Άνοια στη νόσο Αλτσχάιμερ - Τι συμβαίνει;

Οι μακροσκοπικές αλλαγές στη νόσο Αλτσχάιμερ περιλαμβάνουν διάχυτη ατροφία του εγκεφάλου με μείωση του όγκου των συσπάσεων και διεύρυνση των αύλακων. Η παθοϊστολογική εξέταση ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ αποκαλύπτει γεροντικές πλάκες, νευροϊνιδιακά πλέγματα και μείωση του αριθμού των νευρώνων. Παρόμοιες αλλαγές είναι πιθανές στη φυσιολογική γήρανση του εγκεφάλου, αλλά η νόσος Αλτσχάιμερ χαρακτηρίζεται από την ποσοτική έκφραση και τον εντοπισμό τους, που έχουν διαγνωστική σημασία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Χολινεργικά συστήματα

Στη νόσο Αλτσχάιμερ, η λειτουργία των χολινεργικών συστημάτων στον εγκέφαλο διαταράσσεται. Έχει βρεθεί αρνητική συσχέτιση μεταξύ της μεταθανάτιας δραστηριότητας της ακετυλοχολινοτρανσφεράσης (ενός ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση της ακετυλοχολίνης) και της σοβαρότητας της άνοιας που προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας ειδικές κλίμακες λίγο πριν τον θάνατο. Έχει παρατηρηθεί επιλεκτικός θάνατος χολινεργικών νευρώνων στη νόσο Αλτσχάιμερ. Έχει βρεθεί αρνητική επίδραση των αντιχολινεργικών φαρμάκων στην απόδοση των τεστ μνήμης τόσο σε εργαστηριακά ζώα όσο και σε ανθρώπους. Ταυτόχρονα, η χορήγηση φαρμάκων που ενισχύουν τη χολινεργική δράση οδήγησε σε βελτιωμένη απόδοση στις δοκιμές σε εργαστηριακά ζώα και ανθρώπους με δομικές αλλαγές στον εγκέφαλο ή που εκτέθηκαν σε αντιχολινεργικά φάρμακα. Ο ρόλος της εξασθενημένης δραστηριότητας του χολινεργικού συστήματος στην παθογένεση της νόσου Αλτσχάιμερ επιβεβαιώνεται επίσης από τα θετικά αποτελέσματα κλινικών δοκιμών αναστολέων χολινεστεράσης, ενός ενζύμου που διασφαλίζει την μεταβολική αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Αδρενεργικά συστήματα

Οι νευροχημικές αλλαγές στη νόσο Αλτσχάιμερ είναι πολύπλοκες. Οι αλλαγές στη χολινεργική δραστηριότητα μπορεί να ενισχυθούν από δυσλειτουργία άλλων νευροδιαβιβαστικών συστημάτων. Η κλονιδίνη, όντας αγωνιστής των προσυναπτικών άλφα2-αδρενεργικών υποδοχέων, μπορεί να διαταράξει τη λειτουργία του μετωπιαίου φλοιού. Οι ανταγωνιστές των άλφα2-αδρενεργικών υποδοχέων (π.χ., ιδαζοξάνη) αυξάνουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης μπλοκάροντας τους προσυναπτικούς υποδοχείς. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι οι αναστολείς χολινεστεράσης ενισχύουν την ικανότητα μάθησης και ο αποκλεισμός των προσυναπτικών άλφα2-αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να ενισχύσει αυτό το αποτέλεσμα. Έτσι, παρατηρήθηκε αύξηση της ικανότητας μάθησης σε εργαστηριακά ζώα στα οποία χορηγήθηκε υπο-οριακή δόση αναστολέων ακετυλοχολινεστεράσης σε συνδυασμό με ανταγωνιστές των άλφα2-αδρενεργικών υποδοχέων. Κλινικές δοκιμές αυτού του συνδυασμού φαρμάκων βρίσκονται σε εξέλιξη.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Μηχανισμοί νευρωνικού θανάτου

Διεγερτικά αμινοξέα

Τα διεγερτικά αμινοξέα (EAAs) μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της νόσου Αλτσχάιμερ. Έχει διαπιστωθεί ότι η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) μπορεί να προκύψει από αυξημένη δραστηριότητα των γλουταμινεργικών συστημάτων του εγκεφάλου. Υψηλές συγκεντρώσεις γλουταμινικού και ασπαρτικού ανιχνεύονται στον ιππόκαμπο, στις φλοιο-φλοιώδεις και φλοιο-ραβδωτές προβολές. Η ενεργοποίηση των γλουταμινικών υποδοχέων οδηγεί σε μακροπρόθεσμη ενδυνάμωση, η οποία μπορεί να αποτελεί τη βάση του σχηματισμού ιχνών μνήμης. Η υπερδιέγερση αυτών των υποδοχέων μπορεί να προκαλέσει νευροτοξική επίδραση. Έχουν εντοπιστεί τρεις τύποι ιοντοτροπικών υποδοχέων EAA: NMDA, AMPA και ικαινικό. Οι υποδοχείς NMDA, οι οποίοι παίζουν σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες μνήμης και μάθησης, μπορούν να διεγερθούν από γλουταμινικό και ασπαρτικό, ενώ το ίδιο το NMDA είναι ένα χημικό ανάλογο του γλουταμινικού οξέος. Η επίδραση της διέγερσης του υποδοχέα NMDA από γλουταμινικό ρυθμίζεται αλλοστερικά από θέσεις υποδοχέων που αλληλεπιδρούν με πολυαμίνη και γλυκίνη. Το κανάλι ασβεστίου που σχετίζεται με τον υποδοχέα NMDA μπλοκάρεται από ιόντα μαγνησίου με τρόπο που εξαρτάται από την τάση. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων NMDA, οι οποίοι δρουν μόνο μετά την ενεργοποίηση του υποδοχέα, έχουν επίσης μια θέση σύνδεσης εντός του ιοντικού καναλιού. Οι νευροπροστατευτικές ιδιότητες τόσο των ανταγωνιστών των υποδοχέων NMDA όσο και των υποδοχέων AMPA έχουν αποδειχθεί σε εργαστηριακά ζώα.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Οξειδωτικό στρες

Η οξείδωση με σχηματισμό ελεύθερων ριζών μπορεί να ευθύνεται, τουλάχιστον εν μέρει, για τη νευρωνική βλάβη στη νόσο Αλτσχάιμερ και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Υποστηρίζεται ότι η τοξική επίδραση του Β-αμυλοειδούς στη νόσο Αλτσχάιμερ προκαλείται από τις ελεύθερες ρίζες. Οι δεσμευτές ελεύθερων ριζών και άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την οξειδωτική βλάβη στους νευρώνες (π.χ. ανοσοκατασταλτικά που αναστέλλουν τη μεταγραφή παραγόντων που εμπλέκονται στη νευροεκφυλιστική διαδικασία) μπορεί να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ στο μέλλον.

Ασβέστιο

Το ασβέστιο είναι ένας χημικός αγγελιοφόρος που παίζει ζωτικό ρόλο στη νευρωνική λειτουργία. Επιπλέον, η νευρωνική βλάβη μπορεί να προκληθεί από διαταραχή της ομοιόστασης του ασβεστίου. Σε μελέτες που διεξήχθησαν τόσο σε εργαστηριακά ζώα όσο και σε ανθρώπους, η νιμοδιπίνη (αλλά όχι άλλοι αναστολείς διαύλων ασβεστίου) έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη μνήμη και τη μάθηση.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Φλεγμονή

Η εμπλοκή φλεγμονωδών μηχανισμών στην παθογένεση της νόσου Αλτσχάιμερ αποδεικνύεται από επιδημιολογικά δεδομένα, την ανίχνευση φλεγμονωδών παραγόντων σε περιοχές νευροεκφυλισμού, καθώς και από δεδομένα που ελήφθησαν in vitro και σε εργαστηριακά ζώα. Έτσι, έχει διαπιστωθεί ότι η νόσος Αλτσχάιμερ είναι λιγότερο συχνή σε ασθενείς που λαμβάνουν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) για μεγάλο χρονικό διάστημα, καθώς και σε εκείνους που λαμβάνουν θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα. Μια προοπτική μελέτη στη Βαλτιμόρη (ΗΠΑ) αποκάλυψε χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Αλτσχάιμερ σε άτομα που λαμβάνουν ΜΣΑΦ για περισσότερο από 2 χρόνια σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου αντίστοιχης ηλικίας, και όσο περισσότερο έπαιρναν ΜΣΑΦ, τόσο χαμηλότερος ήταν ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου. Επιπλέον, σε ασύμβατα ζεύγη διδύμων που διατρέχουν κίνδυνο νόσου Αλτσχάιμερ, η χρήση ΜΣΑΦ μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και καθυστέρησε τη στιγμή της εκδήλωσής της.

Μεταξύ των δεικτών της φλεγμονώδους διαδικασίας στις περιοχές νευροεκφυλισμού στη νόσο Αλτσχάιμερ, ανιχνεύονται οι ιντερλευκίνες IL-1 και IL-6, η ενεργοποιημένη μικρογλοία, η Clq (ένα πρώιμο συστατικό της καταρράκτη του συμπληρώματος) και τα αντιδρώντα οξείας φάσης. Μελέτες σε καλλιέργειες ιστών in vitro και σε εργαστηριακά ζώα επιβεβαιώνουν την ιδέα ότι οι φλεγμονώδεις παράγοντες μπορούν να συμμετέχουν στην παθογένεση της AD. Για παράδειγμα, σε ένα μοντέλο διαγονιδιακού ποντικού, αποδείχθηκε ότι η αυξημένη παραγωγή IL-6 σχετίζεται με την ανάπτυξη νευροεκφυλισμού και η τοξικότητα του β-αμυλοειδούς ενισχύεται από την Clq, η οποία αλληλεπιδρά με αυτήν και προάγει τη συσσωμάτωσή της. Σε διάφορες κυτταροκαλλιέργειες, η IL-2 αυξάνει την παραγωγή της πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς και ενισχύει την τοξική επίδραση του β-αμυλοειδούς 1-42.

Μεταβολισμός αμυλοειδών πρωτεϊνών

Σύμφωνα με την υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς που προτάθηκε από τον Selkoe, ο σχηματισμός αμυλοειδούς είναι το αρχικό στάδιο στην παθογένεση της νόσου Αλτσχάιμερ. Νευριτικές πλάκες που περιέχουν αμυλοειδές υπάρχουν στη νόσο Αλτσχάιμερ σε εκείνες τις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στις διαδικασίες μνήμης και η πυκνότητα αυτών των πλακών είναι ανάλογη με τη σοβαρότητα της γνωστικής εξασθένησης. Επιπλέον, οι γενετικές μεταλλάξεις που αποτελούν τη βάση της νόσου Αλτσχάιμερ σχετίζονται με αυξημένη παραγωγή και εναπόθεση αμυλοειδούς. Επιπλέον, ασθενείς με σύνδρομο Down που αναπτύσσουν νόσο Αλτσχάιμερ μέχρι την ηλικία των 50 ετών έχουν εναποθέσεις αμυλοειδούς στον εγκέφαλο σε νεαρή ηλικία - πολύ πριν από την ανάπτυξη άλλων παθομορφολογικών αλλαγών χαρακτηριστικών της νόσου Αλτσχάιμερ. In vitro, το βήτα-αμυλοειδές βλάπτει τους νευρώνες, ενεργοποιεί τη μικρογλοία και τις φλεγμονώδεις διεργασίες και ο αποκλεισμός του σχηματισμού β-αμυλοειδούς αποτρέπει την τοξική επίδραση. Τα διαγονιδιακά ποντίκια στα οποία έχει δοθεί ένα μεταλλαγμένο ανθρώπινο γονίδιο για την πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς αναπτύσσουν πολλά από τα παθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου Αλτσχάιμερ. Από φαρμακολογική άποψη, το αρχικό βήμα του καταρράκτη αμυλοειδούς είναι ένας πιθανός στόχος για θεραπευτική παρέμβαση στη νόσο Αλτσχάιμερ.

Μεταβολισμός πρωτεΐνης Tau

Τα νευροϊνιδιακά συμπλέγματα αποτελούν έναν άλλο χαρακτηριστικό ιστοπαθολογικό δείκτη της νόσου Αλτσχάιμερ, αλλά εντοπίζονται και σε μια σειρά από άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Τα συμπλέγματα αποτελούνται από ζευγαρωμένα νημάτια που σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της παθολογικής συσσωμάτωσης της πρωτεΐνης tau. Βρίσκονται κυρίως σε άξονες. Η παθολογική φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau μπορεί να διαταράξει τη σταθερότητα του συστήματος μικροσωληνίσκων και να συμμετάσχει στο σχηματισμό συμπλεγμάτων. Η φωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη tau ανιχνεύεται στον ιππόκαμπο, στον βρεγματικό και στον μετωπιαίο φλοιό, δηλαδή στις περιοχές που επηρεάζονται από τη νόσο Αλτσχάιμερ. Τα φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της πρωτεΐνης tau μπορούν να προστατεύσουν τους νευρώνες από την καταστροφή που σχετίζεται με τον σχηματισμό συμπλεγμάτων.

Γενετική και Μοριακή Βιολογία

Ορισμένες περιπτώσεις νόσου Αλτσχάιμερ σχετίζονται με μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν την πρεσενιλίνη-1, την πρεσενιλίνη-2 και την πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς. Άλλοι γονότυποι, όπως ο APOE-e4, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Αλτσχάιμερ. Υπάρχουν τρία αλληλόμορφα του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης Ε (APOE), που βρίσκονται στο χρωμόσωμα 19: APOE-e2, APOE-e3 και APOE-e4. Το αλληλόμορφο APOE-e4 βρίσκεται με αυξημένη συχνότητα σε ηλικιωμένους που τοποθετούνται σε οίκους ευγηρίας. Σε ορισμένες μελέτες, η παρουσία του αλληλόμορφου APOE-e4 σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ όψιμης έναρξης συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, μικρότερη ηλικία θανάτου και πιο σοβαρή πορεία της νόσου, αλλά αυτά τα δεδομένα δεν επιβεβαιώθηκαν από άλλους ερευνητές.