Ανοσοκατασταλτική θεραπεία στη μεταμόσχευση

Τα ανοσοκατασταλτικά καταστέλλουν την απόρριψη του μοσχεύματος και μια πρωταρχική απόκριση στο ίδιο το μόσχευμα. Ωστόσο, καταστέλλουν όλους τους τύπους ανοσοαπόκρισης και παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη πολυάριθμων μετα-μεταμοσχευτικών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου από σοβαρές λοιμώξεις. Με εξαίρεση τις περιπτώσεις εκείνες, κατά τη χρήση HLA-ταυτόσημη μεταμόσχευση, οι ανοσοκατασταλτικά χρησιμοποιούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τη μεταμόσχευση, αλλά η αρχική υψηλή δόση μπορεί να μειωθεί μέσα σε λίγες εβδομάδες μετά τη διαδικασία, και στη συνέχεια χαμηλότερες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν επ 'αόριστον, εκτός εάν υπάρχει απόρριψη απειλή μεταμόσχευση.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Γλυκοκορτικοειδή

Οι υψηλές δόσεις συνήθως συνταγογραφούνται κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης, κατόπιν η δόση μειώνεται σταδιακά σε μια δόση υποστήριξης, η οποία λαμβάνεται απεριόριστα. Λίγους μήνες μετά τη μεταμόσχευση, μπορείτε να πάτε στο σχήμα λήψης γλυκοκορτικοειδών κάθε δεύτερη ημέρα. Ένα τέτοιο σχήμα συμβάλλει στην πρόληψη των αναπτυξιακών διαταραχών στα παιδιά. Εάν υπάρχει κίνδυνος απόρριψης, ο ασθενής λαμβάνει και πάλι υψηλές δόσεις.

Αναστολείς καλσινευρίνης

Αυτά τα φάρμακα (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους) μπλοκ στη διαδικασία μεταγραφής-λεμφοκύτταρα Τ υπεύθυνη για την παραγωγή των κυτοκινών, έτσι έχει σαν αποτέλεσμα εκλεκτική αναστολή του πολλαπλασιασμού και της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων.

Η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται συχνότερα για μεταμόσχευση καρδιάς και πνεύμονα. Μπορεί να χορηγηθούν μόνες, αλλά συνήθως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (αζαθειοπρίνη, πρεδνιζόνη), επιτρέποντας να το διαχειριστεί στο κάτω, λιγότερο τοξικές δόσεις. Η αρχική δόση μειώνεται σε δόση υποστήριξης λίγο μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό το φάρμακο μεταβολίζεται από το ένζυμο κυτόχρωμα P-450 IN και επίπεδο στο αίμα του επηρεάζεται από πολλά άλλα φάρμακα. Η νεφροτοξικότητα είναι η πιο σοβαρή παρενέργεια. κυκλοσπορίνη προκαλεί εδράνου αγγειοσυστολή (predklubochkovyh) αρτηριολίων, οδηγώντας σε νικήσει την σπειραματική συσκευή δεν είναι επιδεκτική σε διόρθωση σπειραματικής υποαιμάτωση και στην πραγματικότητα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη υψηλής-δόσης ή κυκλοσπορίνης συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά επίδραση επί Τ-λεμφοκυττάρων, ανιχνεύονται Β-κυτταρικά λεμφώματα και διαταραχές Β-κυττάρων πολυκλωνικά λεμφοπολλαπλασιαστικές μπορεί να σχετίζεται με τον ιό Epstein-Barr. Άλλες δυσμενείς επιδράσεις περιλαμβάνουν ηπατοτοξικότητα, πυρίμαχα υπέρταση, αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης όγκων και άλλων λιγότερο σοβαρές παρενέργειες (υπερτροφία των ούλων, υπερτρίχωση). Το επίπεδο της κυκλοσπορίνης στον ορό δεν συσχετίζεται με την αποτελεσματικότητά του ή την τοξικότητά του.

Το tacrolimus χρησιμοποιείται συχνότερα στη μεταμόσχευση νεφρών, συκωτιού, παγκρέατος, εντέρων. Η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να ξεκινήσει κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης ή για αρκετές ημέρες μετά από αυτήν. Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με το επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα, το οποίο μπορεί να επηρεάζεται από την αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα, τα ίδια με αυτά που επηρεάζουν την περιεκτικότητα σε κυκλοσπορίνη του αίματος. Το tacrolimus μπορεί να είναι χρήσιμο εάν η κυκλοσπορίνη είναι αναποτελεσματική ή ανυπόφορη παρενέργειες αναπτύσσονται. Οι παρενέργειες της tacrolimus είναι παρόμοιες με εκείνες της κυκλοσπορίνης, με την εξαίρεση ότι η tacrolimus είναι πιο προδιάθεση για την ανάπτυξη του διαβήτη. Η ουλίτιδα υπερτροφία και hirsutism είναι λιγότερο συχνές. Οι λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές φαίνεται να είναι πιο συχνές σε ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους, ακόμη και αρκετές εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση. Εάν συμβεί αυτό και απαιτείται η χορήγηση ενός αναστολέα καλσινευρίνης, η χορήγηση του tacrolimus σταματά και η κυκλοσπορίνη χορηγείται.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Αναστολείς μεταβολισμού πουρίνης

Σε αυτήν την ομάδα φαρμάκων περιλαμβάνονται η αζαθειοπρίνη και η μυκοφαινολική μοφετίλη. Η θεραπεία με αζαθειοπρίνη, αντιμεταβολίτης αρχίζει συνήθως κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης. Οι περισσότεροι ασθενείς το ανέχονται καλά για όσο θέλετε. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η καταστολή της δραστικότητας του μυελού των κόκκινων οστών και λιγότερο συχνά η ηπατίτιδα. Η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις κυκλοσπορίνης.

Η μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF) - πρόδρομος μεταβολίζεται σε mikofenolikovoy οξύ αναστέλλει αντιστρεπτά μονοφωσφορικής ινοσίνης αφυδρογονάσης - ενζύμου guaninnukleotidnogo μονοπάτι, το οποίο είναι μια ουσία που περιορίζει την ταχύτητα του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων. Το MMF συνταγογραφείται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και γλυκοκορτικοειδή για μεταμόσχευση νεφρών, καρδιών και ήπατος. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η λευκοπενία, η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια.

Ραπαμυκίνες

Αυτά τα φάρμακα (sirolimusus, everolimus) μπλοκάρουν μια νευραλγική ρυθμιστική κινάσης σε λεμφοκύτταρα, με αποτέλεσμα την διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της αναστολής της απόκρισης λεμφοκυττάρων σε διέγερση κυτοκίνης.

Το σιρόλιμους συνήθως χορηγείται σε ασθενείς με κυκλοσπορίνη και γλυκοκορτικοειδή και είναι πιο χρήσιμο σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπερλιπιδαιμία, εξασθενημένη επούλωση πληγών, καταστολή ενεργότητας μυελού των κόκκινων οστών με λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία.

Το Everolimus συνήθως συνταγογραφείται για την πρόληψη της απόρριψης καρδιακής μεταμόσχευσης. οι παρενέργειες αυτού του φαρμάκου είναι οι ίδιες όπως στο σιρόλιμους.

Ανοσοκατασταλτικές ανοσοσφαιρίνες

Αυτή η ομάδα των φαρμάκων περιλαμβάνουν αντιλεμφοκυτταρικά σφαιρίνη (ALG, ALG-αντιλεμφοκυτταρικός σφαιρίνη) και αντιθυμοκυττάρου σφαιρίνη (ATG, ATG - αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη), το οποίο είναι ένα κλάσμα των ζωικών αντιορών που λαμβάνεται με ανοσοποίηση των ανθρώπινων λεμφοκυττάρων ή θυμοκυττάρων αντίστοιχα. ALG και ATG καταστέλλουν την κυτταρική ανοσοαπόκριση, αν και χυμική ανοσοαπόκριση διατηρείται. Τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται με άλλα ανοσοκατασταλτικά, η οποία επιτρέπει τη χρήση αυτών των φαρμάκων στα κατώτερα, λιγότερο τοξικές δόσεις. Χρησιμοποιώντας ALG APG και επιτρέπει τον έλεγχο της οξείας απόρριψης, επιβίωσης του μοσχεύματος αυξανόμενη συχνότητα? τη χρήση τους κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης μπορεί να μειώσει το ποσοστό απόρριψης και επιτρέπουν την αργότερα για να ορίσει μια κυκλοσπορίνη, η οποία μειώνει τις τοξικές επιδράσεις στο σώμα. Η χρήση των υψηλής καθαρότητος κλάσματος ορού μείωσε σημαντικά την επίπτωση των παρενεργειών (όπως αναφυλαξία, ορονοσία, που επάγεται από σύμπλοκο αντιγόνου-αντισώματος σπειραματονεφρίτιδα).

Μονοκλωνικά αντισώματα (mAb, mAds)

Το MAT έναντι Τ-λεμφοκυττάρων παρέχει υψηλότερη συγκέντρωση αντι-Τ-λεμφοκυτταρικών αντισωμάτων και λιγότερες άλλες πρωτεΐνες ορού σε σύγκριση με τα ALG και ATH. Επί του παρόντος, στην κλινική πρακτική χρησιμοποιείται μόνο το ποντίκι MAT - OKTZ. Το OCT αναστέλλει τη δέσμευση του υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR) στο αντιγόνο, με αποτέλεσμα την ανοσοκαταστολή. Το OKTZ χρησιμοποιείται κυρίως για τη σύλληψη επεισοδίων οξείας απόρριψης. μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης για να μειώσει τη συχνότητα ή να καταστείλει την έναρξη της απόρριψης. Ωστόσο, τα οφέλη της προφυλακτικής χρήσης πρέπει να είναι συγκρίσιμα με τις πιθανές παρενέργειες, οι οποίες περιλαμβάνουν σοβαρή μόλυνση με κυτταρομεγαλοϊό και τον σχηματισμό εξουδετερωτικών αντισωμάτων. αυτά τα αποτελέσματα εξαλείφονται όταν χρησιμοποιείται το OKTZ στην περίοδο των πραγματικών επεισοδίων απόρριψης. Κατά την αρχική OKTZ χρήση συνδέεται με ΤΚΡ-CD3 συμπλόκου, ενεργοποίηση του κυττάρου και την ενεργοποίηση της απελευθέρωσης των κυτοκινών που οδηγούν σε πυρετό, ρίγη, μυαλγίες, αρθραλγίες, ναυτία, έμετο, διάρροια. Η συνταγογράφηση γλυκοκορτικοειδών, αντιπυρετικών, αντιισταμινών μπορεί να ανακουφίσει την πάθηση. Η ανταπόκριση στην πρώτη χορήγηση είναι λιγότερο πιθανό να περιλαμβάνει πόνο στο στήθος, δύσπνοια και συριγμό, πιθανώς λόγω ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος. Η επαναλαμβανόμενη χρήση οδηγεί σε αύξηση της συχνότητας των λεμφοπολλαπλασιαστικών διαταραχών των κυττάρων Β που επάγονται από τον ιό Epstein-Barr. Λιγότερο συχνές είναι η μηνιγγίτιδα και το αιμολυτικουρκμικό σύνδρομο.

Το MAT στον υποδοχέα IL-2 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων, εμποδίζοντας την επίδραση της IL-2, η οποία εκκρίνεται από ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα. Βασιλιξιμάμπη dakrizumab και δύο ανθρωποποιημένο αντι-Τ - (ΗΑΤ, ΗΑΤ - ανθρωποποιημένο αντι-Τ) αντισωμάτων είναι όλο και αρχίσει να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οξείας νεφρικής απόρριψης μοσχεύματος, ήπαρ, έντερο? χρησιμοποιούνται επίσης ως πρόσθετο στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία κατά τη διάρκεια της μεταμόσχευσης. Μεταξύ των παρενέργειες, υπάρχει ένα μήνυμα για αναφυλαξία, και κρατώντας χωριστά δείγματα υποδηλώνει ότι δακλιζουμάμπη, το οποίο χρησιμοποιείται με κυκλοσπορίνη, MMF και κορτικοστεροειδή ενδέχεται να αυξάνουν τη θνησιμότητα. Επιπλέον, μελέτες με αντισώματα στον υποδοχέα IL-2 είναι περιορισμένες και δεν αποκλείεται ο κίνδυνος λεμφοπολλαπλασιαστικών ασθενειών.

Ακτινοβολία

Η έκθεση του μοσχεύματος, την τοπική περιοχή του αποδέκτη ιστού, ή και τα δύο από αυτά μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία περιπτώσεων απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος, όταν άλλα φάρμακα (γλυκοκορτικοειδή, ATG) είναι αναποτελεσματική. Η συνολική έκθεση του λεμφικού συστήματος, βρίσκεται σε πειραματικό στάδιο, αλλά προφανώς ασφαλή τρόπο καταστέλλει την κυτταρική ανοσία στην πρώτη θέση λόγω της διέγερσης των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων, και αργότερα, πιθανόν λόγω της καταστροφής της κλωνικής-ειδικού αντιγόνου-αντιδραστικά κύτταρα.

Θεραπεία του μέλλοντος

Στην επί του παρόντος αναπτύσσονται μέθοδοι και τα φάρμακα που επάγουν αντιγόνο-ειδική ανοχή του μοσχεύματος χωρίς να αναστέλλουν άλλους τύπους ανοσολογικής απόκρισης. Ελπιδοφόρα είναι δύο στρατηγικές: αποκλεισμός των Τ κυττάρων οδού συνδιεγερτικά χρησιμοποιώντας κυτταροτοξικών Τ αντιγόνο λεμφοκυττάρου που σχετίζεται 4 (ST1_A-4) -1d61 διαχυτική πρωτεΐνη? και επαγωγή του χιμαιρισμού (συνύπαρξη των κυττάρων του ανοσοποιητικού του δότη και του αποδέκτη, όπου ο μεταμοσχευμένος ιστός αναγνωρίζεται ως δική του) χρησιμοποιώντας θεραπεία pretransplantation χωρίς mieloablyatsii (π.χ., κυκλοφωσφαμίδιο, ακτινοβόληση του θύμου, ATG, tacrolimus) για να προκληθεί στιγμιαία πισίνα εξάντληση των Τ κυττάρων, την εμφύτευση του δότη HSCs ακολουθούμενη ανοχή σε μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων από τον ίδιο δότη.