανοσοανεπάρκεια μετά την ηλικία των 20 ετών. Όπως και οι ασθενείς με μετάλλαξη στο CD40, οι ασθενείς με ανεπάρκεια AID έχουν σημαντικά μειωμένα επίπεδα IgG και IgA, και φυσιολογική ή αυξημένη IgM. Απουσιάζουν ειδικά αντισώματα IgG έναντι των Τ-εξαρτώμενων πρωτεϊνικών αντιγόνων, ενώ υπάρχουν ισοαιμοαγλουτινίνες IgM.

^{Ο αριθμός των CD19+} Β λεμφοκυττάρων και των CD27 ⁺ μνήμης Β κυττάρων είναι φυσιολογικός και η ανοσία των Τ κυττάρων συνήθως διατηρείται. Το χαρακτηριστικό κλινικό εύρημα σε αυτούς τους ασθενείς είναι η λεμφοειδής υπερπλασία, με γιγάντια βλαστικά κέντρα που αποτελούνται από πολλαπλασιαζόμενα Β λεμφοκύτταρα που εκφράζουν ταυτόχρονα IgM, IgD και CD38.

Διαγνωστικά

Η διάγνωση της ανεπάρκειας AID θα πρέπει να τίθεται υπό αμφισβήτηση σε ασθενείς με μη φυσιολογικά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης ορού που συνάδουν με σύνδρομο υπερ-IgM, σε συνδυασμό με φυσιολογική έκφραση του υποδοχέα CD40, και την αδυναμία των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος, όταν διεγείρονται in vitro με αντι-CD40 και λεμφοκίνες, να παράγουν άλλες κατηγορίες ανοσοσφαιρίνης εκτός από την IgM. Η μοριακή επιβεβαίωση της διάγνωσης μπορεί να επιτευχθεί μόνο με την ανίχνευση μιας μετάλλαξης στο γονίδιο AID.

Θεραπεία

Η τακτική θεραπεία υποκατάστασης με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (400-600 mg/kg/μήνα) μειώνει τη συχνότητα των λοιμωδών εκδηλώσεων, αλλά δεν επηρεάζει την υπερπλασία των λεμφοειδών.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]