Άνοια στη νόσο Αλτσχάιμερ: Θεραπεία

Υπάρχουν επί του παρόντος FDA ενέκρινε τη χρήση της ήπιας και μέτριας Alzheimer τέσσερις αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης - τακρίνη, δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη και γαλανθαμίνη, με σοβαρή άνοια - NMDA-ανταγωνιστή μεμαντίνη υποτύπου υποδοχέων γλουταμικού.

[1], [2], [3], [4]

Takraw

Η τακρίνη (9-αμινο-1,2,3,4-τετραϋδροακριδίνη) ήταν ο πρώτος αναστολέας χολινεστεράσης που θα εγκριθεί για χρήση στη νόσο του Alzheimer. Είναι ένας μη ανταγωνιστικός αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης. Αν και το φάρμακο συντέθηκε το 1945, η ικανότητά του να αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση ανιχνεύθηκε μόνο το 1953. Το Tacrine επιβραδύνει την αύξηση των συμπτωμάτων σε ορισμένους ασθενείς με Alzheimer, αλλά απαιτούνται αρκετοί μήνες τιτλοποίησης για να επιτευχθεί μια θεραπευτική δόση. Η χρήση της τακρίνης στην ασθένεια Alzheimer περιορίζεται από την ανάγκη να λάβουν τέσσερις φορές την ημέρα και συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου και ο κίνδυνος των ηπατοτοξικών επιδράσεων και παρενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα.

Φαρμακοκινητική

Η τακτίνη απορροφάται καλά στο έντερο, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να μειωθεί κατά 30-40% όταν λαμβάνεται με τροφή. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα φθάνει μια κορυφή 1-2 ώρες μετά την κατάποση. Η σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται 24-36 ώρες μετά την έναρξη της κανονικής πρόσληψης. Ο όγκος κατανομής της τακρίνης είναι 300 l / kg και η περίοδος μισής απομάκρυνσης είναι από 2 έως 3 ώρες. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ με τα ισοένζυμα CYP1A2 HCYP2D6. Υποβάλλεται σε υδροξυλίωση και σύζευξη με τον σχηματισμό 1-υδροξυ-τακρίνης. Δεδομένου ότι μόνο μια πολύ μικρή ποσότητα tacrine εκκρίνεται από τα νεφρά, δεν απαιτείται διόρθωση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Φαρμακοδυναμική

Με βάση τη φαρμακολογική δράση της τακρίνης, μπορεί να υποτεθεί ότι το θεραπευτικό της αποτέλεσμα συνδέεται με την αύξηση της συγκέντρωσης της ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο. Η αναλογία μεταξύ της συγκέντρωσης της τακρίνης στο πλάσμα και της δόσης που λαμβάνεται εσωτερικά είναι μη γραμμική. Η συγκέντρωση της τακρίνης στο πλάσμα στις γυναίκες είναι διπλάσια από αυτή των ανδρών, πιθανώς λόγω της μικρότερης δραστηριότητας του CYP1A2. Δεδομένου ότι τα συστατικά του καπνού τσιγάρου επάγουν το CYP1A2, οι καπνιστές έχουν ένα επίπεδο τακρίνης ορού κατά ένα τρίτο χαμηλότερο από τους μη καπνιστές. Η εκκαθάριση του Tacrine είναι ανεξάρτητη από την ηλικία.

Κλινικές δοκιμές

Εφιστάται η προσοχή στη σημαντική μεταβλητότητα της μεθοδολογικής ορθότητας των διαφόρων κλινικών μελετών που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της τακρίνης στη νόσο του Alzheimer. Έτσι, οι πρώτες μελέτες έδωσαν ελπιδοφόρα αποτελέσματα, αλλά δεν ελέγχθηκαν. Τα αποτελέσματα των μετέπειτα μελετών στη δεκαετία του 1980 ήταν διφορούμενα, γεγονός που εξηγείται από μεθοδολογικές εσφαλμένες εκτιμήσεις, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης ανεπαρκών δόσεων ή ανεπαρκούς χρόνου θεραπείας. Και μόνο μετά από δύο καλά σχεδιασμένες μελέτες 12 και 30 εβδομάδων που αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της τακρίνης, το φάρμακο εγκρίθηκε για χρήση.

Προβλήματα που σχετίζονται με τη χρήση του φαρμάκου

Για να επιτευχθεί θεραπευτικό αποτέλεσμα, η ημερήσια δόση της τακρίνης πρέπει να είναι τουλάχιστον 80 mg και, κατά κανόνα, μεγαλύτερη από 120 mg. Στην περίπτωση αυτή, η ελάχιστη περίοδος τιτλοποίησης που απαιτείται για την επίτευξη δόσης 120 mg / ημέρα πρέπει να είναι τουλάχιστον 12 εβδομάδες. Εάν υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες από την γαστρεντερική οδό ή αύξηση της δραστικότητας τρανσαμινάσης, η περίοδος τιτλοποίησης μπορεί να αυξηθεί. Η πρόσληψη της τακρίνης πρέπει να διακόπτεται εάν η δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών υπερβαίνει το ανώτερο επίπεδο του προτύπου κατά συντελεστή 5. Εντούτοις, η χορήγηση του φαρμάκου μπορεί να επαναληφθεί μετά την κανονικοποίηση του επιπέδου των τρανσαμινασών, δεδομένου ότι σε αυτή την περίπτωση μπορεί να επιτευχθεί μια δόση που υπερβαίνει μια βασική γραμμή σε σημαντικό αριθμό, υπό την προϋπόθεση ότι η τιτλοδότηση είναι βραδύτερη. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών δεν υπήρξαν θανατηφόρα αποτελέσματα που προκλήθηκαν από ηπατίτιδα. Η τακρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις υπερκοιλιακές διαταραχές του καρδιακού ρυθμού και της νόσου του πεπτικού έλκους, καθώς το φάρμακο ενισχύει την παρασυμπαθητική δραστηριότητα.

Παρενέργειες

Τις περισσότερες φορές η τακρίνη προκαλεί παρενέργειες από τη γαστρεντερική οδό. Αυτές περιλαμβάνουν δυσπεψία, ναυτία, έμετο, διάρροια, ανορεξία, κοιλιακό άλγος. Κατά τη λήψη του φαρμάκου, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται τακτικά η δραστηριότητα των τρανσαμινασών για την έγκαιρη ανίχνευση της παθολογίας του ήπατος, αλλά συχνά παραμένει ασυμπτωματική. Αν και η συχνότητα πολλών παρενεργειών σε ασθενείς που έλαβαν τακρίνη ήταν παρόμοια με τη συχνότητά τους στην ομάδα ελέγχου που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, η έξοδος από τη μελέτη ήταν πολύ πιο συχνή στην ομάδα που έλαβε το δοκιμαστικό φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Στον συνδυασμό tacrine με θεοφυλλίνη ή σιμετιδίνη, οι συγκεντρώσεις στον ορό αμφοτέρων των φαρμάκων αυξάνονται, καθώς μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP1A2. Η τακρίνη αναστέλλει τη δράση της βουτυλοχολινεστεράσης, ενός ενζύμου που εξασφαλίζει την αποικοδόμηση της ηλεκτρυλοχολίνης, η οποία μπορεί να παρατείνει την επίδραση των μυοχαλαρωτικών.

[5]

Δοσολογία

Η τακτίνη μπορεί να συνταγογραφηθεί μόνο μετά από προσεκτική φυσική εξέταση και προσδιορισμό της δραστηριότητας των ηπατικών τρανσαμινασών. Η θεραπεία αρχίζει με δόση 10 mg 4 φορές την ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κάθε 6 εβδομάδες κατά 10 mg για να επιτευχθεί δόση 40 mg 4 φορές την ημέρα. Η τιτλοδότηση μπορεί να περιορίζεται από παρενέργειες από την γαστρεντερική οδό, αυξημένα επίπεδα τρανσαμινάσης ή άλλες παρενέργειες. Η ανοχή του φαρμάκου μπορεί να βελτιωθεί αν ληφθεί με τροφή, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται κατά 30-40%. Με την αύξηση του επιπέδου των τρανσαμινασών, δεν πραγματοποιείται άλλη αύξηση της δόσης και μερικές φορές απαιτείται μείωση της δόσης. Εάν η πρόσληψη της τακρίνης διακόπτεται για περισσότερο από 4 εβδομάδες, τότε η θεραπεία συνεχίζεται με δόση 10 mg 4 φορές την ημέρα.

[6]

Παρακολούθηση του ήπατος και επανατοποθέτηση

Εάν ο ασθενής ανέχεται την τακρίνη υποδοχής, χωρίς σημαντική αύξηση των ηπατικών επιπέδων των τρανσαμινασών (το επίπεδο της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) δεν υπερβαίνει το ανώτερο όριο του φυσιολογικού σε περισσότερες από 2 φορές) συνιστάται για τον προσδιορισμό της ALT 1 κάθε 2 εβδομάδες για 16 εβδομάδες, στη συνέχεια 1 φορά ανά μήνα για 2 μήνες, και στη συνέχεια - μία φορά σε 3 μήνες. Εάν το επίπεδο ALT υπερβαίνει το ανώτερο όριο του προτύπου κατά 2-3 φορές, συνιστάται η διεξαγωγή αυτής της μελέτης εβδομαδιαίως. Εάν τα επίπεδα της ALT πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο 3-5 φορές, είναι απαραίτητο να μειωθεί η δόση της τακρίνης έως 40 mg ημερησίως και εβδομαδιαίες να παρακολουθεί τη δραστηριότητα των ενζύμων. Όταν μπορεί να επαναληφθεί η εξομάλυνση της δόσης τιτλοδότησης ALT, με τη δραστικότητα τρανσαμινάσης πρέπει να καθορίζεται από 1 κάθε 2 εβδομάδες. Αν τα επίπεδα ALT υπερβεί το ανώτατο φυσιολογικό όριο σε 5 φορές, θα πρέπει να σταματήσετε τη λήψη του φαρμάκου και να συνεχίσει να παρακολουθεί την εμφάνιση πιθανά συμπτώματα τοξική ηπατίτιδα. Με την ανάπτυξη του ίκτερου (ολικό επίπεδο χολερυθρίνης έτσι γενικά μεγαλύτερη από 3 mg / dl) ή συμπτώματα υπερευαισθησίας (π.χ., πυρετός) η θεραπεία θα πρέπει τακρίνη ήταν εντελώς διακοπεί χωρίς περαιτέρω αναγέννηση. Στις μελέτες της ηπατοτοξικότητας της επίδρασης τακρίνης σε 88% των ασθενών που είναι σε θέση να επαναλάβει τη λήψη του φαρμάκου, και σε 72% των περιπτώσεων είχε φτάσει σε ένα υψηλότερη δόση από εκείνη στην οποία διακόπηκε το φάρμακο.

Με την επανάληψη της λήψης του Takarin, το επίπεδο των ενζύμων στο αίμα πρέπει να προσδιορίζεται εβδομαδιαίως. Μετά την ομαλοποίηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών, η πρόσληψη της τακρίνης ανανεώνεται σε δόση 10 mg 4 φορές την ημέρα. Μετά από 6 εβδομάδες, η δόση μπορεί να αυξηθεί εάν δεν υπάρχουν σοβαρές παρενέργειες και το επίπεδο των τρανσαμινασών δεν υπερβαίνει τις τρεις φορές και το ανώτατο όριο του προτύπου. Μετά την ομαλοποίηση του επιπέδου των τρανσαμινασών, η επανάληψη της θεραπείας επιτρέπεται ακόμη και σε περιπτώσεις όπου το επίπεδο ALT υπερβαίνει το ανώτερο όριο του κανόνα έως και 10 φορές. Ωστόσο, όταν η υπερευαισθησία στην τακρίνη, που εκδηλώνεται με ηωσινοφιλία ή κοκκιωματώδη ηπατίτιδα, δεν επιτρέπεται η επαναχορήγηση του φαρμάκου.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Θεραπευτικό αποτέλεσμα της τακρίνης

Η τακτίνη μπορεί να παρατείνει το προσδόκιμο ζωής για τους ασθενείς με νόσο του Alzheimer και να μειώσει την ανάγκη τοποθέτησης του ασθενούς σε εγκαταστάσεις φροντίδας. Δύο χρόνια παρατήρησης του 90% των 663 ασθενών που συμμετείχαν σε μια 30 εβδομάδων κλινική δοκιμή τακρίνης, έδειξε ότι όσοι έλαβαν 80 mg τακρίνης ανά ημέρα πιθανότητα θανάτου ή τοποθέτηση σε ίδρυμα ήταν χαμηλότερη από ό, τι σε ασθενείς , οι οποίοι έλαβαν χαμηλότερες δόσεις του λόγου ναρκωτικών - πιθανότητες> 2.7. Αν και η απουσία μιας ομάδας ελέγχου δυσχεραίνει τη γενίκευση των αποτελεσμάτων, η εξάρτηση από την επίδραση στη δόση τους καθιστά ελπιδοφόρα.

[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Donnezil

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη (2,3-διϋδρο-5,6-δεμεθοξυ-2 [[1- (φαινυλμεθυλ) -4-πιπεριδινο] μεθυλο] -1 Η-ινδεν-1-μονοϋδροχλωρική), έχει γίνει η δεύτερη αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης επιτρέπεται στις Ηνωμένες Πολιτείες για χρήση με τη νόσο του Alzheimer. Το πλεονέκτημά του πάνω τακρίνη είναι η δυνατότητα μιας απλής δόσης ανά ημέρα, χωρίς σημαντικές ηπατοτοξικές επιδράσεις και την ανάγκη να παρακολουθεί τακτικά τη δραστηριότητα των ενζύμων στον ορό. Επιπλέον, δεν υπάρχει ανάγκη για παρατεταμένη τιτλοδότηση της δόσης και η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει αμέσως με θεραπευτική δόση. In vitro δονεπεζίλη σχετικά επιλεκτικό μπλοκάρισμα της ακετυλοχολινεστεράσης και μικρότερη επίδραση στην butilholinesterazu.

Φαρμακοκινητική

Όταν χορηγείται, η βιοδιαθεσιμότητα του donepezil φτάνει το 100% και η πρόσληψη τροφής δεν το επηρεάζει. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα φθάνει την κορυφή 3-4 ώρες μετά την κατάποση με σταθερό όγκο κατανομής 12 l / kg. Το Donepezil συνδέεται με 96% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με αλβουμίνη (75%) και όξινη α1-γλυκοπρωτεΐνη (21%). Μία σταθερή στάθμη στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 15 ημέρες, με πιθανή 4-7 φορές αύξηση της συγκέντρωσης του donepezil. Η περίοδος μισής αποβολής είναι 70 ώρες. Η donepezil μεταβολίζεται στο ήπαρ με τα ένζυμα CYP3D4 και CYP2D6 και υποβάλλεται σε γλυκουρονίωση. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζονται δύο δραστικοί μεταβολίτες, δύο αδρανείς μεταβολίτες και πολλοί μικροί μεταβολίτες - όλα εκκρίνονται στα ούρα. Σύμφωνα με τον κατασκευαστή, ηπατική νόσος (για παράδειγμα, μη προοδευτική αλκοολική κίρρωση) μειώνεται κατά 20% σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Με τις νεφροπάθειες, η κάθαρση του donepezil δεν αλλάζει.

Φαρμακοδυναμική

Το Donepezil είναι ένας μη ανταγωνιστικός αναστρέψιμος αναστολέας της υδρόλυσης της ακετυλοχολίνης. Έτσι, αυξάνει βασικά τη συναπτική συγκέντρωση αυτού του νευροδιαβιβαστή στον εγκέφαλο. Το Donepezil αναστέλλει περισσότερο την ακετυλοχολινεστεράση από την τακρίνη και 1250 φορές πιο αποτελεσματικά εμποδίζει την ακετυλοχολινεστεράση από τη βουτυλοχολινεστεράση. Υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ της δόσης που λαμβάνεται εντός (1-10 mg / ημέρα) και της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα.

Κλινικές δοκιμές

Αποτελεσματικότητα της εξέλιξης των συμπτωμάτων άσθματος καταδεικνύεται σε αρκετές κλινικές δοκιμές στην 12-εβδομάδων διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με πιθανή διάγνωση της νόσου του Alzheimer ντονεπεζίλης σε δόση 5 mg / ημέρα προκάλεσε μια σημαντική βελτίωση στην ADAS-Cog (Κλίμακα Αξιολόγησης της νόσου Αλτσχάιμερ / Γνωστική υποκλίμακα - βαθμολογία Alzheimer / κλινική κλίμακα υπολογισμού) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Όταν χρησιμοποιήθηκαν χαμηλότερες δόσεις (1 mg και 3 mg ημερησίως), δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση. Σε ένα άλλο 12-εβδομάδων διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή της ντονεπεζίλης σε δόσεις των 5 mg και 10 mg προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην ADAS-Cog σύγκριση με το placebo. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων που έλαβαν 5 mg και 10 mg του φαρμάκου δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Κατά τη δεύτερη εξέταση μετά από περίοδο έκπλυσης 3 εβδομάδων, δεν ανιχνεύθηκε η θεραπευτική επίδραση του donepezil. Μέχρι το τέλος των 12 εβδομάδων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δονεπεζίλη, ήταν επίσης στατιστικώς σημαντική (σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου) κλίμακα βελτίωση CIVIC-Plus, η οποία επιτρέπει στον γιατρό να αξιολογήσει την κλινική εντύπωση ως αποτέλεσμα της συνομιλίας με τον ασθενή και φροντιστή αντιμετωπίζουν αυτούς.

Η αποτελεσματικότητα του donepezil αποδείχθηκε σε μια μελέτη 30 εβδομάδων που αξιολόγησε την κατάσταση των ασθενών στις κλίμακες ADAS και CIVIC-Plus. Στις πρώτες 24 εβδομάδες, η μελέτη προέβλεπε ενεργή θεραπεία και χορηγήθηκε με διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αρχή, ενώ οι τελευταίες 6 εβδομάδες ήταν μια περίοδος πλύσης που οργανώθηκε σύμφωνα με μια τυφλή ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο αρχή. Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε τρεις ομάδες, μία εκ των οποίων έχουν ντονεπεζίλης σε δόση 5 mg / ημέρα, σε άλλες - 10 mg / ημέρα (εβδομάδα μετά τη λήψη 5 mg / ημέρα), το τρίτο - εικονικό φάρμακο. Μέχρι το τέλος των 24 εβδομάδων, υπήρξε μια στατιστικά σημαντική (σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο) βελτίωση στις κλίμακες ADAS-Cog και CIVIC-Plus και στις δύο ομάδες ασθενών που έλαβαν donepezil. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν 5 mg και 10 mg donepezil. Ωστόσο, μέχρι το τέλος της περιόδου τυφλής έκπλυσης των 6 εβδομάδων, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν donepezil και το εικονικό φάρμακο σύμφωνα με το ADAS-Cog. Αυτό έδειξε ότι το donepezil δεν επηρεάζει την πορεία της νόσου. Δεν διεξήχθησαν άμεσες συγκριτικές μελέτες της τακρίνης και της donepezil, αλλά ο υψηλότερος βαθμός βελτίωσης στο ADAS-Cog με τη δονεπεζίλη ήταν χαμηλότερος από ό, τι στην τακρίνη.

Προβλήματα που σχετίζονται με τη χρήση του φαρμάκου

Το Donepezil δεν έχει ηπατοτοξική επίδραση. Επειδή δονεπεζίλη ενισχύει την δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού συστήματος, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με υπερκοιλιακές καρδιακό ρυθμό, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου νοσούντος φλεβοκόμβου. Λόγω της δράσης του παρασυμπαθομιμητικά δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία του γαστρεντερικού σωλήνα και αυξάνουν την οξύτητα των γαστρικών υγρών. Η ντονεπεζίλη θεραπεία πρέπει να παρακολουθεί στενά ασθενείς που λαμβάνουν μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), και έχουν ιστορικό πεπτικού έλκους, λόγω του κινδύνου της γαστρεντερικής αιμορραγίας. Όταν λαμβάνετε 10 mg ημερησίως, η ναυτία, η διάρροια και ο έμετος παρατηρούνται συχνότερα από ό, τι όταν λαμβάνετε 5 mg ημερησίως.

Παρενέργειες

Οι πιο συχνές παρενέργειες της δονεπεζίλης περιλαμβάνουν διάρροια, ναυτία, αϋπνία, εμετός, κράμπες, κόπωση και ανορεξία (Πίνακας 9.6). Συνήθως είναι εύκολο και πηγαίνετε με τη συνέχιση της θεραπείας. Οι παρενέργειες είναι πιο συχνές σε γυναίκες και ηλικιωμένους ασθενείς. Ναυτία, διάρροια και έμετος είναι οι πιο συχνές παρενέργειες του donepezil, οι οποίες αποτελούν την αιτία της διακοπής της θεραπείας. Σε μία από τις μελέτες που αναφέρθηκαν παραπάνω, οι ασθενείς που λαμβάνουν 10 mg ημερησίως (που προηγουμένως πήραν 5 mg / ημέρα για μια εβδομάδα) ήταν πιο πιθανό να αρνούνται τη θεραπεία σε σχέση με τους ασθενείς που λαμβάνουν 5 mg ημερησίως. Στην ανοιχτή φάση της μελέτης με αυξανόμενη δόση μέχρι 10 mg / ημέρα μεγαλύτερης των 6 εβδομάδων nablyudalisrezhe περιγράφεται παρενέργεια ό, τι σε ρυθμό fast-τιτλοδότησης τους ήταν η ίδια με εκείνη uy ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5 mg / ημέρα.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

In vitro μελέτες δείχνουν ότι ένα σημαντικό μέρος του λαμβανόμενου φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και μπορεί να εκτοπίσει άλλα φάρμακα (φουροσεμίδη, βαρφαρίνη, διγοξίνη) από τη σύνδεσή τους με πρωτεΐνες. Ωστόσο, το εάν το φαινόμενο αυτό έχει κλινική σημασία παραμένει ασαφές. Το ζήτημα αυτό είναι πολύ σημαντικό, καθώς πολλοί ασθενείς με νόσο του Alzheimer λαμβάνουν ταυτόχρονα διάφορα φάρμακα. Αν ο κατασκευαστής δηλώνει ότι η σύνδεση με την αλβουμίνη δονεπεζίλη δεν επηρεάζουν φουροσεμίδη, βαρφαρίνη ή διγοξίνη, παραμένει ασαφές το πώς η dopenezila δράση σε ασθενείς με διατροφικές ελλείψεις ή καχεξία. Η εταιρεία παραγωγής αναφέρει επίσης ότι dopenezil δεν έχει σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική επίδραση της βαρφαρίνης, θεοφυλλίνη, σιμετιδίνη, διγοξίνη, επιβεβαιώνοντας αυτά τα δεδομένα θέσης δεν παρέχεται. Λόγω του αποκλεισμού της βουτυλοχολινεστεράσης, είναι δυνατή η δράση της ηλεκτρυλοχολίνης. Φάρμακα που αναστέλλουν το CYP2D6 ή το CYP3A4 μπορούν να αναστείλουν τον μεταβολισμό της ντονεπεζίλης, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων ορού και των δύο ενώσεων. Αντίθετα, οι επαγωγείς CYP2D6 ή CYP3A4 μπορούν να αυξήσουν την εξάλειψη του donepezil.

[19]

Δοσολογία και εφαρμογή

Το Donepezil διατίθεται σε δισκία που περιέχουν 5 mg και 10 mg υδροχλωρικής ντοφαινοσίνης. Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με δόση 5 mg μία φορά την ημέρα. Για να ελαχιστοποιηθούν οι παρενέργειες που εμφανίζονται στο υπόβαθρο της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου, συνήθως συνταγογραφείται το βράδυ, ενώ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα πέφτει κατά τη διάρκεια του ύπνου. Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών δεν επιτρέπουν να επιλυθεί κατηγορηματικά το ερώτημα εάν είναι σκόπιμο να αυξηθεί η δόση του donepezil από 5 έως 10 mg ημερησίως. Αν και δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα αυτών των δύο δόσεων, παρατηρήθηκε τάση προς υψηλότερη αποτελεσματικότητα δόσης 10 mg / ημέρα σε σύγκριση με δόση 5 mg / ημέρα. Ο ασθενής και ο γιατρός πρέπει να αποφασίσουν από κοινού εάν είναι λογικό να αυξήσει τη δόση του φαρμάκου στα 10 mg / ημέρα. Η περίοδος μισής εξάλειψης είναι 70 ώρες, αλλά ο δείκτης αυτός προσδιορίστηκε στους νέους και παρόμοιες μελέτες δεν πραγματοποιήθηκαν στους ηλικιωμένους. Δεδομένου ότι οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μεταβολές σε ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση της περιόδου μισής απομάκρυνσης του φαρμάκου, σε ασθενείς αυτής της ηλικιακής ομάδας προτιμάται η χρήση δόσης 5 mg / ημέρα. Η εμπειρία δείχνει ότι η αύξηση της δόσης από 5 mg έως 10 mg ημερησίως θα πρέπει να γίνει όχι νωρίτερα από 4-6 εβδομάδες, παρατηρώντας προσεκτικά τις θεραπευτικές και πιθανές παρενέργειες.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Galantamine

Ανταγωνιστικός αναστρέψιμος αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης, ο οποίος δεν επηρεάζει τη βουτυρυλοχολινεστεράση. Επιπλέον, λόγω της αλλοστερικής δράσης, είναι σε θέση να αυξήσει την ευαισθησία των νικοτινικών χολινεργικών υποδοχέων. Σε πολυκεντρική δοκιμές που διεξήχθησαν στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη έχουν δείξει ότι το φάρμακο σε δόσεις των 16 mg / ημέρα και 24 mg / ημέρα βελτιώνει δείκτες κλίμακα ADAS αντανακλά την κατάσταση του λόγου, της μνήμης και κινητική λειτουργία. Παρενέργειες παρατηρήθηκαν στο 13% των ασθενών που έλαβαν 16 mg / ημέρα και στο 17% των ασθενών που έλαβαν 24 mg / ημέρα. Επί του παρόντος, η χρήση του φαρμάκου στη νόσο Alzheimer εγκρίνεται από το FDA.

[28], [29], [30], [31], [32]

Rivastigmine

"Ψευδοαναστρέψιμος" καρβαμικός αναστολέας της χολινεστεράσης με εκλεκτική δράση στην περιοχή του ιππόκαμπου και του φλοιού του εγκεφάλου. Σε μια 26-εβδομάδα, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, το φάρμακο ήταν πιο αποτελεσματικό από το εικονικό φάρμακο, έχοντας ευεργετικό αποτέλεσμα στη μνήμη και άλλες γνωστικές λειτουργίες, καθώς και στις καθημερινές δραστηριότητες του ασθενούς. Οι υψηλότερες δόσεις (6-12 mg / ημέρα) είχαν πιο σημαντική επίδραση από τις χαμηλότερες δόσεις (1-4 mg). Η τελευταία σε μία από τις μελέτες για την αποτελεσματικότητα δεν διέφερε από το εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία αρχίζει συνήθως με μια δόση 1,5 mg 2 φορές την ημέρα, κατόπιν μπορεί να αυξηθεί διαδοχικά στα 3 mg 2 φορές την ημέρα, 4,5 mg 2 φορές την ημέρα, 6 mg 2 φορές την ημέρα, λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση. Το διάστημα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων πρέπει να είναι τουλάχιστον 2-4 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους) παρατηρούνται σε περίπου το ήμισυ των ασθενών που λαμβάνουν υψηλές δόσεις του φαρμάκου και σε 25% των περιπτώσεων απαιτείται η ακύρωσή του.

Μεμαντίνη - παράγωγο της αμανταδίνης, συγγένεια μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής NMDA χαμηλής-υποδοχέα και διαμορφωτή της γλουταμινεργικής μετάδοσης. Σε διπλά-τυφλές, μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο έχουν δείξει ότι οι ασθενείς του Alzheimer με μέτρια έως σοβαρή άνοια σε ασθενείς που λαμβάνουν μεμαντίνη σημειώνεται επιβράδυνση της εξέλιξης της γνωστικής ελαττώματος, αυξάνουν τα κίνητρα, κινητική δραστηριότητα, οικιακά ανεξαρτησία των ασθενών και να μειώσει την επιβάρυνση των φροντιστών τους. Η αρχική δόση της μεμαντίνης - 5 mg / ημέρα, από την άποψη της εβδομάδας της αυξήθηκε σε 10 mg / ημέρα, σε 2-3 εβδομάδες με μικρή επίδραση - έως και 20 mg / ημέρα. Στην επόμενη δόση, αν είναι απαραίτητο, μπορεί να αυξηθεί στα 30 mg / ημέρα.

Πειραματικές φαρμακολογικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Αναστολείς χολινεστεράσης

Η φυσοστιγμίνη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας χολινεστεράσης βραχείας δράσης, που απαιτεί συχνή χορήγηση. Η χρήση του περιορίζεται σε συχνές περιφερικές χολινεργικές επιδράσεις, όπως ναυτία και έμετο. Έχει αναπτυχθεί μια μακροχρόνια μορφή φυσοστιγμίνης για από του στόματος χορήγηση, η αποτελεσματικότητα της οποίας έχει αποδειχθεί σε κλινικές δοκιμές της Φάσης ΙΙΙ, αλλά λόγω των συχνών παρενεργειών που δεν χρησιμοποιούνται επί του παρόντος.

Η επταστιγμίνη είναι μια μακράς διάρκειας μορφή φυσοστιγμίνης (επτυλοφιοστιγμίνη), η οποία είχε κάποια θετική επίδραση στη νόσο του Alzheimer, αν και η καμπύλη δόσης-απόκρισης είχε ανεστραμμένο σχήμα U. Λόγω των συχνών παρενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα, καθώς και τις αναφερθείσες περιπτώσεις ακοκκιοκυτταραιμίας φαρμάκου δεν συνιστάται για χρήση σε νόσο του Alzheimer.

Το μετριονικό είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, παρόμοιας σε χημική δομή με το δηλητηριώδες αέριο. Το metrionate δεσμεύει την ακετυλοχολινεστεράση σε πολύ μεγαλύτερη έκταση από τη βουτυλοχολινεστεράση. Σήμερα, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σχιστοσωμίας. Το in vivo φάρμακο μετατρέπεται σε dichlorvos - ένας αναστολέας μακράς δράσης της οργανικής χολινεστεράσης. Μελέτες σε πειραματόζωα και πρώιμες κλινικές δοκιμές έδωσαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, αλλά λόγω τοξικότητας, το φάρμακο δεν έχει εγκριθεί επί του παρόντος για χρήση στη νόσο του Alzheimer.

[42], [43]

Αγωνιστές μουσκαρινικού υποδοχέα

Μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί πέντε τύποι μουσκαρινικών υποδοχέων (Μ1-Μ5) που εμπλέκονται στον έλεγχο των γνωστικών και ορθοστατικών λειτουργιών. Αυτοί οι υποδοχείς είναι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G και βρίσκονται στον εγκέφαλο και στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Οι υποδοχείς Μ1 είναι πιο συνηθισμένοι σε εκείνα τα μέρη του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνα για τη μνήμη και τη μάθηση και δεν επηρεάζονται στην εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Οι υποδοχείς Μ4 παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς η πυκνότητά τους στον εγκεφαλικό φλοιό της νόσου του Alzheimer αυξάνεται. Με συστηματική χορήγηση, οι αγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων δεν είναι σε θέση να μιμούνται την φυσιολογική διέγερση των παλμών των υποδοχέων, γεγονός που πιθανότατα οφείλεται στη μείωση της ευαισθησίας τους (απευαισθητοποίηση). Ωστόσο, σύμφωνα με ορισμένες πηγές, η τονική διέγερση των υποδοχέων μπορεί να είναι σημαντική στις διαδικασίες προσοχής και εγρήγορσης. Οι κλινικές μελέτες των συναγωνιστών μουσκαρινικού υποδοχέα έχουν δείξει ότι μπορούν να έχουν θετικό αποτέλεσμα. Είναι πιθανόν αυτά τα φάρμακα να είναι πιο χρήσιμα σε ένα μεταγενέστερο στάδιο της νόσου, όταν ο αριθμός των προσυναπτικών χολινεργικών νευρώνων μειώνεται σημαντικά ή σε συνδυασμό με αναστολείς χολινεστεράσης.

Milamelin. Μη ειδικοί μερικοί συναγωνιστές μουσκαρινικοί υποδοχείς, βελτιώνοντας τη γνωστική λειτουργία στο εργαστηριακό μοντέλο. Το φάρμακο είναι καλά ανεκτό τόσο από την υγιή όσο και από την άρρωστη ασθένεια του Alzheimer. Μιλαμελίνη Αν και η απαιτούμενη για την διέγερση των κεντρικών χολινεργικών συστημάτων δόση, χαμηλότερες δόσεις της παροχής ενεργοποίηση των περιφερικών χολινεργικού συστήματος, όταν χρησιμοποιούνται οι πιθανές παρενέργειες του φαρμάκου όπως ναυτία, έμετος, κοιλιακές κράμπες επώδυνη. Μια πολυκεντρική μελέτη της μιλαμελίνης στη νόσο του Αλτσχάιμερ βρίσκεται σε εξέλιξη.

Xanomelin. Μερικός αγωνιστής των υποδοχέων Μ1 και Μ4. Μελέτες έχουν δείξει γενικά ικανοποιητική ανεκτικότητα του φαρμάκου, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις, λόγω των παρενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα και υπόταση θα πρέπει να διακόπτεται. Στη δοκιμή της Φάσης ΙΙΙ, παρουσιάστηκε μια ορισμένη θετική επίδραση της ξανομελίνης στα «μη γνωστικά» συμπτώματα. Εξετάστηκε επίσης η μορφή διαδερμικής χορήγησης του παρασκευάσματος.

Νικοτίνη

Οι νικοτινικοί χολινεργικοί υποδοχείς διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στις γνωστικές λειτουργίες. Συνδέοντας τους προσυναπτικούς υποδοχείς, η νικοτίνη διευκολύνει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης και άλλων νευροδιαβιβαστών που εμπλέκονται στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης. Βάσει αυτού, μπορεί να υποτεθεί ότι οι αγωνιστές νικοτινικού υποδοχέα μπορούν να είναι αποτελεσματικοί στη νόσο του Alzheimer.

Με τη βοήθεια παθομορφικών μελετών και λειτουργικής νευροαπεικόνισης σε ασθενείς με νόσο του Alzheimer, ο αριθμός των νικοτινικών υποδοχέων μειώθηκε. Με το διορισμό ασθενών με νόσο Alzheimer νικοτίνης, μειώνουν τον αριθμό των παρεμβατικών σφαλμάτων. Στη θεραπεία της νικοτίνης παρατηρήθηκε η παρενέργεια της στην συναισθηματική κατάσταση. Η νικοτίνη μπορεί να χορηγηθεί διαδερμικά ή ενδοφλέβια. Μπορεί να υποτεθεί ότι καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, η αποτελεσματικότητα της νικοτίνης θα μειωθεί - παράλληλα με τη μείωση του αριθμού και της ευαισθησίας των νικοτινικών υποδοχέων.

Μηχανισμοί θανάτου νευρώνων. Οι προοπτικές για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer σχετίζονται με την ανάπτυξη φαρμάκων που μπορούν να επηρεάσουν τους μηχανισμούς της βλάβης και του θανάτου των νευρώνων.

Άλλα μέσα που επηρεάζουν τη γλυ-

Όπως αναφέρθηκε ήδη, η ενίσχυση της γλουταμινεργικής μετάδοσης μπορεί να προάγει την ανάπτυξη της απόπτωσης και του κυτταρικού θανάτου. Εξαιτίας αυτού, με τη νόσο του Alzheimer, η ανιρακετάμη και οι αμπικίνες μπορεί να είναι χρήσιμες.

Το Aniracetam είναι ένα παράγωγο πυρρολιδίνης που επηρεάζει μεταβοτροπικούς και ευαίσθητους σε AMPA υποδοχείς γλουταμικού. Η θετική διαμόρφωση αυτών των υποδοχέων μπορεί να διευκολύνει τη χολινεργική μετάδοση. Σε εργαστηριακά ζώα και άτομα με πειραματικά προκληθείσα νοητική εξασθένιση, η ανιρακετάμη βελτίωσε την απόδοση των εξετάσεων. Η ικανότητα του aniracetam να επηρεάσει θετικά τη γνωστική λειτουργία παρουσιάζεται επίσης σε μερικές κλινικές μελέτες, αλλά αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί από άλλους συγγραφείς. Κατά τη λήψη του φαρμάκου παρατηρήθηκε σύγχυση, κόπωση, άγχος, άγχος, αϋπνία και μερικές άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά δεν χρειάστηκε να διακοπεί το φάρμακο. Το φάρμακο δεν είχε σημαντική επίδραση στη λειτουργία του ήπατος.

Αμπακίνες. Αναγνωρισμένο στον εγκέφαλο σε ασθενείς με νόσο του Alzheimer, η μείωση του αριθμού των υποδοχέων γλυφαμικού AMPA μπορεί να οδηγήσει σε παραβίαση της ομοιόστασης του ασβεστίου και βλάβη των νευρώνων. Οι αμπικίνες είναι σε θέση να αυξήσουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων ΑΜΡΑ και να διευκολύνουν τις διαδικασίες μάθησης και μνήμης ενισχύοντας τη μακροχρόνια δυναμική. Οι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές των αμπικινών φάσης ΙΙ, που διεξήχθησαν με τη συμμετοχή υγειών ενήλικων ανδρών, αποκάλυψαν την ικανότητα των φαρμάκων να βελτιώνουν την άμεση αναπαραγωγή. Προς το παρόν εξακολουθεί να μελετάται η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ampkin CX-516.

Μέσα που μειώνουν το οξειδωτικό στρες

Η οξείδωση των ελεύθερων ριζών μπορεί να προκαλέσει βλάβη στους νευρώνες της ΒΑ και άλλων νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Επιπλέον, οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να μεσολαβούν στην τοξική επίδραση του β-αμυλοειδούς στη νόσο του Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Κατά συνέπεια, τα αντιοξειδωτικά φάρμακα μπορεί να είναι αποτελεσματικά στο άσθμα.

Βιταμίνη Ε και σελεγιλίνη. Η βιταμίνη Ε και η σελεγιλίνη έχουν αντιοξειδωτική δράση. Σε μία διετή, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη έδειξε ότι σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο του Alzheimer (σύμφωνα με την κλινική άνοια Rating Scale - κλινική άνοια Κλίμακα Βαθμολόγησης), βιταμίνη Ε (2000 IU / ημέρα) και selegelin (10 mg / ημέρα) μεμονωμένα και σε συνδυασμό αναβάλει κάποια γεγονότα, η εμφάνιση της οποίας υπηρέτησε ως σημείο αναφοράς για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της: τον θάνατο, διαμονή σε ίδρυμα για τη φροντίδα, την απώλεια της λειτουργίας που συνδέεται με δυνατότητα προετοιμασίας γευμάτων. Αυτό δεν ενισχύσει την επίδραση που παρατηρείται με έναν συνδυασμό selegelina και βιταμίνη Ε Κανένα από τα φάρμακα ή ο συνδυασμός τους δεν βελτίωσε τις γνωστικές λειτουργίες σε σύγκριση βασικής γραμμής ή δείκτες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Idebenon. Η ιδεβενζόνη σε χημική δομή είναι κοντά στην ουβικινόνη - ένα ενδιάμεσο προϊόν οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Σε μία διπλή τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη του idebenone σε δόσεις έως 360 mg / ημέρα έχει θετική επίδραση σε ασθενείς με νόσο του Alzheimer. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιδεβενόνη, μετά από 6 και 12 μήνες θεραπείας, που χαρακτηρίζεται από μια πιο ευνοϊκή αξιολόγηση της κλίμακας των ADAS (συμπεριλαμβανομένων των γνωστικών υποκλίμακα ADAS-Cog), και την υψηλότερη βαθμολογία σχετικά με την Κλινική Σφαιρική Εντύπωση σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Επί του παρόντος, οι κλινικές δοκιμές φάσης Ιβιβενόνης III βρίσκονται σε εξέλιξη στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Τα εκχυλίσματα του φυτού Ginkgo biloba, πιθανόν με αντιοξειδωτική και αντιχολινεστεράση, δοκιμάστηκαν ευρέως στη νόσο του Alzheimer. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι μπορούν να έχουν μέτρια θετική επίδραση σε ορισμένες γνωστικές λειτουργίες, αλλά έχουν σχετικά μικρή επίδραση στη γενική κατάσταση. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για την αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων. Αναστολείς διαύλων ασβεστίου. Δεδομένου ότι η παραβίαση της ομοιόστασης του ασβεστίου μπορεί να είναι ένας από τους μηχανισμούς βλάβης και θανάτου των νευρώνων, έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές δοκιμές αποκλεισμού διαύλων ασβεστίου (ανταγωνιστές ασβεστίου) στη νόσο του Alzheimer.

Νιμιδιπίνη. Σύμφωνα με ορισμένες αναφορές, η nimodipine είναι σε θέση να βελτιώσει τις διαδικασίες μάθησης και μνήμης σε ανθρώπους και εργαστηριακά ζώα, αν και αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί από άλλους συγγραφείς. Είναι πιθανό να υπάρχει εκλεκτική ευαισθησία των νευρώνων σε μια ορισμένη δόση νιμοδιπίνης, ανάλογα με το βέλτιστο επίπεδο ασβεστίου στα κύτταρα. Έτσι, σε μία μελέτη σε ασθενείς με δείκτες του Alzheimer μνήμης (αλλά όχι άλλων γνωστικών λειτουργιών) βελτιώθηκε κατά τη λήψη νιμοδιπίνη σε μία σχετικά χαμηλή δόση (90 mg / ημέρα), ενώ ένα υψηλότερη δόση (180 mg / d) αποτέλεσμα του φαρμάκου δεν είναι διαφέρει από το εικονικό φάρμακο.

Παράγοντας ανάπτυξης νεύρων

Ο παράγοντας ανάπτυξης νεύρων (NGF) είναι μια ουσία απαραίτητη για την επιβίωση, την αναγέννηση και τη λειτουργία των χολινεργικών νευρώνων. Ο NGF μεταφέρεται από νευρώνες σε αναδρομική κατεύθυνση και δεσμεύεται με υποδοχείς στην πρόσθια βασική περιοχή του εγκεφάλου, τον ιππόκαμπο και τον εγκεφαλικό φλοιό. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης της ακετυλοχολίνης αυξάνοντας την παραγωγή της τρανσφεράσης ακετυλοχολίνης, ένα ένζυμο που παρέχει τη σύνθεση αυτού του νευροδιαβιβαστή. Οι νευροπροστατευτικές ιδιότητες του NGF αποκαλύφθηκαν σε πρωτεύοντα σε ένα πείραμα με νευρωνική βλάβη. Σε μία από τις κλινικές μελέτες, σε 3 ασθενείς, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλέβια έγχυση, παρατηρήθηκε αύξηση της εγκεφαλικής ροής αίματος, βελτίωση της λεκτικής μνήμης και αύξηση της πυκνότητας των νικοτινικών υποδοχέων. Προφανώς, ο NGF ρυθμίζει την κατάσταση των νικοτινικών υποδοχέων και είναι σε θέση να ενισχύσει τον μεταβολισμό της γλυκόζης στον εγκέφαλο. Αλλά επειδή δεν είναι σε θέση να διεισδύσει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, η κλινική εφαρμογή του είναι περιορισμένη. Η χρήση ουσιών που μπορούν να διεισδύσουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να ενισχύσουν τη δράση του ενδογενούς NGF μπορεί να είναι αποτελεσματική σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις του Alzheimer και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Οιστρογόνα

Τα οιστρογόνα μπορούν να αποτρέψουν την εναπόθεση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και για την προώθηση της επιβίωση και ανάπτυξη των χολινεργικών νευρώνων. Σε μια μικρή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η χορήγηση 17-Ρ-οιστραδιόλης για 5 εβδομάδες έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της προσοχής και της λεκτικής μνήμης. Τα επιδημιολογικά δεδομένα επιβεβαιώνουν έμμεσα ότι τα οιστρογόνα μπορούν να καθυστερήσουν την εμφάνιση της νόσου του Alzheimer. Όταν προοπτική μελέτη μιας μεγάλης ομάδας των γυναικών, εκ των οποίων 12,5% έλαβε θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων μετά την εμμηνόπαυση, πρέπει να σημειωθεί ότι οι γυναίκες που παίρνουν οιστρογόνα, η νόσος του Αλτσχάιμερ αναπτύσσεται αργότερα στη ζωή τους από τις γυναίκες που δεν λαμβάνουν ορμόνες. Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου του Alzheimer σε γυναίκες που δεν έπαιρναν οιστρογόνα μετά την εμμηνόπαυση, ήταν τρεις φορές υψηλότερο από ό, τι στις γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων - ακόμα και μετά τον έλεγχο για την εθνικότητα, την εκπαίδευση και τον γονότυπο ALOE. Επιπλέον επιβεβαίωση της θετικής επίδρασης των οιστρογόνων ελήφθη κατά την έρευνα των συνταξιούχων γυναικών - Σημειώνεται ότι οι γυναίκες που λαμβάνουν οιστρογόνα, ο κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου του Αλτσχάιμερ ήταν χαμηλότερη από ό, τι απολαύσεις, που δεν λαμβάνουν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Το θετικό αποτέλεσμα εξαρτιόταν από τη διάρκεια της χορήγησης και τη δόση του οιστρογόνου. Οι γυναίκες πάσχουν από τη νόσο του Alzheimer, σε ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα σημειώνονται μείωση της σοβαρότητας της δραστηριότητας βραδέων κυμάτων στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, αυξημένη εγκεφαλική ροή του αίματος στην περιοχή του κινητικού φλοιού και βασικών τμημάτων του μετωπιαίου φλοιού των δεδομένων SPECT. Σε γυναίκες με νόσο Αλτσχάιμερ σε 3 και 6 εβδομάδες μετά αρχίσετε να παίρνετε οιστρογόνα ήταν η αύξηση της εκτίμησης MMSE (Mini-Mental State Examination - Μια σύντομη κλίμακα νοητικής κατάστασης). Παρ 'όλα αυτά, σε δύο πρόσφατες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές-τυφλές μελέτες απέτυχαν να επιβεβαιώσουν την ικανότητα των οιστρογόνων να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer.

[44], [45], [46], [47]

Συνδυασμένη θεραπεία

Δεδομένου ότι η παθογένεση της νόσου του Alzheimer φαίνεται να είναι πολυπαραγοντική στη φύση, φαίνεται λογικό να χρησιμοποιείται ένας συνδυασμός αρκετών φαρμάκων για τη θεραπεία του. Είναι πιθανό ότι στο μέλλον για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer θα χρησιμοποιήσει μια συνδυασμένη (πολυτροπική) προσέγγιση, παρόμοια με αυτή που χρησιμοποιείται σήμερα για τη θεραπεία της υπέρτασης, καρδιακών παθήσεων, καρκίνου, και το AIDS. Μια αναδρομική ανάλυση των αποτελεσμάτων μιας δοκιμασίας tacrine των 30 εβδομάδων έδειξε ότι παρατηρήθηκε μεγαλύτερη βελτίωση στις λειτουργικές και νοητικές επιδόσεις σε εκείνες τις γυναίκες που πήραν ταυτόχρονα οιστρογόνα. Υπάρχουν ενδείξεις θετικού αποτελέσματος του συνδυασμού αναστολέων χολινεστεράσης και γλουταμινεργικής μεμαντίνης. Ωστόσο, μόνο μια προοπτική μελέτη συνδυασμών αναστολέων χολινεστεράσης με οιστρογόνα, μεμαντίνη ή άλλα φάρμακα θα αποδείξει την αποτελεσματικότητά τους και θα συνιστάται ως συνήθης θεραπεία. Ο συνδυασμός δύο ή περισσότερων φαρμάκων δεν οδηγεί πάντοτε σε αυξημένη επίδραση. Για παράδειγμα, όταν δοκιμάστηκε η βιταμίνη Ε και σελεγιλίνης έχει δειχθεί ότι κάθε ένα από τα σκευάσματα ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο για μια σειρά αξιολογείται «noncognitive» δείκτες, αλλά όταν συνδυάζονται αυτά τα φάρμακα δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο αποτέλεσμα ενισχύσεως. Συνδυασμένη θεραπεία της νόσου του Alzheimer περιλαμβάνει όχι μόνο έναν συνδυασμό πολλών φαρμάκων, αλλά επίσης μια θεραπεία συνδυασμού φαρμάκου με την έκθεση σε ψυχολογικούς παράγοντες, προκειμένου να διορθωθούν οι γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές που συμβαίνουν στη νόσο του Alzheimer.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]