Άνοια στο Αλτσχάιμερ: Τι συμβαίνει;

Οι μακροσκοπικές μεταβολές στη νόσο του Αλτσχάιμερ περιλαμβάνουν διάχυτη ατροφία εγκεφάλου με μείωση του όγκου των συσπειρώσεων και διεύρυνση των αυλάκων. Με παθολογοανατομική εξέταση, ασθενείς με νόσο Alzheimer διαγιγνώσκονται με γεροντικές πλάκες, νευροϊνιδιακά σπειραματόζωα και με μείωση του αριθμού των νευρώνων. Παρόμοιες αλλαγές είναι δυνατές και με την κανονική γήρανση του εγκεφάλου, αλλά για τη νόσο του Alzheimer χαρακτηρίζονται από την ποσοτική έκφραση και τον εντοπισμό τους, οι οποίες έχουν διαγνωστική σημασία.

[1], [2], [3], [4]

Χολινεργικά συστήματα

Η νόσος του Alzheimer στον εγκέφαλο διαταράσσει τη λειτουργία των χολινεργικών συστημάτων. Υπήρξε μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ειδικής ακετυλτρανσφεράσης μεταθανάτια δραστικότητα (ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση της ακετυλοχολίνης) και τη σοβαρότητα της άνοιας, όπως προσδιορίζεται με τη χρήση ειδικών κλιμάκων λίγο πριν το θάνατο. Η νόσος του Alzheimer σημάδεψε τον επιλεκτικό θάνατο των χολινεργικών νευρώνων. Τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους, αποκαλύφθηκε μια αρνητική επίδραση των αντιχολινεργικών παραγόντων στην εκτέλεση δοκιμών αξιολόγησης της μνήμης. Ταυτόχρονα η κατανομή των πόρων οπλισμού χολινεργική δραστηριότητα είχε ως αποτέλεσμα βελτιωμένη απόδοση των δοκιμών σε πειραματόζωα και ανθρώπους με δομικές αλλαγές στον εγκέφαλο ή στον εκτεθειμένο αντιχολινεργικά. Ο ρόλος της εξασθένισης δραστηριότητας των χολινεργικών συστημάτων στην παθογένεση της νόσου του Alzheimer και την επιβεβαίωση των θετικών αποτελεσμάτων από κλινικές δοκιμές των αναστολέων χολινεστεράσης - ενζύμου παρέχοντας μεταβολική αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης.

[5], [6], [7], [8],

Αδρενεργικά συστήματα

Οι νευροχημικές αλλαγές στη νόσο του Alzheimer είναι πολύπλοκες. Μεταβολές στη χολινεργική δραστικότητα μπορεί να ενισχυθούν από δυσλειτουργία άλλων συστημάτων νευροδιαβιβαστών. Η κλονιδίνη, που είναι αγωνιστής των προσυναπτικών α2-αδρενεργικών υποδοχέων, είναι ικανή να διαταράξει τη λειτουργία του μετωπιαίου φλοιού. Οι άλφα-2-αδρενεργικοί ανταγωνιστές (π.χ. Idazoxane) αυξάνουν την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης, εμποδίζοντας τους προσυναπτικούς υποδοχείς. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι οι αναστολείς χολινεστεράσης αυξάνουν την ικανότητα μάθησης και ο αποκλεισμός των προσυναπτικών α2-αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να ενισχύσει αυτή την επίδραση. Έτσι, μια αύξηση στην εκμάθηση πειραματόζωα εγχυόμενης δόσης υποκατωφλίου αναστολέων ακετυλοχολινεστεράσης σε συνδυασμό με ανταγωνιστές των α2-αδρενεργικών υποδοχέων. Οι κλινικές μελέτες αυτού του συνδυασμού φαρμάκων βρίσκονται σε εξέλιξη.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Μηχανισμοί θανάτου νευρώνων

Συναρπαστικά αμινοξέα

Τα εκλεκτικά αμινοξέα (VAL) μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της νόσου του Alzheimer. Έχει διαπιστωθεί ότι η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) μπορεί να είναι αποτέλεσμα της αυξημένης δραστηριότητας των γλουταμινεργικών εγκεφαλικών συστημάτων. Υψηλές συγκεντρώσεις γλουταμινικού και ασπαρτικού ανιχνεύονται στις προβολές του ιππόκαμπου, του κορτικοειδούς και του κορτικοειδούς. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων γλουταμινικών οδηγεί σε μακροχρόνια δυναμική, η οποία μπορεί να στηριχθεί στο σχηματισμό ιχνών μνήμης. Η υπερδιέγερση αυτών των υποδοχέων μπορεί να προκαλέσει νευροτοξική επίδραση. Έχουν ταυτοποιηθεί τρεις τύποι ιοντοτροπικών υποδοχέων ΒΑΑ: ΝΜϋΑ, ΑΜΡΑ και οξικός εστέρας. Οι υποδοχείς NMDA που παίζουν σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες μνήμης και εκμάθησης μπορούν να διεγερθούν από γλουταμικό και ασπαρτικό, ενώ το ίδιο το ΝΜϋΑ είναι ένα χημικό ανάλογο του γλουταμικού οξέος. Η επίδραση της διέγερσης γλουταμινικού υποδοχέα ΝΜϋΑ είναι αλλοστερική ρύθμιση από θέσεις υποδοχέα που αλληλεπιδρούν με πολυαμίνη και γλυκίνη. Ο δίαυλος ασβεστίου που συνδέεται με τον υποδοχέα ΝΜϋΑ μπλοκάρεται από τα ιόντα μαγνησίου κατά τρόπο εξαρτώμενο από το δυναμικό. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα NMDA, οι οποίοι δρουν μόνο μετά την ενεργοποίηση των υποδοχέων, έχουν επίσης μια θέση σύνδεσης εντός του διαύλου ιόντων. Τα εργαστηριακά ζώα παρουσιάζουν νευροπροστατευτικές ιδιότητες των ανταγωνιστών και των δύο υποδοχέων NMDA και AMPA.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Οξειδωτικό στρες

Οξείδωση προς σχηματισμό ελευθέρων ριζών μπορεί να είναι υπεύθυνη, τουλάχιστον εν μέρει, νευρωνική βλάβη στη νόσο του Alzheimer και άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Προτείνεται ότι η τοξική επίδραση του Β-αμυλοειδούς στη νόσο του Alzheimer προκαλείται από τις ελεύθερες ρίζες. «Καθαριστές» των ελευθέρων ριζών και άλλα φάρμακα τα οποία αναστέλλουν την οξειδωτική νευρωνική βλάβη (π.χ., ανοσοκατασταλτικά τα οποία αναστέλλουν τους παράγοντες μεταγραφής που εμπλέκονται στη νευροεκφυλιστική διεργασία) στο μέλλον μπορεί να παίζει ένα ρόλο στη θεραπεία της νόσου του Alzheimer.

Ασβέστιο

Το ασβέστιο είναι ένας χημικός μεσολαβητής που παίζει ζωτικό ρόλο στη λειτουργία των νευρώνων. Επιπλέον, η βλάβη των νευρώνων μπορεί να προκληθεί από παραβίαση της ομοιόστασης του ασβεστίου. Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους, έχει αποδειχθεί ότι η νιμοδιπίνη (αλλά όχι και άλλοι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου) είναι ικανή να βελτιώσει τη μνήμη και τη μάθηση.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Φλεγμονή

Σχετικά με τη συμμετοχή φλεγμονωδών μηχανισμών στην παθογένεση της νόσου του Alzheimer επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ανίχνευση φλεγμονωδών παραγόντων στις ζώνες του νευροεκφυλισμού, καθώς και τα δεδομένα που λαμβάνονται in vitro και σε πειραματόζωα. Έχει αποδειχθεί ότι η νόσος του Alzheimer είναι λιγότερο συχνή σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), καθώς και την παρακολούθηση σχετικά με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Μια προοπτική μελέτη σε Βαλτιμόρη (ΗΠΑ) βρέθηκε χαμηλότερο κίνδυνο εκδήλωσης νόσου Αλτσχάιμερ σε άτομα που λαμβάνουν ΜΣΑΦ για περισσότερο από 2 χρόνια, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου ίδιας ηλικίας, και η πλέον πήραν ΜΣΑΦ, το χαμηλότερο τον κίνδυνο της νόσου. Επιπλέον, τα εκπληκτικά ζευγάρια των δίδυμων με κίνδυνο νόσου του Alzheimer, η χρήση των ΜΣΑΦ μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και καθυστέρησε την ανάπτυξή της.

Λόγω δείκτες φλεγμονής στις περιοχές νευροεκφυλισμού στην ασθένεια Alzheimer αποκάλυψε ιντερλευκίνες IL-I και IL-6, ενεργοποιημένη μικρογλοία, Clq (πρώιμη συστατικά του καταρράκτη συμπληρώματος), καθώς επίσης και αντιδρώντα οξείας φάσης. Μελέτες σε καλλιέργειες ιστών in vitro και σε εργαστηριακά ζώα επιβεβαιώνουν την ιδέα ότι οι φλεγμονώδεις παράγοντες μπορούν να συμμετέχουν στην παθογένεση του άσθματος. Για παράδειγμα, ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού, δείχθηκε ότι η αυξημένη παραγωγή της IL-6 συνδέεται με την ανάπτυξη του νευροεκφυλισμού, και η Ρ-αμυλοειδούς τοξικότητα ενισχύεται με Clq, το οποίο αλληλεπιδρά με αυτό και προωθεί συσσωμάτωση της. Σε διαφορετικές κυτταρικές καλλιέργειες, η IL-2 αυξάνει την παραγωγή πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς και ενισχύει το τοξικό αποτέλεσμα του Ρ-αμυλοειδούς 1-42.

Μεταβολισμός αμυλοειδούς πρωτεΐνης

Σύμφωνα με την υπόθεση αμυλοειδούς καταρράκτη προτείνει Selkoe, σχηματισμό αμυλοειδούς - το στάδιο έναρξης στην παθογένεση της νόσου του Alzheimer. Νευριτικές πλάκες που περιέχουν αμυλοειδές υπάρχει σε νόσο του Alzheimer σε εκείνες τις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στις διαδικασίες της μνήμης, η πυκνότητα των πλακών είναι ανάλογη με τη σοβαρότητα της γνωστικής εξασθένησης. Επιπλέον, οι γενετικές μεταλλάξεις που υποκρύπτουν τη νόσο του Alzheimer σχετίζονται με την αύξηση της παραγωγής και την απόθεση αμυλοειδούς. Επιπλέον, σε ασθενείς με σύνδρομο Down που παίρνουν την ηλικία των 50, η νόσος του Αλτσχάιμερ σε νεαρή ηλικία βρίσκονται στις αποθέσεις αμυλοειδούς στον εγκέφαλο - πολύ πριν από την ανάπτυξη άλλων παθολογικών αλλάζει χαρακτηριστικό της νόσου του Alzheimer. Το in vitro βήτα αμυλοειδές βλάπτει τους νευρώνες, ενεργοποιεί τα μικρογλοία και τις φλεγμονώδεις διεργασίες και ο αποκλεισμός του σχηματισμού του Ρ-αμυλοειδούς αποτρέπει τα τοξικά αποτελέσματα. Σε διαγονιδιακά ποντίκια που μεταμοσχεύονται την μεταλλαγμένη ανθρώπινη πρόδρομη πρωτεΐνη του γονιδίου αμυλοειδούς, αναπτύσσουν πολλά από τα παθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου του Alzheimer. Από φαρμακολογικής απόψεως, το αρχικό στάδιο του αμυλοειδούς καταρράκτη είναι ένας πιθανός στόχος για θεραπευτική επέμβαση στη νόσο του Alzheimer.

Μεταβολισμός της πρωτεΐνης tau

Τα νευροϊνιδιακά σπειράματα είναι ένας άλλος χαρακτηριστικός παθολογοανατοπιστικός δείκτης της νόσου του Alzheimer, αλλά εμφανίζονται επίσης σε μια σειρά άλλων νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Τα σπειράματα αποτελούνται από ζευγαρωμένα νήματα που σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της παθολογικής συσσωμάτωσης της πρωτεΐνης tau. Κυρίως βρίσκονται σε άξονες. Η παθολογική φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau μπορεί να διαταράξει τη σταθερότητα του συστήματος των μικροσωληνίσκων και να συμμετέχει στο σχηματισμό σπειραμάτων. Η φωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη tau ανιχνεύεται στον ιππόκαμπο, στο μετωπιαίο και στον μετωπιαίο φλοιό, δηλαδή στις ζώνες που επηρεάζονται από τη νόσο του Alzheimer. Μέσα που επηρεάζουν το μεταβολισμό της πρωτεΐνης tau μπορούν να προστατεύσουν τους νευρώνες από την καταστροφή που σχετίζεται με το σχηματισμό σπειραμάτων.

Γενετική και μοριακή βιολογία

Η ανάπτυξη ορισμένες περιπτώσεις της νόσου του Alzheimer σχετίζεται με μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν πρεσενιλίνης 1, πρεσενιλίνη 2, και προδρόμου πρωτεΐνης αμυλοειδούς. Άλλοι γενότυποι, για παράδειγμα, APOE-e4, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο νόσου του Alzheimer. Υπάρχουν τρεις αλλήλιο της απολιποπρωτεΐνης Ε γονιδίου (APOE), εντοπισμένη στις 19 χρωμοσώματος: APOE-e2 και APOE-es και APOE-e4. Η αλληλεπίδραση APOE-e4 με αυξημένη συχνότητα ανιχνεύεται σε ηλικιωμένους που τοποθετούνται σε ιδρύματα φροντίδας. Σε ορισμένες μελέτες, η παρουσία του αλληλόμορφου APOE-e4 σε ασθενείς με νόσο Alzheimer με όψιμη έναρξη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, μικρότερη ηλικία κατά το θάνατο και μια πιο σοβαρή πορεία της ασθένειας, αλλά και άλλοι ερευνητές, τα ευρήματα αυτά δεν έχουν επιβεβαιωθεί.