Σύγχρονες πτυχές της διάγνωσης και της θεραπείας του καρκίνου των ωοθηκών

Στις αρχές της τρίτης χιλιετίας, ο καρκίνος των ωοθηκών (ΚΩ) παραμένει μια από τις πιο σοβαρές ογκολογικές παθήσεις. Καταλαμβάνοντας την τρίτη θέση στην ογκογυναικολογική παθολογία όσον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης, ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με καρκίνο. Στη δομή της ογκολογικής νοσηρότητας, οι όγκοι των ωοθηκών καταλαμβάνουν την 5-7η θέση, αντιπροσωπεύοντας το 4-6% των κακοήθων όγκων στις γυναίκες.

Στόχος της βιβλιογραφικής ανασκόπησης ήταν η μελέτη σύγχρονων πτυχών της διάγνωσης και θεραπείας του καρκίνου των ωοθηκών.

Σύμφωνα με το Τμήμα Γυναικολογίας του Ρωσικού Κέντρου Έρευνας για τον Καρκίνο που πήρε το όνομά του από τον NN Blokhin, RAMS, το 5ετές ποσοστό επιβίωσης ασθενών με στάδιο Ι της νόσου ήταν 75,2%, με στάδιο II - 41,1%, με III - 35,0%, με IV - 17%. Σύμφωνα με τη Διεθνή Ομοσπονδία Μαιευτήρων και Γυναικολόγων (1998), με βάση 10.912 παρατηρήσεις καρκίνου των ωοθηκών από 100 κέντρα καρκίνου σε όλο τον κόσμο, μέχρι την έναρξη της πρωτοβάθμιας θεραπείας το 64% των ασθενών έχουν ήδη όψιμα στάδια της νόσου, ενώ το πενταετές ποσοστό επιβίωσης των ασθενών σε όλα τα στάδια δεν υπερβαίνει το 69% και στα στάδια III - IV κυμαίνεται σε διαφορετικές χώρες από 5 έως 24%.

Στην Ουκρανία, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών είναι 16,4 ανά 100.000 κατοίκους και το ποσοστό θνησιμότητας είναι 9,8 ανά 100.000 κατοίκους.

Το ηλικιακό εύρος των ατόμων με καρκίνο των ωοθηκών κυμαίνεται μεταξύ 40-60 ετών και άνω. Η κορύφωση της συχνότητας εμφάνισης στην Ουκρανία είναι στην ηλικία των 60-64 ετών. Η μεγαλύτερη ομάδα όσον αφορά τη σύνθεση και τη φύση της βλάβης είναι οι επιθηλιακοί όγκοι. Σε αυτούς περιλαμβάνονται οι ορώδεις, οι βλεννώδεις, οι ενδομητριοειδείς, οι διαυγοκυτταρικοί, οι μικτοί επιθηλιακοί, οι αταξινόμητοι επιθηλιακοί όγκοι, ο όγκος Brenner και το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Τι προκαλεί καρκίνο των ωοθηκών;

Δεν υπάρχει πλέον καμία αμφιβολία ότι τα κακοήθη νεοπλάσματα (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των ωοθηκών) βασίζονται σε βλάβη του γενετικού μηχανισμού στα τελικά (φυλετικά) και σωματικά κύτταρα, καθιστώντας αυτά τα κύτταρα ευαίσθητα στις επιδράσεις περιβαλλοντικών καρκινογόνων παραγόντων που μπορούν να πυροδοτήσουν τη διαδικασία της κακοήθειας. Ανάλογα με το κύτταρο στο οποίο εμφανίστηκε η αρχική μετάλλαξη - φυλετικό ή σωματικό, ο καρκίνος μπορεί να είναι κληρονομικός ή σποραδικός.

Βασικά έργα αφιερωμένα στην αναγνώριση κληρονομικών μορφών καρκίνου των ωοθηκών και γενετικής ετερογένειας ήταν τα έργα του H. Lynch, στα οποία ανέφερε ότι περίπου το 18% των ασθενών με καρκίνο στο οικογενειακό ιστορικό έχουν συγγενείς που έχουν προσβληθεί από καρκίνο διαφόρων εντοπίσεων, ειδικά των οργάνων του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος.

Ένα από τα σημαντικά επιτεύγματα των μοριακών γενετικών μελετών των κληρονομικών μορφών καρκίνου των ωοθηκών και του μαστού ήταν η ανακάλυψη των γονιδίων BRCA1 (γονίδιο που σχετίζεται με τον καρκίνο του μαστού) και BRCA2, οι τελικές μεταλλάξεις των οποίων προφανώς καθορίζουν την κληρονομική προδιάθεση για αυτά τα νεοπλάσματα. Υποτίθεται ότι το σύνδρομο του κληρονομικού καρκίνου των ωοθηκών είναι τουλάχιστον εν μέρει αποτέλεσμα της κυρίαρχης αυτοσωμικής κληρονομικότητας ενός υπολειπόμενου γονιδίου με υψηλή διεισδυτικότητα. Το 1990, το πρώτο γονίδιο, το BRCA1, χαρτογραφήθηκε στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 17, το οποίο ισχυρίστηκε ότι είναι ένα κατασταλτικό γονίδιο για τον καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών. Το γονίδιο BRCA1 βρίσκεται στον τόπο 17q21. Υπάρχουν εκδοχές ότι το BRCA1 εμπλέκεται στις διαδικασίες ρύθμισης της μεταγραφής της κυτταρικής διαίρεσης, της επαγωγής απόπτωσης, της αποκατάστασης και του ανασυνδυασμού του DNA και της διατήρησης της σταθερότητας του γονιδιώματος. Μελέτες για την έκφραση του BRCA1 υποστηρίζουν επίσης την ιδέα ότι αυτό το γονίδιο εμπλέκεται στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης ή/και διαφοροποίησης.

Η συσχέτιση της έκφρασης του BRCA1 τόσο με τον πολλαπλασιασμό όσο και με τη διαφοροποίηση των κυττάρων υποδηλώνει ότι το BRCA1 εμπλέκεται στη ρύθμιση του γενετικού προγράμματος που διασφαλίζει την τελική διαφοροποίηση των κυττάρων και την ικανότητα διατήρησης του φαινοτύπου. Η περιοχή που σχετίζεται με την κληρονομικότητα του BRCA2 χαρτογραφείται φυσικά στο 13ql2-13. Συχνή απώλεια ετερόζυγων αλληλόμορφων έχει παρατηρηθεί σε αυτήν την περιοχή του χρωμοσώματος 13 σε σποραδικούς καρκίνους του μαστού και των ωοθηκών.

Σε σποραδικούς όγκους ωοθηκών, ανιχνεύθηκε υψηλό ποσοστό μεταλλάξεων του γονιδίου p53 (από 29 έως 79%), αυξημένη έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (9-17%), έκφραση των γονιδίων Her2/neu (16-32%) και ενεργοποίηση του γονιδίου Kiras.

Πώς διαγιγνώσκεται ο καρκίνος των ωοθηκών;

Η έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών είναι δύσκολη, καθώς στα αρχικά στάδια η νόσος δεν έχει παθογνωμονικά κλινικά συμπτώματα. Αυτό οδηγεί στο γεγονός ότι στο 70% των ασθενών η νόσος διαγιγνώσκεται στα όψιμα στάδια. Η εξέλιξη του καρκίνου των ωοθηκών συμβαίνει κυρίως λόγω διασποράς μέσω του περιτοναίου. Αυτό εξηγεί την ήπια συμπτωματική πορεία της νόσου στα αρχικά στάδια.

Η εξέταση ασθενών με πρωτοπαθή καρκίνο των ωοθηκών πραγματοποιείται σύμφωνα με τις Συστάσεις της Διεθνούς Ένωσης κατά του Καρκίνου (UICC) για την καλύτερη διάγνωση και παρακολούθηση ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών.

Σήμερα, ο προσδιορισμός του δείκτη CA-125 που σχετίζεται με τον όγκο (Cancer Antigen-12.5) σε ασθενείς με όγκους ωοθηκών χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη για την έγκαιρη και διαφορική διάγνωση. Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι αυτού του αντιγόνου ελήφθησαν και περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 1981 από τους RC Bast et al. Το διακριτικό επίπεδο θεωρείται ότι είναι 35 U/ml. Κατά την εμβρυογένεση, το CA-125 εκφράζεται από τα επιθηλιακά κύτταρα των ορωδών μεμβρανών του εμβρύου και τα παράγωγά τους, και βρίσκεται επίσης στο επιθήλιο του κέλομου και στο πλακουντιακό εκχύλισμα. Στους ενήλικες, ασήμαντη έκφραση της πρωτεΐνης διατηρείται σε ιστούς που προέρχονται από τις ορώδεις μεμβράνες του εμβρύου - στο μεσοθήλιο του περιτοναίου και των υπεζωκοτικών κοιλοτήτων, στο περικάρδιο, στο ενδομήτριο, στο επιθήλιο των σαλπίγγων και στον ενδοτράχηλο. Ταυτόχρονα, οι τιμές αυτού του δείκτη στον ορό του αίματος είναι κοντά στο μηδέν.

Τα αυξημένα επίπεδα CA-125 στον ορό του αίματος δεν είναι χαρακτηριστικά μόνο των όγκων των ωοθηκών. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις θετικών αντιδράσεων σε αυτόν τον δείκτη σε ασθενείς με οξεία ηπατίτιδα, παγκρεατίτιδα, περιτονίτιδα, φυματίωση, εκκρίσεις διαφόρων αιτιολογιών, ενδομητρίωση και κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως.

Κατά την εξέταση του ορού αίματος ασθενών με στάδιο Ι της νόσου, οι τιμές CA-125 δεν διέφεραν από τον κανόνα και ήταν κατά μέσο όρο 28,8 U/ml, γεγονός που υποδηλώνει ότι η χρήση της εξέτασης σε αυτούς τους ασθενείς για έγκαιρη διάγνωση είναι αμφισβητήσιμη. Ξεκινώντας από το στάδιο II της νόσου, το επίπεδο του δείκτη αυξήθηκε σημαντικά και ήταν κατά μέσο όρο 183,2 U/ml. Σε προχωρημένα στάδια της νόσου, το επίπεδο του δείκτη αυξάνεται ακόμη περισσότερο, φτάνοντας μερικές φορές αρκετές χιλιάδες μονάδες. Όσο υψηλότερο είναι το στάδιο της νόσου και όσο μεγαλύτερη είναι η μεταστατική βλάβη του περιτοναίου, τόσο υψηλότερες είναι οι μέσες τιμές CA-125.

Ο δείκτης CA-125 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Για να γίνει αυτό, το επίπεδό του πρέπει να προσδιορίζεται μετά από κάθε κύκλο χημειοθεραπείας.

Η χρήση του CA-125 είναι δυνατή για την έγκαιρη ανίχνευση υποτροπών της νόσου. Εάν ένας ασθενής σε ύφεση είχε «θετικό» επίπεδο CA-125, τότε αυτό σήμαινε με σχεδόν 100% πιθανότητα την παρουσία μιας κρυφής υποτροπής.

Αυτή τη στιγμή βρίσκεται σε εξέλιξη έρευνα για τη χρήση του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (CEA) και του CA-19-9 για τη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών.

Οι κακοήθεις επιθηλιακοί όγκοι των ωοθηκών χαρακτηρίζονται κυρίως από μετάσταση εμφύτευσης, η οποία συμβαίνει τόσο κατά μήκος όσο και με απολέπιση των καρκινικών κυττάρων από την επιφάνεια του προσβεβλημένου ωοθηκικού ιστού με τη ροή ενδοπεριτοναϊκού υγρού.

Πώς θεραπεύεται ο καρκίνος των ωοθηκών;

Στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, χρησιμοποιούνται 3 κύριες μέθοδοι: χειρουργική επέμβαση, φαρμακευτική αγωγή και ακτινοβολία.

Η χειρουργική επέμβαση έχει σήμερα πρωταρχική σημασία ως ανεξάρτητη μέθοδος και το πιο σημαντικό στάδιο σε ένα σύνολο θεραπευτικών μέτρων. Σε σχεδόν όλους τους όγκους των ωοθηκών, θα πρέπει να πραγματοποιείται μέση λαπαροτομία. Επιτρέπει μια λεπτομερή αναθεώρηση των κοιλιακών οργάνων και του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου.

Η ριζικότητα της επέμβασης αξιολογείται από το μέγεθος του υπολειμματικού όγκου: βέλτιστη κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση - δεν υπάρχει υπολειμματικός όγκος, αλλά το επίπεδο CA-125 παραμένει αυξημένο, μερικές φορές παρατηρείται ασκίτης ή πλευρίτιδα. υποσύνολο - υπολειμματικός όγκος έως 2 cm στη μεγαλύτερη διάσταση ή μικρή διασπορά κατά μήκος του περιτοναίου. μη βέλτιστος - υπολειμματικός όγκος μεγαλύτερος από 2 cm.

Οι επεμβάσεις διατήρησης οργάνων δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν σε περίπτωση μέτριας ή χαμηλής διαφοροποίησης του όγκου ή παρουσίας διεγχειρητικών ευρημάτων που αλλάζουν το στάδιο της νόσου. Σε αυτή την περίπτωση, πραγματοποιείται εκτομή της μήτρας με τα εξαρτήματα.

Τα βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι ακόμη και σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σταδίων I-II, οι οποίοι θεωρούνται από τους κλινικούς γιατρούς ως «πρώιμοι», οι μεταστάσεις σε οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες διαφόρων εντοπίσεων διαγιγνώσκονται με στοχευμένη εξέταση. Σύμφωνα με μια μεγάλη συνεργατική μελέτη, η λαπαροτομία αποδείχθηκε η πιο ακριβής μέθοδος για τον προσδιορισμό του σταδίου του καρκίνου των ωοθηκών. Ταυτόχρονα, από τις 100 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σταδίων I-II, το 28% με πιθανολογούμενο στάδιο I και το 43% με πιθανολογούμενο στάδιο II της νόσου διαγνώστηκαν με μεταγενέστερα στάδια της διαδικασίας. Υπάρχει δυσκολία στην ψηλάφηση και την οπτική διάγνωση των μεταστάσεων στους οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες, γεγονός που εξηγείται από το γεγονός ότι ακόμη και οι λεμφαδένες που επηρεάζονται από τον όγκο δεν είναι διευρυμένοι, έχουν πυκνή ελαστική υφή, ελεύθερα ή σχετικά μετατοπίσιμες. Επιπλέον, υπάρχουν από 80 έως 120 οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες μόνο στην παρααορτική ζώνη και σχεδόν κάθε ένας από αυτούς μπορεί να επηρεαστεί από μεταστάσεις.

Σε περίπτωση μεταστατικών αλλοιώσεων των οπισθοπεριτοναϊκών λεμφαδένων και απουσίας υπολειμματικού όγκου στην κοιλιακή κοιλότητα μετά από τυπική χειρουργική επέμβαση, πραγματοποιούνται εκτεταμένες επεμβάσεις (τυπικός όγκος και λεμφαδενική εκτομή). Σε αυτή την περίπτωση, αφαιρούνται οι λαγόνιοι, οι παρααορτικοί και, εάν είναι απαραίτητο, οι βουβωνικοί λεμφαδένες.

Σε περίπτωση όγκου που επηρεάζει γειτονικά όργανα, πραγματοποιείται συνδυασμένη επέμβαση. Κατά την εκτέλεση συνδυασμένων επεμβάσεων σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, εκτελούνται κυρίως εκτομή μέρους του εντέρου, του ουροποιητικού συστήματος, του ήπατος και αφαίρεση του σπλήνα.

Πρέπει να σημειωθεί ότι η επέκταση του τυπικού πεδίου εφαρμογής της χειρουργικής επέμβασης, δηλαδή η διενέργεια συνδυασμένων επεμβάσεων, θεωρείται σκόπιμη από πολλούς συγγραφείς στην περίπτωση της διενέργειας μιας βέλτιστης επέμβασης. Σε περιπτώσεις όπου, κατά την εκτέλεση μιας συνδυασμένης επέμβασης, υπάρχει υπολειμματικός όγκος μεγαλύτερος από 2 cm, τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της θεραπείας δεν βελτιώνονται.

Ανάλογα με το μέγεθος του υπολειμματικού όγκου, οι επεμβάσεις χωρίζονται στους ακόλουθους τύπους:

1. Πρωτογενής κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση: αφαίρεση όσο το δυνατόν μεγαλύτερου μέρους του όγκου και των μεταστάσεων πριν από την έναρξη της επακόλουθης θεραπείας. Στόχος της θα πρέπει να είναι η πλήρης αφαίρεση ή η αφαίρεση όσο το δυνατόν μεγαλύτερου μέρους του όγκου.
2. Ενδιάμεση κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση: πραγματοποιείται σε ασθενείς μετά από μια σύντομη αγωγή εισαγωγικής χημειοθεραπείας (συνήθως 2-3 αγωγές).
3. Η επέμβαση «Δεύτερης Εξέτασης» είναι μια διαγνωστική λαπαροτομία που εκτελείται για την αξιολόγηση του υπολειμματικού όγκου απουσία κλινικών εκδηλώσεων της νόσου μετά από κύκλους χημειοθεραπείας.
4. Δευτερογενής κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση: Οι περισσότερες δευτερογενείς κυτταρομειωτικές χειρουργικές επεμβάσεις πραγματοποιούνται για εντοπισμένες υποτροπές που εμφανίζονται μετά από συνδυαστική θεραπεία.
5. Παρηγορητικές χειρουργικές επεμβάσεις: εκτελούνται κυρίως για την ανακούφιση της κατάστασης του ασθενούς, για παράδειγμα, σε περιπτώσεις εντερικής απόφραξης λόγω συμφύσεων ή εξέλιξης της νόσου.

Η χειρουργική επέμβαση μπορεί να συρρικνώσει γρήγορα και αποτελεσματικά έναν όγκο, αλλά δεν μπορεί να εξαλείψει πλήρως όλα τα βιώσιμα καρκινικά κύτταρα. Επομένως, η βιολογική σημασία της χειρουργικής επέμβασης δεν πρέπει να υπερεκτιμάται. Η χειρουργική μείωση όγκου ενός κιλού σε υπολειμματικό όγκο βάρους 1 γραμμαρίου θα μειώσει τον αριθμό των κυττάρων από μόνο 1012 σε 109. Αυτή η προσπάθεια είναι σαφώς άχρηστη χωρίς πρόσθετες θεραπείες, αλλά είναι απαραίτητη για την επιτυχή εφαρμογή της χημειοθεραπείας.

Η χημειοθεραπεία, μαζί με τη χειρουργική επέμβαση, θεωρείται σημαντικό συστατικό στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών. Οι περισσότεροι κλινικοί γιατροί αναγνωρίζουν την ανάγκη για χημειοθεραπεία σε όλα τα στάδια της νόσου.

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία συνιστάται για μαζικές καρκινικές αλλοιώσεις του περιτοναίου και του μείζονος επιπλόου με σημάδια ενσφήνωσης στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα· διηθητική ανάπτυξη όγκων των ωοθηκών (όπως αποδεικνύεται από τη συρροή διασποράς κατά μήκος του περιτοναίου της μικρής πυέλου, με σημαντική μετατόπιση των εντερικών βρόχων, αλλαγές στην τοπογραφία των πυελικών οργάνων, οπισθοπεριτοναϊκή θέση του όγκου με σημάδια ενσφήνωσης στα κύρια αγγεία)· σοβαρή εξίδρωση - πλευρίτιδα/ασκίτης.

Μετά την αξιολόγηση της επίδρασης της χημειοθεραπείας, πραγματοποιείται κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση.

Η ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο των ωοθηκών, που χρησιμοποιείται από τις αρχές του 20ού αιώνα, έχει περάσει από μια εξαιρετικά σύνθετη ιστορία ανάπτυξης. Με την πάροδο των ετών, έχουν γίνει προσπάθειες να χρησιμοποιηθούν όλοι οι διαθέσιμοι τύποι και μέθοδοι ακτινοθεραπείας για κακοήθεις όγκους των ωοθηκών: από βαθιά ακτινοθεραπεία, χειροκίνητες συσκευές εφαρμογής κοβαλτίου και ραδίου, ενδοφλέβια και ενδοκοιλοτική χορήγηση ραδιενεργών φαρμάκων έως απομακρυσμένη γάμμα θεραπεία. Η απομακρυσμένη ακτινοθεραπεία ποικίλλει από τοπική ακτινοβολία μεμονωμένων εστιών όγκου έως ακτινοβολία των πυελικών οργάνων και της κοιλιακής κοιλότητας, σε στατικές και περιστροφικές λειτουργίες, ανοιχτά πεδία και με θωράκιση ζωτικών οργάνων. Σε αυτή την περίπτωση, η έκθεση σε ακτινοβολία χρησιμοποιήθηκε σε διάφορους συνδυασμούς και αλληλουχίες με χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία σε ασθενείς με εντοπισμένες και εκτεταμένες καρκινικές διεργασίες.

Η ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο των ωοθηκών χρησιμοποιείται παραδοσιακά ως συμπληρωματική θεραπεία για ασθενείς με όγκους που δεν έχουν ανταποκριθεί στη χημειοθεραπεία και για ασθενείς με υποτροπές μετά από πρωτογενή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας και της χειρουργικής επέμβασης. Η ακτινοθεραπεία μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη για την παρηγορητική θεραπεία ανίατων ασθενών με συμπτωματικούς όγκους της πυέλου ή απομακρυσμένες μεταστάσεις.

Καθηγητής AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Σύγχρονες πτυχές της διάγνωσης και θεραπείας του καρκίνου των ωοθηκών.