Υπερουρικαιμία: παθογένεση και σύγχρονοι μηχανισμοί

Η υπερουρικαιμία είναι μια επίμονα αυξημένη συγκέντρωση ουρικού οξέος στον ορό πάνω από το όριο διαλυτότητας του ουρικού οξέος υπό φυσιολογικές συνθήκες. Το σημείο κορεσμού για το ουρικό οξύ είναι περίπου 6,8 mg/dL, το οποίο αντιστοιχεί σε περίπου 400 μmol/L, σε θερμοκρασία σώματος και φυσιολογικό pH. Η υπέρβαση αυτού του ορίου δημιουργεί συνθήκες για υπερκορεσμό και κρυστάλλωση του ουρικού μονονατρίου στους ιστούς και τα σωματικά υγρά. [1]

Στην κλινική πράξη, χρησιμοποιούνται δύο προσεγγίσεις για τον προσδιορισμό: η κατανεμητική προσέγγιση, η οποία χρησιμοποιεί υψηλότερα όρια για γυναίκες και άνδρες, και η παθοφυσιολογική προσέγγιση, η οποία βασίζεται σε ένα όριο κρυστάλλωσης περίπου 6,0-6,8 mg/dL, ανεξάρτητα από το φύλο. Ορισμένες κατευθυντήριες γραμμές θεωρούν τα όρια μεγαλύτερα από 6,0 mg/dL για τις γυναίκες και μεγαλύτερα από 7,0 mg/dL για τους άνδρες, αλλά ο κίνδυνος κρυστάλλωσης αυξάνεται σε επίπεδα περίπου 6,8 mg/dL. [2]

Η υπερουριχαιμία είναι συχνή παγκοσμίως και αυξάνεται, ιδιαίτερα σε χώρες υψηλού και μεσαίου εισοδήματος. Οι εκτιμήσεις ποικίλλουν ανάλογα με τον πληθυσμό, τις διατροφικές συνήθειες και την εθνικότητα, με την επικράτηση σε μεμονωμένα δείγματα να κυμαίνεται από 2,6% έως 36%. Η αύξηση της υπερουριχαιμίας σχετίζεται με διατροφικές αλλαγές, παχυσαρκία, μεταβολικές διαταραχές και γήρανση του πληθυσμού. [3]

Η κλινική σημασία της υπερουριχαιμίας εκτείνεται πέρα από την ουρική αρθρίτιδα. Το επίμονο αυξημένο ουρικό οξύ σχετίζεται με ουρολιθίαση, υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσο και συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου. Αν και οι αιτιώδεις σχέσεις δεν έχουν αποδειχθεί σε όλες τις περιπτώσεις, το σύνολο των στοιχείων υποδεικνύει βιολογικούς μηχανισμούς που ενδεχομένως περιλαμβάνουν οξειδωτικό στρες, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και φλεγμονή χαμηλού βαθμού. [4]

Από πού προέρχεται το ουρικό οξύ: η βιοχημεία των πουρινών

Το ουρικό οξύ είναι το τελικό προϊόν του καταβολισμού των πουρινών στους ανθρώπους. Αυτή η οδός διάσπασης περιλαμβάνει ένζυμα του συμπλόκου της ξανθίνης οξειδάσης, τα οποία μετατρέπουν την υποξανθίνη και την ξανθίνη σε ουρικό οξύ. Οι άνθρωποι δεν έχουν ουρικάση, επομένως δεν συμβαίνει περαιτέρω οξείδωση του ουρικού οξέος σε αλλαντοΐνη, αυξάνοντας τον κίνδυνο συσσώρευσής της. Η δράση της ξανθίνης οξειδάσης σχετίζεται με τον σχηματισμό δραστικών ειδών οξυγόνου, γεγονός που συνδέει την υπερουρικαιμία με το οξειδωτικό στρες. [5]

Τα υποστρώματα για τον σχηματισμό ουρικού οξέος λαμβάνονται με δύο τρόπους: από εξωγενείς διαιτητικές πουρίνες και από εσωτερικές διεργασίες μεταβολισμού νουκλεοτιδίων, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης διάσπασης της τριφωσφορικής αδενοσίνης κατά την υπερφόρτωση φρουκτόζης, της ισχαιμίας των ιστών και των έντονων αναερόβιων συνθηκών. Η κατανάλωση φρουκτόζης μειώνει ταχέως την ενδοκυτταρική τριφωσφορική αδενοσίνη, αυξάνει τα επίπεδα μονοφωσφορικής ινοσίνης και διεγείρει την παραγωγή de novo πουρινών, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος. [6]

Οι ορμονικές και σηματοδοτικές οδοί επηρεάζουν επίσης τα επίπεδα ουρικού οξέος. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει την επαναρρόφηση του ουρικού οξέος στο εγγύς σωληνάριο, γεγονός που εξηγεί τη συχνή συσχέτιση της υπερουριχαιμίας με το μεταβολικό σύνδρομο και τον διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, το αλκοόλ αυξάνει τη γαλακτική οξέωση και ανταγωνίζεται το ουρικό οξύ για τους σωληναριακούς μεταφορείς, μειώνοντας την απέκκρισή του. [7]

Η συμβολή των εξωγενών πουρινών εξαρτάται από την πηγή τους. Οι τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε πουρίνες και τα ποτά που περιέχουν φρουκτόζη αυξάνουν το φορτίο στις οδούς διάσπασης των πουρινών, ειδικά όταν συνδυάζονται με παχυσαρκία και χαμηλή σωματική δραστηριότητα. Ο μέτριος περιορισμός των τροφών πλούσιων σε πουρίνες και των ζαχαρούχων ποτών μειώνει τη ροή των υποστρωμάτων στην οξειδάση της ξανθίνης. [8]

Πώς το σώμα αποβάλλει το ουρικό οξύ: νεφρά, έντερα και μεταφορείς

Περίπου τα δύο τρίτα του ουρικού οξέος απεκκρίνονται από τα νεφρά και περίπου το ένα τρίτο μέσω των εντέρων. Η νεφρική απέκκριση του ουρικού οξέος είναι μια ακολουθία διήθησης, σχεδόν πλήρους επαναπορρόφησης, στη συνέχεια έκκρισης και τελικής μεταεκκριτικής επαναπορρόφησης. Βασικοί ρόλοι παίζουν οι εγγύς σωληναριακές μεταφορείς URAT1, GLUT9, OAT1 και OAT3, καθώς και οι σωληναριακές μεταφορείς ανιόντων NPT1 και NPT4. Οι διαταραχές στη λειτουργία τους οδηγούν σε φαινοτύπους «υποαπέκκρισης», οι οποίοι κυριαρχούν στην υπερουριχαιμία στους περισσότερους ασθενείς. [9]

Η εντερική απέκκριση ουρικού οξέος προκαλείται κυρίως από την πρωτεΐνη ABCG2, η οποία εκφράζεται στα εντεροκύτταρα. Η μειωμένη λειτουργία της ABCG2 μειώνει την εξωφλοιώδη κάθαρση ουρικού οξέος και αυξάνει το διασυστηματικό φορτίο στους νεφρούς, γεγονός που συμβάλλει στην υπερουριχαιμία και στην πρώιμη εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας. Η παραλλαγή Q141K στην ABCG2 σχετίζεται με την πρώιμη έναρξη της νόσου και τα υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος, υπογραμμίζοντας τη σημασία της εντερικής οδού απέκκρισης. [10]

Η οικογένεια γονιδίων SLC2A9, που κωδικοποιεί τον μεταφορέα GLUT9, ευθύνεται για ένα σημαντικό μέρος της διατομικής μεταβλητότητας στα επίπεδα ουρικού οξέος. Οι πολυμορφισμοί SLC2A9 επηρεάζουν την επαναρρόφηση του ουρικού οξέος στα σωληνάρια και σχετίζονται με τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας σε διαφορετικούς πληθυσμούς, ενώ η συμβολή συγκεκριμένων τόπων μπορεί να εξαρτάται από την εθνική καταγωγή. Αυτό εξηγεί τις διαφορές στην επικράτηση και τη σοβαρότητα της υπερουριχαιμίας μεταξύ των εθνοτικών ομάδων. [11]

Η ινσουλίνη και το νάτριο ρυθμίζουν επίσης τη λειτουργία των μεταφορέων, ενισχύοντας την επαναρρόφηση ουρικού οξέος στο εγγύς σωληνάριο. Αυτό το αποτέλεσμα προκαλείται εν μέρει μέσω των URAT1 και GLUT9, καθώς και μέσω του ανταγωνισμού μεταξύ οργανικών ανιόντων στον αυλό των σωληναρίων. Αυτό συνδέει την υπερουριχαιμία με την αντίσταση στην ινσουλίνη, τα διουρητικά και τις καταστάσεις που σχετίζονται με τη συσσώρευση γαλακτικού οξέος. [12]

Πίνακας 1. Κύριοι μεταφορείς ουρικού οξέος και ο ρόλος τους

Φορέας	Γονίδιο	Εντοπισμός	Κύρια λειτουργία	Κλινική σημασία
URAT1	SLC22A12	Εγγύς σωληνάριο, κορυφαία μεμβράνη	Επαναρρόφηση ουρικού οξέος από τον αυλό	Στόχος των ουρικοζουρικών, οι διακυμάνσεις αυξάνουν τον κίνδυνο «υποαπέκκρισης»
GLUT9	SLC2A9	Εγγύς σωληνάριο, βασοπλευρική μεμβράνη	Εξαγωγή ουρικού οξέος από το κύτταρο στο αίμα	Ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη μεταβλητότητα του ουρικού οξέος
ABCG2	ABCG2	Εντεροκύτταρα του λεπτού εντέρου	Εντερική απέκκριση ουρικού οξέος	Τα ελαττώματα μειώνουν την εξωφλοιώδη κάθαρση, την πρώιμη έναρξη της ουρικής αρθρίτιδας
OAT1 και OAT3	SLC22A6 και SLC22A8	Βασοπλευρική μεμβράνη	Πρόσληψη ουρικού οξέος και ανιόντων από το αίμα	Συμμετέχετε στην έκκριση ουρικού οξέος
NPT1 και NPT4	SLC17A1 και SLC17A3	Κορυφαία μεμβράνη	Έκκριση ουρικού οξέος στον αυλό	Επηρεάζει την σωληναριακή απέκκριση του ουρικού οξέος

Πηγή: Ανασκόπηση και δημοσιεύσεις καθοδήγησης σχετικά με την παθοφυσιολογία των μεταφορέων ουρικού οξέος. [13]

Παράγοντες και παράγοντες που αυξάνουν το ουρικό οξύ

Οι διατροφικοί παράγοντες περιλαμβάνουν την υψηλή πρόσληψη φρουκτόζης, τα ζαχαρούχα ποτά και τα τρόφιμα με υψηλή περιεκτικότητα σε πουρίνες. Η φρουκτόζη επιταχύνει την αποικοδόμηση της τριφωσφορικής αδενοσίνης και διεγείρει την de novo σύνθεση πουρίνης, και τα ζαχαρούχα ποτά που περιέχουν φρουκτόζη σχετίζονται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο υπερουριχαιμίας και ουρικής αρθρίτιδας σε πληθυσμιακές μελέτες. Ο μέτριος περιορισμός τέτοιων ποτών και ο έλεγχος του βάρους μειώνουν τα επίπεδα ουρικού οξέος. [14]

Το αλκοόλ, και ιδιαίτερα η μπύρα, αυξάνει τα επίπεδα ουρικού οξέος μέσω ενός συνδυασμού δύο μηχανισμών: της υψηλής περιεκτικότητας σε πουρίνες του ίδιου του ποτού και της πρόκλησης γαλακτικής οξέωσης, η οποία ανταγωνίζεται το ουρικό οξύ για τους σωληναριακούς μεταφορείς και μειώνει την απέκκρισή του. Αρκετές μελέτες έχουν επισημάνει ότι η μπύρα έχει πιο έντονη υπερουριχαιμική επίδραση από το κρασί, η οποία σχετίζεται με τον πλούτο της μπύρας σε νουκλεοζίτες πουρίνης. [15]

Τα φάρμακα συχνά προκαλούν υπερουρικαιμία. Οι χαμηλές δόσεις ασπιρίνης μειώνουν την απέκκριση ουρικού οξέος και αυξάνουν τα επίπεδά του, ενώ οι υψηλές δόσεις έχουν ουρικοζουρική δράση. Τα θειαζιδικά και τα διουρητικά της αγκύλης ενισχύουν την επαναρρόφηση του ουρικού οξέος. Η κυκλοσπορίνη μειώνει την κάθαρση του ουρικού οξέος και αυξάνει τον κίνδυνο ουρικής αρθρίτιδας σε λήπτες μοσχεύματος. Η εξέταση του φορτίου φαρμάκων αποτελεί υποχρεωτικό μέρος της αξιολόγησης του ασθενούς. [16]

Μεταβολικές παθήσεις όπως η παχυσαρκία, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η υπερτριγλυκεριδαιμία και η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος αποτελούν τη βάση για επίμονη υπερουρικαιμία. Τα επίπεδα ουρικού οξέος συσχετίζονται θετικά με τα συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου και η απώλεια βάρους μειώνει την ημερήσια απέκκριση ουρικού οξέος και τα επίπεδα στο αίμα. [17]

Πίνακας 2. Οι πιο συνηθισμένοι εξωτερικοί και εσωτερικοί παράγοντες που προκαλούν υπερουρικαιμία

Κατηγορία	Παραδείγματα	Μηχανισμός
Θρέψη	Γλυκά ποτά με φρουκτόζη, εντόσθια, γαύρος	Αυξημένα υποστρώματα για την οξειδάση της ξανθίνης και διέγερση της σύνθεσης πουρίνης
Αλκοόλ	Μπύρα, οινοπνευματώδη ποτά σε υψηλή κατανάλωση	Πουρίνες ποτών και γαλακτική οξέωση, ανταγωνισμός με ουρικό οξύ για μεταφορείς
Φάρμακα	Χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος, θειαζίδες, διουρητικά της αγκύλης, κυκλοσπορίνη	Μειωμένη σωληναριακή έκκριση και αυξημένη επαναρρόφηση ουρικού οξέος
Μεταβολικοί παράγοντες	Παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη	Αυξημένη επαναρρόφηση ουρικού οξέος, επίδραση της ορμονικής ρύθμισης

Πηγές: σύγχρονες κριτικές και πρωτότυπη έρευνα. [18]

Γενετική της υπερουρικαιμίας

Οι πολυμορφισμοί στα γονίδια μεταφορέων ουρικού οξέος συμβάλλουν σημαντικά στον φαινότυπο «υπο-απέκκρισης». Οι παραλλαγές SLC2A9 σχετίζονται με τα επίπεδα ουρικού οξέος σε διάφορους πληθυσμούς και εξηγούν ένα σημαντικό μέρος της διακύμανσής του. Οι παραλλαγές ABCG2, ιδιαίτερα το Q141K, μειώνουν την εντερική απέκκριση ουρικού οξέος και σχετίζονται με την πρώιμη έναρξη της ουρικής αρθρίτιδας και την επίμονη υπερουριχαιμία. Αυτό επιβεβαιώνει τον κεντρικό ρόλο των μεταφορέων στην παθογένεση της νόσου. [19]

Η επίδραση των πολυμορφισμών μπορεί να εξαρτάται από την εθνικότητα, το φύλο και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Μελέτες δείχνουν ότι η συμβολή των ίδιων τόπων στην κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος διαφέρει μεταξύ Ευρωπαίων και Πολυνήσιων, υπογραμμίζοντας την ανάγκη να λαμβάνονται υπόψη δεδομένα που αφορούν συγκεκριμένα τον πληθυσμό κατά την ερμηνεία των γενετικών εξετάσεων. Η τακτική γονοτυποποίηση για την υπερουριχαιμία είναι προς το παρόν περιορισμένη, αλλά στο μέλλον μπορεί να βοηθήσει στην διαστρωμάτωση του κινδύνου και στην επιλογή στοχευμένης θεραπείας. [20]

Ένας συνδυασμός γενετικής προδιάθεσης και δυσμενούς περιβάλλοντος αυξάνει την πιθανότητα επίμονης υπερουρικαιμίας. Οι διατροφικές συνήθειες, το σωματικό βάρος και τα φάρμακα μπορούν να «αποκαλύψουν» τον γενετικό κίνδυνο, ειδικά παρουσία παραλλαγών που μειώνουν τη μεταφορά ουρικού οξέος μέσω των νεφρών και των εντέρων. Αυτό δικαιολογεί ολοκληρωμένες προληπτικές στρατηγικές. [21]

Η γενετική καθορίζει επίσης την ασφάλεια της φαρμακευτικής θεραπείας. Το αλληλόμορφο HLA-B*58:01 αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρών δερματικών αντιδράσεων στην αλλοπουρινόλη. Συνιστάται η διενέργεια εξετάσεων σε άτομα ανατολικοασιατικής και αφροαμερικανικής καταγωγής πριν από τη συνταγογράφηση αλλοπουρινόλης, λαμβάνοντας υπόψη τη συχνότητα εμφάνισης του αλληλόμορφου στον πληθυσμό. [22]

Τι κάνει το ουρικό οξύ στους ιστούς: Κρυστάλλωση, Οξειδωτικό στρες και Φλεγμονή

Όταν το σημείο κορεσμού ξεπεραστεί χρόνια, σχηματίζονται κρύσταλλοι ουρικού μονονατρίου. Η εναπόθεσή τους στις αρθρώσεις και τους μαλακούς ιστούς οδηγεί σε ουρική φλεγμονή με ενεργοποίηση του φλεγμονώματος NLRP3 και απελευθέρωση ιντερλευκίνης-1 βήτα. Ενώ η οξεία ουρική αρθρίτιδα είναι το κλινικό τελικό σημείο της διαδικασίας, η υποκλινική κρυστάλλωση μπορεί να είναι ασυμπτωματική, διατηρώντας χρόνια φλεγμονή χαμηλής έντασης. [23]

Η δράση της οξειδάσης της ξανθίνης σχετίζεται με την παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου. Οι αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης μειώνουν τον σχηματισμό δραστικών ειδών οξυγόνου και ενδεχομένως βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία, η οποία θεωρείται ένας από τους μηχανισμούς καρδιονεφρικής προστασίας μειώνοντας το ουρικό οξύ. Αυτές οι επιδράσεις έχουν επιβεβαιωθεί πειραματικά και, εν μέρει, από κλινικά δεδομένα. [24]

Η αυξημένη επαναρρόφηση ουρικού οξέος στα εγγύς σωληνάρια σχετίζεται με δυσμενή νεφρικά αποτελέσματα. Η χαμηλή κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος και η χαμηλή αναλογία ουρικού οξέος προς κρεατινίνη στα ούρα συσχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης χρόνιας νεφρικής νόσου, υπογραμμίζοντας τον παθογενετικό ρόλο της υπερφόρτωσης με ουρικό οξύ στα σωληνάρια.[25]

Έτσι, η υπερουριχαιμία επηρεάζει τους ιστούς μέσω δύο οδών: μέσω της φυσικοχημικής κρυστάλλωσης των ουρικών αλάτων και μέσω των βιοχημικών επιδράσεων του ουρικού οξέος και της ξανθινοξειδάσης, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες και της προφλεγμονώδους ενεργοποίησης. Αυτό εξηγεί τη συσχέτιση με την ουρική αρθρίτιδα, τη νεφρολιθίαση και ενδεχομένως με καρδιομεταβολικές διαταραχές. [26]

Διάγνωση: Πώς να αξιολογήσετε έναν ασθενή

Το πρώτο βήμα είναι να επιβεβαιωθεί η επίμονη αύξηση των επιπέδων ουρικού οξέος με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις και να αξιολογηθεί το κλινικό πλαίσιο: συμπτώματα ουρικής αρθρίτιδας, λίθοι ουρικού οξέος, συννοσηρότητες, φάρμακα, διατροφή και αλκοόλ. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι τα επίπεδα ουρικού οξέος μπορεί να παρουσιάζουν διακυμάνσεις και, κατά τη διάρκεια μιας οξείας κρίσης ουρικής αρθρίτιδας, μερικές φορές είναι παράδοξα χαμηλά. [27]

Στη συνέχεια, αξιολογείται ο τύπος της υπερουρικαιμίας: εάν κυριαρχεί η «υποαπέκκριση» ή η «υπερπαραγωγή». Αυτό γίνεται χρησιμοποιώντας την ημερήσια απέκκριση ουρικού οξέος και την κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος. Κλασικά, μια ημερήσια απέκκριση άνω των 800 mg την ημέρα σε μια δίαιτα χαμηλή σε πουρίνες υποδηλώνει υπερουρικοζουρία, ενώ μια χαμηλή κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος υποδηλώνει «υποαπέκκριση». Στην πράξη, ο φαινότυπος «υποαπέκκρισης» είναι πιο συνηθισμένος. [28]

Η κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος βοηθά στην κατηγοριοποίηση του κινδύνου και στην επιλογή θεραπευτικών στόχων. Οι χαμηλές τιμές κλασματικής απέκκρισης ουρικού οξέος σχετίζονται με χειρότερα νεφρικά αποτελέσματα και ο ρουτίνας υπολογισμός της θεωρείται χρήσιμο εργαλείο για την ακριβή διάγνωση και παρακολούθηση. Η οξύτητα των ούρων είναι επίσης σημαντική, καθώς τα όξινα ούρα διευκολύνουν την κρυστάλλωση του ουρικού οξέος στο ουροποιητικό σύστημα. [29]

Η εξέταση ολοκληρώνεται με την αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου και των συννοσηροτήτων: παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, διαβήτης τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσος και επιδράσεις φαρμάκων. Αυτό διαμορφώνει ένα εξατομικευμένο σχέδιο τρόπου ζωής και φαρμακευτικής αγωγής και επιτρέπει την ιεράρχηση των παρεμβάσεων. [30]

Πίνακας 3. Διαγνωστικές οδηγίες για την υπερουρικαιμία

Παράμετρος	Όρια και σχόλια
Ουρά ορού	Ο κίνδυνος κρυστάλλωσης αυξάνεται από 6,8 mg/dL και άνω.
Ημερήσια απέκκριση ουρικού οξέος	Περισσότερα από 800 mg την ημέρα σε μια δίαιτα χαμηλή σε πουρίνες υποδηλώνουν υπερουρικοζουρία.
Κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος	Οι χαμηλές τιμές αντιστοιχούν σε υποαπέκκριση και χειρότερα νεφρικά αποτελέσματα
Οξύτητα ούρων	Η χαμηλή οξύτητα προάγει τον σχηματισμό ουρικών λίθων.
Φαρμακευτικές επιρροές	Διουρητικά, χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος, κυκλοσπορίνη, κ.λπ.

Πηγές: ανασκοπήσεις και κλινικές δημοσιεύσεις. [31]

Τακτικές διόρθωσης: τρόπος ζωής, παρεμβάσεις φαρμάκων και νέες κατευθύνσεις

Η τροποποίηση του τρόπου ζωής αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της στρατηγικής για την υπερουριχαιμία: απώλεια βάρους, περιορισμός των ζαχαρούχων ποτών που περιέχουν φρουκτόζη και μετριασμός της κατανάλωσης τροφών και αλκοόλ με υψηλή περιεκτικότητα σε πουρίνες, ιδίως μπύρας. Αυτά τα μέτρα μειώνουν τη ροή των υποστρωμάτων στην οξειδάση της ξανθίνης και μειώνουν την σωληναριακή επαναρρόφηση του ουρικού οξέος, βελτιώνοντας τη συνολική ισορροπία. [32]

Η φαρμακευτική αγωγή ενδείκνυται για συμπτωματική υπερουρικαιμία, κυρίως στην ουρική αρθρίτιδα και την ουρική νεφρολιθίαση. Οι οδηγίες δίνουν έμφαση στη στρατηγική «έναρξη χαμηλής δόσης και τιτλοποίηση έως τον στόχο»: η αλλοπουρινόλη ή η φεβουξοστάτη ξεκινούν σε χαμηλές δόσεις και αυξάνονται σταδιακά για να επιτευχθεί ένα επίπεδο-στόχος ουρικού οξέος μικρότερο από 6,0 mg/dL, και ακόμη χαμηλότερο στην τοφώδη ουρική αρθρίτιδα. Κατά την περίοδο τιτλοποίησης συνταγογραφείται επίσης αντιφλεγμονώδης προφύλαξη. [33]

Η επιλογή της κατηγορίας φαρμάκων εξαρτάται από τον φαινότυπο και τις συννοσηρές καταστάσεις. Οι αναστολείς της ξανθινοξειδάσης μειώνουν την παραγωγή ουρικού οξέος και τα δραστικά είδη οξυγόνου. Οι ουρικοζουρικοί παράγοντες, που στοχεύουν το URAT1, αυξάνουν την απέκκρισή του και είναι ιδιαίτερα κατάλληλοι σε περιπτώσεις «υποαπέκκρισης». Ένας συνδυασμός ενός αναστολέα ξανθινοξειδάσης και ουρικοζουρικού παρέχει μια πιο ισχυρή επίδραση μείωσης του ουρικού οξέος και λαμβάνεται υπόψη για σοβαρές μορφές και ανεπαρκή ανταπόκριση στη μονοθεραπεία. [34]

Οι αναστολείς συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης τύπου 2 μειώνουν το ουρικό οξύ ενισχύοντας την σωληναριακή απέκκριση ουρικού οξέος και επηρεάζοντας τον κυτταρικό ενεργειακό μεταβολισμό. Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις δείχνουν μια μέτρια αλλά διαρκή μείωση των επιπέδων ουρικού οξέος και μειωμένη συχνότητα εμφάνισης υπερουρικαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα για καρδιονεφρικές ενδείξεις. Αυτό ανοίγει ένα επιπλέον παράθυρο ευκαιρίας για ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο. [35]

Πίνακας 4. Κατηγορίες φαρμάκων που επηρεάζουν τα επίπεδα ουρικού οξέος

Τάξη	Παραδείγματα	Μηχανισμός επιρροής	Πρακτικές σημειώσεις
Αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης	Αλλοπουρινόλη, φεβουξοστάτη	Μειωμένη παραγωγή ουρικού οξέος και δραστικών ειδών οξυγόνου	Ξεκινήστε με χαμηλή δόση, τιτλοποιήστε μέχρι τον στόχο, εξετάστε το ενδεχόμενο HLA-B*58:01
Ουρικοσουρίκι URAT1	Προβενεσίδη, βενζβρομαρόνη, βερινουράδη σε μελέτες	Αυξημένη απέκκριση ουρικού οξέος	Αποτελεσματικό σε περιπτώσεις υποαπέκκρισης· απαιτούνται αντενδείξεις για νεφρολιθίαση
Κομπινεζόν	Αναστολέας ξανθίνης οξειδάσης συν ουρικοζουρικό	Πρόσθετη μείωση των επιπέδων ουρικού οξέος	Λαμβάνεται υπόψη σε ανθεκτικές περιπτώσεις
Αναστολείς μεταφορέων νατρίου-γλυκόζης τύπου 2	Δαπαγλιφλοζίνη και άλλα	Αυξημένη κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος και μεταβολικές επιδράσεις	Επιπλέον όφελος σε ασθενείς με διαβήτη και χρόνια νεφρική νόσο

Πηγές: κλινικές οδηγίες και τρέχουσα έρευνα. [36]

Ειδικές κλινικές καταστάσεις: χρόνια νεφρική νόσος και ασυμπτωματική υπερουρικαιμία

Στη χρόνια νεφρική νόσο, οι προσεγγίσεις διαφέρουν για τη συμπτωματική και ασυμπτωματική υπερουρικαιμία. Για ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και συμπτωματική υπερουρικαιμία, συνιστάται θεραπεία μείωσης του ουρικού οξέος, με προτεραιότητα στους αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης και προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης. Σε ασυμπτωματική υπερουρικαιμία σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, οι τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές δεν συνιστούν την έναρξη φαρμάκων μείωσης του ουρικού οξέος για την επιβράδυνση της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου, λόγω έλλειψης πειστικών στοιχείων οφέλους. [37]

Τα προληπτικά μη φαρμακολογικά μέτρα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο περιλαμβάνουν τον περιορισμό του αλκοόλ, των προϊόντων κρέατος και των ποτών που περιέχουν φρουκτόζη, καθώς και την παρακολούθηση του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πίεσης. Όταν είναι απαραίτητη η συμπτωματική θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, προτιμώνται η χορήγηση χαμηλής δόσης κολχικίνης και γλυκοκορτικοστεροειδών. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα χρησιμοποιούνται με προσοχή. [38]

Μια ξεχωριστή κλινική περίπτωση είναι η υπερουρικαιμία μετά από μεταμόσχευση οργάνων κατά τη διάρκεια θεραπείας με κυκλοσπορίνη. Τέτοιοι ασθενείς συχνά εμφανίζουν μειωμένη κάθαρση ουρικού οξέος και αυξημένο κίνδυνο ουρικής αρθρίτιδας. Η θεραπεία περιλαμβάνει ανασκόπηση της ανοσοκαταστολής, μη φαρμακολογικά μέτρα και φάρμακα που μειώνουν το ουρικό οξύ, όπως υποδεικνύεται. [39]

Οι ιαπωνικές οδηγίες συνιστούν πιο ενεργή φαρμακευτική αγωγή για την ασυμπτωματική υπερουρικαιμία σε επίπεδα 8,0 mg/dL ή μεγαλύτερα παρουσία παραγόντων κινδύνου και 9,0 mg/dL ή μεγαλύτερα χωρίς αυτούς, αντανακλώντας τις διαφορές μεταξύ των εθνικών κλινικών πρακτικών. Αυτές οι αποκλίσεις είναι σημαντικό να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των διεθνών πηγών και τον σχεδιασμό της διαχείρισης των ασθενών. [40]

Πίνακας 5. Ασυμπτωματική υπερουρικαιμία: αποκλίσεις στις συστάσεις

Κατάσταση	Σύσταση
Χρόνια νεφρική νόσος, ασυμπτωματική υπερουρικαιμία	Μην ξεκινήσετε φάρμακα που μειώνουν το ουρικό οξύ για να επιβραδύνετε την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου λόγω ανεπαρκών στοιχείων.
Συμπτωματική υπερουρικαιμία σε χρόνια νεφρική νόσο	Ξεκινήστε θεραπεία μείωσης του ουρικού οξέος, κατά προτίμηση με αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης, με προσεκτική τιτλοποίηση
Ιαπωνία, ασυμπτωματική υπερουρικαιμία	Η φαρμακευτική αγωγή είναι δυνατή σε επίπεδα 8,0 mg/dL με παράγοντες κινδύνου ή 9,0 mg/dL χωρίς αυτούς.

Πηγές: πρόσφατα αποσπάσματα από κλινικές οδηγίες. [41]

Πρακτικά βήματα για τον γιατρό και τον ασθενή

Βήμα πρώτο: Επιβεβαιώστε τα επίμονα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος και αξιολογήστε την κλινική εικόνα, συμπεριλαμβανομένων των σημείων ουρικής αρθρίτιδας, νεφρολιθίασης και συννοσηροτήτων. Βεβαιωθείτε ότι έχετε επανεξετάσει τα φάρμακα που αυξάνουν το ουρικό οξύ και ότι τα έχετε προσαρμόσει, εάν είναι δυνατόν. [42]

Βήμα δεύτερο: Υπολογισμός της κλασματικής απέκκρισης ουρικού οξέος και, εάν ενδείκνυται, εκτίμηση της ημερήσιας απέκκρισης ουρικού οξέος για τον προσδιορισμό του φαινοτύπου και την επιλογή θεραπευτικών στόχων. Η χαμηλή κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος υποδηλώνει υποαπέκκριση και χειρότερη νεφρική έκβαση, γεγονός που δικαιολογεί τη χρήση ουρικοζουρικών ή συνδυαστικής θεραπείας. [43]

Βήμα τρίτο: εφαρμογή μη φαρμακευτικών μέτρων—απώλεια βάρους, μείωση της κατανάλωσης ποτών και αλκοόλ με φρουκτόζη, ιδίως μπύρας, και μέτριος περιορισμός των τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε πουρίνες. Αυτές οι παρεμβάσεις χρησιμεύουν ως βάση ακόμη και αν έχει συνταγογραφηθεί φαρμακευτική θεραπεία. [44]

Βήμα τέσσερα: Εάν ενδείκνυται, ξεκινήστε θεραπεία μείωσης του ουρικού οξέος σε χαμηλές δόσεις και τιτλοποιήστε σε επίπεδο-στόχο μικρότερο από 6,0 mg/dL, χρησιμοποιώντας αντιφλεγμονώδη προφύλαξη. Σε ασθενείς ανατολικοασιατικής και αφρικανικής καταγωγής, εξετάστε το ενδεχόμενο εξέτασης HLA-B*58:01 πριν από την έναρξη της αλλοπουρινόλης για να μειώσετε τον κίνδυνο σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. [45]

Συνοπτικός πίνακας κατώτατων ορίων και στόχων

Δείκτης	Εννοια
Σημείο κορεσμού ουρικών αλάτων	Περίπου 6,8 mg ανά dl
Κλινικό επίπεδο-στόχος για την ουρική αρθρίτιδα	Λιγότερο από 6,0 mg ανά dL, στην τοφώδη μορφή παρακάτω
Ημερήσια απέκκριση ουρικού οξέος	Περισσότερα από 800 mg την ημέρα σε δίαιτα χαμηλή σε πουρίνες - υπερουρικοζουρία
Κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος	Χαμηλές τιμές υποδηλώνουν υποαπέκκριση και χειρότερη νεφρική πρόγνωση.

Πηγές: κλινικές οδηγίες και ανασκοπήσεις. [46]

Σύναψη

Η υπερουριχαιμία προκύπτει από μια ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού και της απέκκρισης ουρικού οξέος, με την υποαπέκκριση να παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο στους περισσότερους ασθενείς λόγω των συγκεκριμένων μεταφορέων ουρικού οξέος στο νεφρό και το έντερο. Μια σύγχρονη προσέγγιση συνδυάζει την αξιολόγηση του φαινοτύπου με βάση την κλασματική απέκκριση ουρικού οξέος, στοχευμένες τροποποιήσεις του τρόπου ζωής και εξατομικευμένη επιλογή θεραπείας μείωσης του ουρικού οξέος με τιτλοποίηση στα επίπεδα-στόχους. Σε συγκεκριμένες καταστάσεις, όπως η ασυμπτωματική χρόνια νεφρική νόσος, η φαρμακευτική θεραπεία δεν ενδείκνυται για την επίδρασή της στην εξέλιξη, ενώ σε συμπτωματικές περιπτώσεις, δικαιολογείται. Υποσχόμενοι τομείς περιλαμβάνουν τη βελτιστοποίηση των στρατηγικών συνδυασμού και τη χρήση φαρμάκων που βελτιώνουν ταυτόχρονα τα καρδιονεφρικά αποτελέσματα και μειώνουν το ουρικό οξύ. [47]