Πρόληψη της θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή: το πρόβλημα της επιλογής του από του στόματος αντιπηκτικού

Η κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) είναι η κύρια αιτία εγκεφαλικού επεισοδίου σε ηλικιωμένους ενήλικες. Επηρεάζει 4,5 εκατομμύρια άτομα στην Ευρωπαϊκή Ένωση και περισσότερα από 3 εκατομμύρια άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες, ενώ ο αριθμός των Αμερικανών με ΚΜ προβλέπεται να αυξηθεί σε 7,5 εκατομμύρια έως το 2050. Η συχνότητα εμφάνισης της ΚΜ αυξάνεται με την ηλικία, επομένως το πρόβλημα του καρδιοεμβολικού εγκεφαλικού επεισοδίου γίνεται ολοένα και πιο συχνό καθώς ο πληθυσμός γερνάει.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή και χρόνια νεφρική νόσο

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι συχνή σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό των φαρμάκων, την αιμορραγία και τα ποσοστά εγκεφαλικού επεισοδίου. Συνεπώς, η επιλογή ασφαλούς και αποτελεσματικής θεραπείας για την κολπική μαρμαρυγή απαιτεί ακριβή αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας.

Τα αποτελέσματα από τυχαιοποιημένες δοκιμές πρόληψης εγκεφαλικού επεισοδίου/συστηματικής θρομβοεμβολής υποστηρίζουν τη χρήση από του στόματος αντιπηκτικών σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης τουλάχιστον 30 mL/min/1,73 m2. Κλινικές δοκιμές αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων και από του στόματος αντιπηκτικών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή έχουν αποκλείσει ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης <30 mL/min/1,73 m2), επομένως δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς.

Μια αναδρομική ανάλυση 46 μελετών κοόρτης (n = 41.425) σε ασθενείς που δεν έπασχαν απαραίτητα από κολπική μαρμαρυγή και υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, διαπίστωσε αύξηση της θνησιμότητας με τη βαρφαρίνη (σχετικός κίνδυνος 1,27), την κλοπιδογρέλη (σχετικός κίνδυνος 1,24) και την ασπιρίνη (σχετικός κίνδυνος 1,06).

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτικό, τα επίπεδα κρεατινίνης θα πρέπει να μετρώνται τουλάχιστον μία φορά ετησίως και να υπολογίζεται ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης. Σε χρόνια νεφρική νόσο και ρυθμό σπειραματικής διήθησης μεγαλύτερο από 30 ml/min/1,73 m2, η αντιθρομβωτική θεραπεία διεξάγεται σύμφωνα με την αξιολόγηση κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου CHADS2 σύμφωνα με τις συστάσεις για ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Με ρυθμό σπειραματικής διήθησης 15-30 ml/min/1,73 m2 απουσία αιμοκάθαρσης, η αντιθρομβωτική θεραπεία διεξάγεται σύμφωνα με τις ίδιες αρχές, αλλά η βαρφαρίνη είναι το προτιμώμενο φάρμακο λόγω της έλλειψης δεδομένων για νέα αντιπηκτικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Συνιστάται να εξεταστεί η πιθανότητα μείωσης της δόσης του επιλεγμένου φαρμάκου. Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με ρυθμό σπειραματικής διήθησης μικρότερο από 15 ml/min/1,73 m2 και που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, τα από του στόματος αντιπηκτικά και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν συνιστώνται για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου.

Πρόβλεψη του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου

Είναι γνωστό ότι ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής θρομβοεμβολής στην παροξυσμική, επίμονη και μόνιμη κολπική μαρμαρυγή δεν διαφέρει σημαντικά και επηρεάζεται περισσότερο από άλλους κλινικούς παράγοντες. Σύμφωνα με το σύστημα υπολογισμού κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου CHADS2, στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή αποδίδεται 1 βαθμός για χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή υπέρταση, ηλικία άνω των 75 ετών και σακχαρώδη διαβήτη και 2 βαθμοί για ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου. Κάθε επιπλέον βαθμός της κλίμακας CHADS2 συνοδεύεται από ετήσια αύξηση του ποσοστού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά περίπου 2,0% (από 1,9% στα 0 σημεία σε 18,2% στα 6 σημεία). Αλλαγές που σχετίζονται με την λεπτομερή αξιολόγηση κινδύνου σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό βαθμών συμπεριλήφθηκαν το 2010 στις συστάσεις της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας για την κολπική μαρμαρυγή με τη μορφή του συστήματος CHA2DS2-Vasc. Όπως και με το CHADS2, το νέο σύστημα αποδίδει 2 βαθμούς στην ηλικία ενός ασθενούς με κολπική μαρμαρυγή άνω των 75 ετών και επιπλέον δίνει 1 βαθμό για την ηλικία 65-74 ετών, αγγειακές παθήσεις (προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, αθηροσκλήρωση περιφερειακών αρτηριών, μεγάλες πλάκες στην αορτή) και γυναικείο φύλο. Οι συστάσεις της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας προτείνουν τη χρήση του CHADS2 κυρίως, και του CHA2DS2-Vasc - για να διευκρινιστεί η πιθανότητα εγκεφαλικού επεισοδίου σε χαμηλό κίνδυνο (0-1 βαθμός σύμφωνα με το CHADS2).

Κίνδυνος αιμορραγίας

Η αποτελεσματικότητα της αντιθρομβωτικής θεραπείας για την πρόληψη του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να εξισορροπείται με τον κίνδυνο σοβαρής αιμορραγίας, ιδιαίτερα ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας, η οποία μπορεί συχνά να είναι θανατηφόρα. Ο κίνδυνος αιμορραγίας εξαρτάται από τις ιδιότητες συγκεκριμένων αντιθρομβωτικών φαρμάκων και από διάφορα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Ο κίνδυνος αιμορραγίας θα αυξηθεί με την αύξηση της αντιθρομβωτικής έντασης της θεραπείας, αυξάνοντας διαδοχικά από:

1. ακετυλοσαλικυλικό οξύ (75-325 mg/ημέρα) ή κλοπιδογρέλη (75 mg/ημέρα) σε μονοθεραπεία, τότε
2. συνδυασμούς ακετυλοσαλικυλικού οξέος και κλοπιδογρέλης, τότε
3. δαβιγατράνη 110 mg δύο φορές την ημέρα έως
4. δαβιγατράνη 150 mg δύο φορές την ημέρα, ριβαροξαμπάνη και ανταγωνιστές βιταμίνης Κ.

Η θεραπεία με απιξαμπάνη σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας σε σύγκριση με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Για τους τελευταίους, ο κίνδυνος αιμορραγίας εξαρτάται από τη διεθνή ομαλοποιημένη αναλογία (INR) κατά τη διάρκεια της θεραπείας, την ποιότητα της παρακολούθησης, τη διάρκεια της θεραπείας (υψηλός κίνδυνος κατά τις πρώτες εβδομάδες), καθώς και από τη σταθερότητα των διατροφικών συνηθειών και τη χρήση φαρμάκων που μπορεί να μεταβάλουν τη δράση της θεραπείας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι πιθανώς υψηλότερος στη γενική κλινική πρακτική από ό,τι σε αυστηρά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Οι κατευθυντήριες γραμμές της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας του 2010 για την Κολπική Μαρμαρυγή περιλαμβάνουν το σύστημα βαθμολόγησης κινδύνου αιμορραγίας HAS-BLED. Στους ασθενείς αποδίδεται 1 βαθμός για υπέρταση, ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή αιμορραγίας, ασταθές INR, προχωρημένη ηλικία (άνω των 65 ετών), ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, χρήση φαρμάκων που προάγουν την αιμορραγία ή κατάχρηση αλκοόλ. Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να κυμαίνεται από 1% (0-1 βαθμός) έως 12,5% (5 βαθμοί).

Πολλοί από τους παράγοντες που καθορίζουν τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή προβλέπουν επίσης τον κίνδυνο αιμορραγίας, αλλά η πρώτη επιπλοκή είναι συνήθως πιο σοβαρή από τη δεύτερη. Περίπου το 70% των εγκεφαλικών επεισοδίων που σχετίζονται με κολπική μαρμαρυγή είναι θανατηφόρα ή οδηγούν σε μόνιμο σοβαρό νευρολογικό έλλειμμα, ενώ η αιμορραγία είναι λιγότερο πιθανό να είναι θανατηφόρα και λιγότερο πιθανό να αφήσει μόνιμες συνέπειες στους επιζώντες. Μόνο όταν ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου είναι χαμηλός και ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι υψηλός (π.χ., νέοι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο αλλά με υψηλό κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας λόγω κακοήθειας, ιστορικού αιμορραγίας ή υψηλού κινδύνου τραύματος) η αναλογία κινδύνου/οφέλους δεν ευνοεί την αντιθρομβωτική θεραπεία. Επιπλέον, οι προτιμήσεις του ασθενούς με κολπική μαρμαρυγή είναι σημαντικές στις αποφάσεις σχετικά με την επιλογή θεραπείας για την πρόληψη της θρομβοεμβολής.

Από του στόματος αντιπηκτικά βαρφαρινίνης

Η χρησιμότητα της ασπιρίνης στην πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είναι αμφισβητήσιμη. Αντίθετα, η βαρφαρίνη αναγνωρίζεται ως ένα εξαιρετικά αποτελεσματικό φάρμακο για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, μειώνοντας τον κίνδυνο αυτής της επιπλοκής κατά 68% και τη συνολική θνησιμότητα κατά 26%. Ωστόσο, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς στους οποίους συνταγογραφείται βαρφαρίνη δεν την έχουν λάβει ποτέ, περίπου οι μισοί από τους ασθενείς που έλαβαν αυτό το αντιπηκτικό το έχουν αρνηθεί και σε εκείνους που συνεχίζουν τη θεραπεία, το INR βρίσκεται στο θεραπευτικό εύρος μόνο στις μισές περίπου περιπτώσεις. Κατά συνέπεια, μόνο μια μικρή μειοψηφία ασθενών με κολπική μαρμαρυγή αντιμετωπίζεται επαρκώς με βαρφαρίνη. Ο βαθμός αύξησης του INR με μια επιλεγμένη δόση βαρφαρίνης είναι απρόβλεπτος λόγω πολυάριθμων παραγόντων που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική του φαρμάκου. Η παρακολούθηση του INR, συχνά με προσαρμογές της δόσης της βαρφαρίνης, απαιτείται τουλάχιστον μηνιαίως για να διασφαλιστεί ότι το INR διατηρείται στο εύρος-στόχο 2,0–3,0. Ακόμη και με προσεκτική παρακολούθηση σε καλά σχεδιασμένες μελέτες, το θεραπευτικό εύρος INR βρίσκεται σε περίπου 65% των περιπτώσεων και το ποσοστό αιμορραγίας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είναι περίπου 3,0% ετησίως. Έχουν αναπτυχθεί αρκετά νέα από του στόματος αντιπηκτικά για την αποφυγή ορισμένων από τα προβλήματα που σχετίζονται με τη βαρφαρίνη. Η δαβιγατράνη (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), η ριβαροξαμπάνη (Xarelto, Bayer) και η απιξαμπάνη (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) έχουν αξιολογηθεί σε μεγάλες κλινικές δοκιμές και έχουν βρεθεί ασφαλείς και αποτελεσματικές.

Ασκούν αντιπηκτική δράση αναστέλλοντας αναστρέψιμα τη θρομβίνη (δαβιγατράνη) ή τον παράγοντα Χα (ριβαροξαμπάνη και απιξαμπάνη). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα και η αντιπηκτική δράση αυτών των φαρμάκων παρατηρούνται λίγο μετά την από του στόματος χορήγηση. Μετά τη διακοπή αυτών των αντιπηκτικών, η επίδρασή τους μειώνεται ταχέως. Οι συνιστώμενες δόσεις ποικίλλουν ελάχιστα σε κάθε ασθενή. Δεν απαιτείται παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης. Μείωση της δόσης ενδείκνυται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, γήρας ή χαμηλό δείκτη μάζας σώματος. Όλα τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν 2 μειονεκτήματα: η εργαστηριακή παρακολούθηση της αντιπηκτικής τους δράσης είναι δύσκολη και η ταχεία αντιστροφή της δράσης τους δεν είναι ακόμη διαθέσιμη.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δαβιγατράνης έχουν τεκμηριωθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά και την Ευρώπη για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και κολπικό πτερυγισμό. Στη μελέτη RE-LY 18, 113 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 2,1) τυχαιοποιήθηκαν σε δαβιγατράνη (110 mg ή 150 mg δύο φορές την ημέρα με διπλά τυφλό τρόπο) ή βαρφαρίνη (στόχος INR 2,0-3,0) χορηγούμενη με ανοιχτό τρόπο για μέσο όρο 2,0 ετών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική θρομβοεμβολή) εμφανίστηκε με ποσοστό 1,69% ετησίως με τη βαρφαρίνη, 1,53% ετησίως με τη δαβιγατράνη 110 mg (σχετικός κίνδυνος έναντι βαρφαρίνης 0,91, p = 0,34) και 1,11% ετησίως με τη δαβιγατράνη 150 mg (σχετικός κίνδυνος έναντι βαρφαρίνης 0,66, p < 0,001). Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν 3,36% ετησίως στην ομάδα της βαρφαρίνης, 2,71% με τη δαβιγατράνη 110 mg (σχετικός κίνδυνος έναντι βαρφαρίνης 0,8, p = 0,003) και 3,11% με τη δαβιγατράνη 150 mg (σχετικός κίνδυνος έναντι βαρφαρίνης 0,93, p = 0,31). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικής θρομβοεμβολής, πνευμονικής εμβολής, εμφράγματος του μυοκαρδίου, θανάτου ή μείζονος αιμορραγίας ήταν 7,64% ετησίως με τη βαρφαρίνη, 7,09% ετησίως με τη δαβιγατράνη 110 mg (σχετικός κίνδυνος έναντι βαρφαρίνης 0,92, p = 0,10) και 6,91% ετησίως με τη δαβιγατράνη 150 mg (σχετικός κίνδυνος έναντι βαρφαρίνης 0,91, p = 0,04). Οι ασθενείς που έλαβαν δαβιγατράνη είχαν περισσότερη γαστρεντερική αιμορραγία και διπλάσια πιθανότητα δυσπεψίας.

Η ριβαροξαμπάνη έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ, τον Καναδά και την Ευρώπη για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή/κολπικό πτερυγισμό. Στη διπλά τυφλή μελέτη ROCKET-AF, 14.264 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 3,5) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ριβαροξαμπάνη 20 mg μία φορά την ημέρα (15 mg μία φορά την ημέρα με κάθαρση κρεατινίνης 30-49 mL/min) ή βαρφαρίνη (INR 2,0-3,0), παρακολουθώντας τα αποτελέσματα της θεραπείας για μέσο όρο 1,9 ετών. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (εγκεφαλικό επεισόδιο συν συστηματική θρομβοεμβολή) ήταν 2,2% ανά έτος σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με βαρφαρίνη και 1,7% ανά έτος με ριβαροξαμπάνη (σχετικός κίνδυνος έναντι βαρφαρίνης 0,79, p = 0,015). Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν 3,4% ετησίως στην ομάδα της βαρφαρίνης έναντι 3,6% στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (σχετικός κίνδυνος 1,04, p = 0,58). Υπήρξαν σημαντικά λιγότερες ενδοκρανιακές αλλά περισσότερες γαστρεντερικές αιμορραγίες με τη θεραπεία με ριβαροξαμπάνη. Η συχνότητα εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν 1,12% ετησίως με τη βαρφαρίνη έναντι 0,91% ετησίως με τη ριβαροξαμπάνη (σχετικός κίνδυνος 0,81, p = 0,121). Το νέο αντιπηκτικό δεν επέδειξε συνολική κλινική ανωτερότητα έναντι της βαρφαρίνης όσον αφορά το άθροισμα όλων των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων, όπως και η δαβιγατράνη σε δόση 110 mg στη μελέτη RE-LY. Οι ρινορραγίες και η αιματουρία ήταν σημαντικά πιο συχνές σε εκείνους που έλαβαν ριβαροξαμπάνη.

Η απιξαμπάνη δεν συνιστάται ακόμη για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου στην κολπική μαρμαρυγή. Στη διπλά τυφλή δοκιμή ARISTOTLE 18, 201 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 2,1) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές την ημέρα (2,5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς 80 ετών και άνω, βάρους 60 kg ή λιγότερο, κρεατινίνης πλάσματος 133 μmol/L ή περισσότερο) ή βαρφαρίνη (INR 2,0-3,0) για μέσο όρο 1,8 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης του κύριου αποτελέσματος (εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική θρομβοεμβολή) ήταν 1,60% ανά έτος στην ομάδα της βαρφαρίνης έναντι 1,27% ανά έτος στην ομάδα της απιξαμπάνης (σχετικός κίνδυνος 0,79, p = 0,01). Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν 3,09% ετησίως με τη βαρφαρίνη έναντι 2,13% με την απιξαμπάνη (σχετικός κίνδυνος 0,69, p < 0,001) με στατιστικά σημαντική μείωση της ενδοκρανιακής και γαστρεντερικής αιμορραγίας. Η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικής θρομβοεμβολής, μείζονος αιμορραγίας και θνησιμότητας από κάθε αιτία ήταν 4,11% ετησίως με τη βαρφαρίνη έναντι 3,17% ετησίως με την απιξαμπάνη (σχετικός κίνδυνος 0,85, p < 0,001) και η συνολική θνησιμότητα ήταν 3,94% έναντι 3,52% (σχετικός κίνδυνος 0,89, p = 0,047), αντίστοιχα. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου καταγράφηκε με ποσοστό 0,61% ετησίως σε όσους έλαβαν βαρφαρίνη έναντι 0,53% ετησίως σε όσους έλαβαν απιξαμπάνη (σχετικός κίνδυνος 0,88, p = 0,37). Καμία παρενέργεια δεν ήταν πιο συχνή σε ασθενείς που έλαβαν απιξαμπάνη.

Στη διπλά τυφλή μελέτη AVERROES, 5.599 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 2,0) που δεν μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με βαρφαρίνη για διάφορους λόγους τυχαιοποιήθηκαν σε απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές την ημέρα (2,5 mg δύο φορές την ημέρα σε ορισμένους ασθενείς) ή ασπιρίνη (81-325 mg/ημέρα) για μέσο όρο 1,1 έτους. Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγω σαφών διαφορών στο αποτέλεσμα της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης του πρωτεύοντος αποτελέσματος (εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική θρομβοεμβολή) ήταν 3,7% ετησίως σε όσους έλαβαν ασπιρίνη έναντι 1,6% ετησίως σε όσους έλαβαν απιξαμπάνη (σχετικός κίνδυνος 0,45, p < 0,001). Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν 1,2% ετησίως με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και 1,4% με την απιξαμπάνη (σχετικός κίνδυνος 1,13, p = 0,57) χωρίς σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ενδοκρανιακής ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Ένας άλλος αναστολέας του παράγοντα Xa, η εδοξαμπάνη, συγκρίνεται επί του παρόντος με τη βαρφαρίνη σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III, την ENGAGE AF - TIMI 48, στην οποία συμμετείχαν περισσότεροι από 20.000 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.

Έτσι, η απιξαμπάνη, η δαβιγατράνη 150 mg και η ριβαροξαμπάνη είναι πιο αποτελεσματικά από τη βαρφαρίνη στην πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Η απιξαμπάνη και η δαβιγατράνη 110 mg προκαλούν λιγότερη αιμορραγία από τη βαρφαρίνη, και η δαβιγατράνη 150 mg ή η ριβαροξαμπάνη - όχι περισσότερο από τη βαρφαρίνη. Οποιοδήποτε από τα νέα αντιπηκτικά προκαλεί ενδοκρανιακή αιμορραγία σημαντικά λιγότερο συχνά σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η ηλικία άνω των 75 ετών αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και μείζονα αιμορραγία. Στη μελέτη RE-LY, η αποτελεσματικότητα της δαβιγατράνης 150 mg δεν διέφερε σημαντικά σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω και σε ασθενείς κάτω των 75 ετών, αλλά το νέο αντιπηκτικό προκάλεσε περισσότερη αιμορραγία στην μεγαλύτερη ηλικιακή ομάδα. Επομένως, είναι λογικό να συνταγογραφείται δαβιγατράνη 110 mg σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Η ριβαροξαμπάνη και η απιξαμπάνη επέδειξαν παρόμοια ικανότητα πρόληψης θρομβοεμβολικών παθήσεων και μείζονος αιμορραγίας σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω και σε ασθενείς κάτω των 75 ετών. Ωστόσο, φαίνεται λογικό να μειωθεί η δόση οποιουδήποτε από τα νέα αντιπηκτικά, ιδίως της δαβιγατράνης, σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω και σίγουρα σε ασθενείς ηλικίας 80 ετών και άνω.

Ισχαιμική καρδιοπάθεια

Είναι γνωστό ότι η θεραπεία με βαρφαρίνη (INH 1,5 ή περισσότερο) για την πρωτογενή πρόληψη στεφανιαίων επιπλοκών είναι εξίσου αποτελεσματική με τη χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Στη δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, η μονοθεραπεία με βαρφαρίνη (INH 2,8-4,8) προλαμβάνει τα στεφανιαία επεισόδια, όπως και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Έχει αποδειχθεί το πλεονέκτημα του συνδυασμού ακετυλοσαλικυλικού οξέος με κλοπιδογρέλη κατά το πρώτο έτος μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (με ή χωρίς διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση) σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη μόνη της ή τον συνδυασμό της με ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Δεν υπάρχουν ειδικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές αντιθρομβωτικής θεραπείας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έχουν επίσης στεφανιαία νόσο (ΣΝ). Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα από του στόματος αντιπηκτικά για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία για την πρόληψη στεφανιαίων επεισοδίων, την αποκαλούμενη «τριπλή θεραπεία» (ένα από του στόματος αντιπηκτικό, ασπιρίνη και ένα παράγωγο θειενοπυριδίνης), τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά δεν έχουν συγκριθεί με εικονικό φάρμακο ή ασπιρίνη σε σταθερή ΣΝ, οξέα στεφανιαία σύνδρομα ή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Ωστόσο, σε δοκιμές που συνέκριναν νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά με βαρφαρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίων επεισοδίων δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των υποομάδων ασθενών με ΣΝ.

Στη μελέτη RE-LY, η χρήση δαβιγατράνης συσχετίστηκε με μια τάση προς αυξημένη συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (σχετικός κίνδυνος 1,27, p = 0,12), αλλά η συνολική θνησιμότητα μειώθηκε με το νέο αντιπηκτικό. Σε ασθενείς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου/εμφράγματος του μυοκαρδίου, η δαβιγατράνη δεν αύξησε τη συνδυασμένη συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου, ασταθούς στηθάγχης, καρδιακής ανακοπής και καρδιακού θανάτου σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (σχετικός κίνδυνος 0,98, p = 0,77) και μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής (σχετικός κίνδυνος 0,88, p = 0,03). Στη μελέτη ROCKET-AF, υπήρξε μια τάση προς μείωση της συχνότητας εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου με τη ριβαροξαμπάνη και στο πρόγραμμα ARISTOTLE με την απιξαμπάνη. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδηλώνουν μείωση των παρεμβάσεων πρόληψης του εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν θεραπεία για στεφανιαία νόσο, ούτε υποστηρίζουν ανησυχίες σχετικά με μεγαλύτερο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων με τη χρήση νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Σε τρεις τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης II για την εύρεση της βέλτιστης δόσης του νέου αντιπηκτικού στην τριπλή θεραπεία έναντι του συνδυασμού ασπιρίνης/κλοπιδογρέλης, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας με την τριπλή θεραπεία. Ταυτόχρονα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο μείζονων ισχαιμικών στεφανιαίων επεισοδίων. Οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε αυτές τις δοκιμές ήταν νεότεροι από τους συμμετέχοντες σε σύγχρονες δοκιμές θεραπείας κολπικής μαρμαρυγής που συνέκριναν νέα από του στόματος αντιπηκτικά με βαρφαρίνη και δεν είχαν σαφείς ενδείξεις για αντιπηκτική αγωγή. Η δοκιμή φάσης III ATLAS ACS 2 - TIMI 51 που χρησιμοποίησε ριβαροξαμπάνη σε τριπλή θεραπεία έναντι του συνδυασμού ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης αποκάλυψε στατιστικά σημαντική μείωση στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (ο συνολικός αριθμός καρδιαγγειακών θανάτων, εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και εγκεφαλικών επεισοδίων), αλλά και σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας στην ομάδα του νέου αντιπηκτικού.

Μια παρόμοια μελέτη φάσης III, η APPRAISE-2, η οποία χρησιμοποίησε απιξαμπάνη, διακόπηκε πρόωρα λόγω υψηλού ποσοστού σοβαρής αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας θα αυξανόταν φυσικά με την προσθήκη οποιουδήποτε νέου από του στόματος αντιπηκτικού στη διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με τη βαρφαρίνη στην «τριπλή θεραπεία».

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμό σε συνθήκες σταθερής στεφανιαίας νόσου, η αντιθρομβωτική θεραπεία θα πρέπει να επιλέγεται με βάση τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου (ασπιρίνη για τους περισσότερους ασθενείς με βαθμολογία CHADS2 0 και από του στόματος αντιπηκτικό για τους περισσότερους ασθενείς με βαθμολογία CHADS2 1 ή περισσότερο). Ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμό που έχουν παρουσιάσει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή/και έχουν υποβληθεί σε διαδερμική στεφανιαία επέμβαση θα πρέπει να λαμβάνουν αντιθρομβωτική θεραπεία που επιλέγεται με βάση μια ισορροπημένη αξιολόγηση του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου, υποτροπιάζοντων στεφανιαίων επεισοδίων και αιμορραγίας που σχετίζεται με τη χρήση συνδυασμένης αντιθρομβωτικής θεραπείας, η οποία σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να περιλαμβάνει ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη και από του στόματος αντιπηκτικό.

[ 6 ]

Περιορισμός της επίδρασης των νέων από του στόματος αντιπηκτικών

Προς το παρόν δεν υπάρχουν συγκεκριμένα φάρμακα που να μπλοκάρουν την επίδραση των νέων από του στόματος αντιπηκτικών. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η ταχεία λήψη ενός προσροφητικού που θα δεσμεύσει το φάρμακο στο στομάχι. Συνιστάται αιμοκάθαρση για την απομάκρυνση της δαβιγατράνης από το αίμα, αλλά όχι άλλων από του στόματος αντιπηκτικών που συνδέονται πιο ενεργά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Παράγοντες πήξης του αίματος, όπως τα συμπυκνώματα συμπλόκου προθρομβίνης ή ο ενεργοποιημένος παράγοντας VII, συνιστώνται σε περίπτωση ανεξέλεγκτης αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με όλα τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά.

Επιλογές από του στόματος αντιπηκτικού

Ο ανταγωνισμός μεταξύ των από του στόματος αντιπηκτικών εξελίσσεται δυναμικά υπό την στενή παρακολούθηση των ειδικών. Τα συμπεράσματα που βασίζονται σε έμμεσες συγκρίσεις νέων φαρμάκων μεταξύ τους μπορεί να είναι εσφαλμένα, καθώς υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των μελετών. Ταυτόχρονα, δεν έχουν προγραμματιστεί άμεσες συγκρίσεις νέων από του στόματος αντιπηκτικών σε μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες. Επομένως, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη το συμπέρασμα ότι καθένα από τα τρία νέα αντιπηκτικά είναι σημαντικά πιο αποτελεσματικό από τη βαρφαρίνη σε οποιονδήποτε κίνδυνο θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, αλλά η ανωτερότητά τους είναι ιδιαίτερα αισθητή με μεγαλύτερο αριθμό πόντων CHA2DS2-Vasc. Όλα τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά προκαλούν λιγότερη ενδοκρανιακή αιμορραγία σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Πιθανοί υποψήφιοι για θεραπεία με δαβιγατράνη, ριβαροξαμπάνη ή απιξαμπάνη περιλαμβάνουν ασθενείς που δεν επιθυμούν να λάβουν βαρφαρίνη, νέους ασθενείς που δεν λαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτικά και ασθενείς με ασταθές INR ενώ λαμβάνουν βαρφαρίνη. Ασθενείς με σταθερό INR που λαμβάνουν βαρφαρίνη μπορούν να μεταβούν σε έναν από τους νεότερους παράγοντες, αλλά αυτός δεν μπορεί να είναι ο πρωταρχικός στόχος προς το παρόν. Η αυτοπαρακολούθηση του INR στο σπίτι από τους ασθενείς, η οποία κερδίζει γρήγορα δημοτικότητα στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για τη διατήρηση του βαθμού υποπηξίας στο θεραπευτικό εύρος και θα πρέπει να οδηγήσει σε καλύτερα αποτελέσματα με τη βαρφαρίνη.

Κατά την επιλογή μεταξύ της δαβιγατράνης και της ριβαροξαμπάνης που διατίθενται σήμερα, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ορισμένοι περιορισμοί της πρώτης (προβλήματα χρήσης σε σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο, ανάγκη μείωσης της δόσης σε ηλικιωμένους) και μια ορισμένη ευκολία της δεύτερης (χορήγηση μία φορά την ημέρα).

Καθηγητής SG Kanorsky. Πρόληψη θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή: το πρόβλημα της επιλογής ενός από του στόματος αντιπηκτικού // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό - Τεύχος 3 - 2012