Αιτίες του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου

Τα αίτια ανάπτυξης του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου παραμένουν ασαφή μέχρι σήμερα, γεγονός που προκαλεί δυσκολίες στη διάγνωση και τη θεραπεία. Υποτίθεται ότι διάφοροι ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες επηρεάζουν την ανάπτυξη της νόσου.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Γενετική προδιάθεση και συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Ο ρόλος της κληρονομικότητας αποδεικνύεται από:

• υψηλή συχνότητα εμφάνισης συστηματικού ερυθηματώδους λύκου σε οικογένειες ασθενών (7-12% των περιπτώσεων σε συγγενείς 1ου και 2ου βαθμού)·
• υψηλότερη συμφωνία (συχνότητα εμφάνισης στοργής και στους δύο συντρόφους ενός ζεύγους διδύμων) μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων (69%) σε σύγκριση με διζυγωτικά δίδυμα (2%).
• ανίχνευση αντιπυρηνικών αντισωμάτων, υπεργαμμασφαιριναιμία, ψευδώς θετική αντίδραση Wasserman κ.λπ. σε κλινικά ασυμπτωματικούς συγγενείς ασθενών.

Η γενετική προδιάθεση για την ανάπτυξη συστηματικού ερυθηματώδους λύκου πιθανότατα οφείλεται στην κληρονομικότητα προδιαθεσικών γονιδίων, καθένα από τα οποία καθορίζει κάποια πτυχή της ανοσολογικής απόκρισης, την κάθαρση του ανοσοσυμπλέγματος, την απόπτωση, τη ρύθμιση της φλεγμονής κ.λπ. Διαφορετικοί συνδυασμοί αυτών των ανεξάρτητα διαχωριζόμενων ελαττωματικών γονιδίων προκαλούν διάφορες διαταραχές της ανοσολογικής απόκρισης, οδηγώντας σε παθολογικές διεργασίες και στην εμφάνιση ορισμένων κλινικών συμπτωμάτων της νόσου.

Οι ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο έχουν υψηλή συχνότητα συγκεκριμένων γενετικών δεικτών. Η ανεξάρτητη μεταφορά HLA-DR2 ή HLA-DR3 αυξάνει ανεξάρτητα τον κίνδυνο ανάπτυξης συστηματικού ερυθηματώδους λύκου κατά 2-3 φορές, και η παρουσία του απλοτύπου Al, B8, DR3 καθορίζει μια 10πλάσια αύξηση του κινδύνου σε εκπροσώπους της καυκάσιας φυλής. Σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, έχουν βρεθεί συσχετίσεις ορισμένων αλληλόμορφων των γονιδίων του τόπου DQ με την παρουσία ειδικών αντισωμάτων, ιδίως αντισωμάτων στο DNA, AT στο αντιγόνο Sm, αντισωμάτων στα αντιγόνα Ro και La, κ.λπ.

Έχει παρατηρηθεί σύνδεση μεταξύ της ανάπτυξης συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και γενετικά καθορισμένης ανεπάρκειας διαφόρων συστατικών του συμπληρώματος (Clq, C2, C4), η οποία σχετίζεται με μειωμένη κάθαρση του ανοσοσυμπλόκου. Η παρουσία του "μηδενικού αλληλόμορφου C4A" στις περισσότερες περιπτώσεις σχετίζεται με διαγραφή ενός τμήματος της περιοχής HLA τάξης III, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων C4A και CYP21A. Η πλήρης απουσία του C4 (αποτέλεσμα ομοζυγωτίας και στους δύο τόπους) καθορίζει μια 17πλάσια αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.

Έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και του πολυμορφισμού γονιδίων κυτοκινών, ιδιαίτερα του TNF-a, του γονιδίου IL-1Ra (ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1), του γονιδίου προαγωγέα IL-10, κ.λπ.

Έχει αποδειχθεί ότι ορισμένα αλληλόμορφα των γονιδίων των υποδοχέων FcyRIIa και FcyIIIA που συνδέονται με υποκατηγορίες IgG σχετίζονται με μειωμένη κάθαρση και την ανάπτυξη εκδηλώσεων συστηματικού ερυθηματώδους λύκου που προκαλούνται από ανοσοσυμπλέγματα, ιδίως με νεφρίτιδα του λύκου.

Έχουν ανακαλυφθεί σημειακές μεταλλάξεις στη δομή ενός γονιδίου που επηρεάζει τη συγκέντρωση στον ορό μιας λεκτίνης που είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική ενεργοποίηση του συμπληρώματος.

Τα μεταβολικά χαρακτηριστικά είναι πιθανό να παίζουν κάποιο ρόλο. Συγκεκριμένα, έχει βρεθεί μια συσχέτιση μεταξύ του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και των «μηδενικών αλληλόμορφων» του γονιδίου του ενζύμου της γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης.

Ορμονικοί παράγοντες στην ανάπτυξη συστηματικού ερυθηματώδους λύκου

Ο ρόλος των ορμονών φύλου στην αιτιολογία του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου οφείλεται στην επίδρασή τους στην ανοσολογική απόκριση: τα οιστρογόνα προάγουν την ανοσολογική υπεραντιδραστικότητα λόγω της πολυκλωνικής ενεργοποίησης των Β κυττάρων και της αυξημένης σύνθεσης ΑΤ, ενώ τα ανδρογόνα, αντίθετα, έχουν ανοσοκατασταλτική δράση, μειώνοντας τον σχηματισμό αντισωμάτων και καταστέλλοντας τις κυτταρικές αντιδράσεις. Αυτό σχετίζεται με την υπεροχή των γυναικών μεταξύ των ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, τη σχέση μεταξύ της έναρξης της νόσου και της έναρξης της εμμηναρχής σε έφηβες κοπέλες, καθώς και την αύξηση της δραστηριότητας της νόσου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά τον τοκετό.

Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο παρατηρούνται χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης, προγεστερόνης και υψηλά επίπεδα οιστρογόνων· σε ασθενείς και των δύο φύλων παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και χαμηλά επίπεδα δεϋδροεπιανδροστερόνης.

Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Πρωταρχικής σημασίας είναι η έκθεση στον ήλιο, η επίδραση της οποίας συχνά προκαλεί την εμφάνιση και τις επακόλουθες εξάρσεις του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Η υπεριώδης ακτινοβολία οδηγεί σε αποικοδόμηση του DNA στα κύτταρα του δέρματος, η οποία αρχίζει να δείχνει προσδιορισμό αντιγόνου, διεγείρει την απόπτωση των κερατινοκυττάρων, συνοδευόμενη από την έκφραση ριβονουκλεοπρωτεϊνών στην επιφάνειά τους, διαταράσσει τον μεταβολισμό των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης, διεγείροντας τα Β κύτταρα και προκαλώντας αυτοάνοσες αντιδράσεις σε άτομα με προδιάθεση. Η υπεριώδης ακτινοβολία αυξάνει την απελευθέρωση IL-1, IL-3, IL-6 και TNF-α, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη τοπικής φλεγμονής, και επίσης αυξάνει το συνολικό επίπεδο της ανοσολογικής απόκρισης.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Μόλυνση

Οι ασθενείς συχνά έχουν υψηλούς τίτλους αντισωμάτων έναντι του ιού Epstein-Barr, των ρετροϊών και άλλων, συμπεριλαμβανομένης της AT έναντι πρωτεϊνικών περιοχών ομόλογων με τα ανθρώπινα αντιγόνα HLA, απουσία εμφανούς λοίμωξης, γεγονός που υποδηλώνει τον πιθανό ρόλο τους ως πυροδοτών του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Πιθανότατα, οι αυξημένοι τίτλοι αντισωμάτων έναντι ιών είναι αποτέλεσμα πολυκλωνικής ενεργοποίησης των Β κυττάρων, παρά απόδειξη του συγκεκριμένου ρόλου τους στη γένεση της νόσου.

Έμμεσες ενδείξεις για τον ρόλο της βακτηριακής λοίμωξης περιλαμβάνουν την ικανότητα του DNA ορισμένων βακτηρίων να διεγείρει τη σύνθεση αντιπυρηνικών αυτοαντισωμάτων, τη συχνή ανάπτυξη παροξύνσεων συστηματικού ερυθηματώδους λύκου μετά από βακτηριακή λοίμωξη κ.λπ.