Αιτίες του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου

Τα αίτια ανάπτυξης του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου παραμένουν ασαφή μέχρι σήμερα, γεγονός που προκαλεί δυσκολίες στη διάγνωση και τη θεραπεία. Υποτίθεται ότι διάφοροι ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες επηρεάζουν την ανάπτυξη της νόσου.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος αυτοάνοσης αιτιολογίας, που χαρακτηρίζεται από βλάβη στον συνδετικό ιστό και σε πολλαπλά συστήματα του σώματος. Η αιτιοπαθογένεση του ΣΕΛ παραμένει αντικείμενο ενεργού έρευνας, αλλά τα συσσωρευμένα δεδομένα μας επιτρέπουν να δηλώσουμε ότι η νόσος έχει πολυαιτιολογική φύση, δηλαδή η ανάπτυξή της προκαλείται από την αλληλεπίδραση πολλών παραγόντων - γενετικών, επιγενετικών, ανοσολογικών, ορμονικών και περιβαλλοντικών.

Ι. Γενετική προδιάθεση

Η γενετική βάση του ΣΕΛ υποστηρίζεται από τον υψηλό βαθμό οικογενούς συσσωμάτωσης, τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου σε μονοζυγωτικά δίδυμα και την ανίχνευση συγκεκριμένων γενετικών δεικτών. Μεταξύ των σημαντικότερων γενετικών παραγόντων, θα πρέπει να επισημανθούν οι ακόλουθοι:

1. Γονίδια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (HLA)
   Ιδιαίτερη σημασία έχουν τα αλληλόμορφα HLA τάξης II, και ιδιαίτερα τα HLA-DR2 και HLA-DR3, τα οποία σχετίζονται με μειωμένη παρουσίαση αυτοαντιγόνων και μειωμένη ανοχή σε αυτά.

2. Γονίδια του συστήματος συμπληρώματος.
   Οι μεταλλάξεις ή οι ανεπάρκειες των C1q, C2 και C4 επηρεάζουν αρνητικά την αποτελεσματική κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων, γεγονός που προάγει τη συσσώρευση ενδοκυτταρικού υλικού και την ανάπτυξη αυτοάνοσης απόκρισης.

3. Γονίδια σηματοδοτικών μορίων και μεταγραφικών παραγόντων.
   Οι πολυμορφισμοί στα IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, καθώς και οι μεταλλάξεις στους υποδοχείς TLR (ειδικά στους TLR7 και TLR9) ενισχύουν την ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας, την παραγωγή ιντερφερονών και συμβάλλουν στην ανάπτυξη αυτοεπιθετικότητας.

Η κληρονομική προδιάθεση δεν αποτελεί υποχρεωτική αιτία του ΣΕΛ, αλλά δημιουργεί μια βιολογική βάση πάνω στην οποία υλοποιούνται οι παθολογικοί μηχανισμοί υπό την επίδραση άλλων παραγόντων.

ΙΙ. Επιγενετικοί μηχανισμοί

Τα τελευταία χρόνια, οι επιγενετικές διαταραχές έχουν θεωρηθεί ως βασικοί παράγοντες στην ενεργοποίηση αυτοάνοσων αντιδράσεων στον ΣΕΛ, ειδικά απουσία κληρονομικών μεταλλάξεων. Οι κύριοι επιγενετικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν:

1. Υπομεθυλίωση DNA
   Τα CD4⁺ Τ λεμφοκύτταρα από ασθενείς με ΣΕΛ έχουν αποδειχθεί ότι παρουσιάζουν μειωμένη μεθυλίωση γονιδίων που ελέγχουν την έκφραση επιφανειακών υποδοχέων και κυτοκινών, όπως οι CD11a, CD70 και CD40L. Αυτό οδηγεί σε ανώμαλη ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό αυτοεπιθετικών κυττάρων.

2. Διαταραχές στην τροποποίηση των ιστονών
   Η ακετυλίωση και η μεθυλίωση των ιστονών ρυθμίζουν την πρόσβαση στο γενετικό υλικό. Οι αλλαγές σε αυτές τις διεργασίες μεταβάλλουν την έκφραση βασικών ανοσολογικών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ρυθμίζουν την παραγωγή ιντερφερονών και άλλων προφλεγμονωδών μορίων.

3. ΜικροRNA (miRNA)
   Οι ανισορροπίες μεταξύ διαφορετικών miRNA μπορούν να επηρεάσουν τη σταθερότητα και τη μετάφραση των mRNA που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Ιδιαίτερα σημαντικά είναι τα miR-146a, miR-155, miR-21, που εμπλέκονται στη ρύθμιση της σηματοδότησης TLR και στην ενεργοποίηση των Β-λεμφοκυττάρων.

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις προκαλούνται σε μεγάλο βαθμό από εξωτερικούς παράγοντες, καθιστώντας τες βασικό κρίκο στην εφαρμογή περιβαλλοντικών παραγόντων σε γενετικά προδιατεθειμένο έδαφος.

III. Παραβίαση της ανοσολογικής ανοχής

Το κεντρικό στοιχείο στην ανάπτυξη του ΣΕΛ είναι η απώλεια της ανοσολογικής ανοχής στα ίδια τα κυτταρικά αντιγόνα. Αυτή η απώλεια πραγματοποιείται προς τις ακόλουθες κατευθύνσεις:

1. Ενεργοποίηση αυτοεπιθετικών Τ-λεμφοκυττάρων

Σε συνθήκες μειωμένης ρυθμιστικής λειτουργίας των Τ κυττάρων (Treg), τα αυτοδραστικά CD4⁺ κύτταρα αναγνωρίζουν τα αυτοαντιγόνα και προκαλούν απόκριση των Β κυττάρων.

2. Υπερενεργοποίηση Β-λεμφοκυττάρων και σχηματισμός αυτοαντισωμάτων

Τα Β-λεμφοκύτταρα, έχοντας λάβει σήμα από τα Τ-κύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα και αρχίζουν να παράγουν αυτοαντισώματα στο DNA, τις ιστόνες, τις ριβονουκλεοπρωτεΐνες και άλλα συστατικά του πυρήνα.

3. Ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας μέσω ιντερφερονών

Τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (pDCs), που ενεργοποιούνται από ανοσοσυμπλέγματα που περιέχουν DNA και RNA, παράγουν ιντερφερόνες τύπου Ι, οι οποίες ενισχύουν τον φλεγμονώδη καταρράκτη και υποστηρίζουν την ενεργοποίηση των αυτοάνοσων Τ και Β κυττάρων.

IV. Ορμονικές και έμφυλες επιδράσεις

Η υψηλή συχνότητα εμφάνισης ΣΕΛ στις γυναίκες (αναλογία έως 9:1) υποδηλώνει σημαντικό ρόλο ορμονικών παραγόντων στην παθογένεση. Βασικές παρατηρήσεις:

• Τα οιστρογόνα ενισχύουν την ανοσολογική απόκριση αυξάνοντας την παραγωγή αντισωμάτων και ενεργοποιώντας τα Τ-βοηθητικά κύτταρα.
• Οι ορμονικές διακυμάνσεις κατά την εφηβεία, τον εμμηνορροϊκό κύκλο, την εγκυμοσύνη ή την ορμονοθεραπεία μπορεί να πυροδοτήσουν την εμφάνιση ή την επιδείνωση της νόσου.
• Στους άνδρες, η νόσος είναι πιο σοβαρή, γεγονός που εξηγείται από μια αντισταθμιστική υπεραντίδραση ελλείψει προστατευτικής ρύθμισης των οιστρογόνων.

V. Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Παρά τη γενετική προδιάθεση, η νόσος συχνά προκαλείται από εξωτερικούς παράγοντες. Μεταξύ αυτών:

• Υπεριώδης ακτινοβολία - προκαλεί βλάβη στα κερατινοκύτταρα, απόπτωση και απελευθέρωση πυρηνικών αντιγόνων.
• Οι ιογενείς λοιμώξεις—ιός Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊός, ιός έρπητα τύπου 6—ενεργοποιούν την έμφυτη ανοσία και μπορούν να προάγουν τη μοριακή μίμηση.
• Φάρμακα όπως η υδραλαζίνη, η προκαϊναμίδη, η ισονιαζίδη, η χλωροπρομαζίνη κ.λπ. μπορούν να προκαλέσουν φαρμακευτικό λύκο.
• Ατμοσφαιρική ρύπανση - η χρόνια εισπνοή λεπτών σωματιδίων (PM2.5, NO₂) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΣΕΛ λόγω αυξημένου οξειδωτικού στρες και επιγενετικών μεταλλάξεων.
• Το ψυχοσυναισθηματικό στρες μπορεί να τροποποιήσει τη νευροενδοκρινική ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και να λειτουργήσει ως καταλύτης για την κλινική εκδήλωση.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Σύναψη

Έτσι, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης πολλαπλών αιτιολογικών παραγόντων. Η γενετική προδιάθεση αποτελεί τη βάση για την εξασθενημένη ανοσορύθμιση, αλλά η κλινική εφαρμογή της νόσου στις περισσότερες περιπτώσεις απαιτεί έκθεση σε εξωτερικούς παράγοντες που προκαλούν επιγενετικές τροποποιήσεις, ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας και παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Η κατανόηση αυτών των αιτιών ανοίγει προοπτικές για έγκαιρη διάγνωση, πρόγνωση και εξατομικευμένη προσέγγιση στη θεραπεία του ΣΕΛ.