Πρόληψη της θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή: το πρόβλημα της επιλογής ενός από του στόματος αντιπηκτικού

Η κολπική μαρμαρυγή (AF) είναι μία από τις κύριες αιτίες του εγκεφαλικού επεισοδίου στους ηλικιωμένους. Ο επιπολασμός της είναι 4,5 εκατομμύρια άνθρωποι στην Ευρωπαϊκή Ένωση και πάνω από 3 εκατομμύρια άνθρωποι στις ΗΠΑ, με προβλεπόμενη αύξηση του αριθμού των Αμερικανών με κολπική μαρμαρυγή σε 7,5 εκατομμύρια άτομα μέχρι το 2050. Η επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής αυξάνεται με την ηλικία, ως εκ τούτου, σε συνδυασμό με τη γήρανση του πληθυσμού, το πρόβλημα έχει καρδιοεμβολικά το εγκεφαλικό επεισόδιο αυξάνεται σταθερά.

[1], [2], [3], [4], [5]

Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με μη κολπική κολπική μαρμαρυγή και χρόνια νεφρική νόσο

Η χρόνια νεφρική νόσο (CKD) βρίσκεται συχνά σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό των φαρμάκων, τη συχνότητα αιμορραγίας και εγκεφαλικών επεισοδίων. Ως εκ τούτου, η επιλογή ασφαλούς και αποτελεσματικής θεραπείας κολπικής μαρμαρυγής απαιτεί ακριβή εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.

Τυχαιοποιημένες μελέτες πρόληψης εγκεφαλικού επεισοδίου / συστημική υποστήριξη θρομβοεμβολή η χρήση των από του στόματος αντιπηκτικών σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης τουλάχιστον 30 ml / min / 1,73 m2. Σε κλινικές δοκιμές των αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες και από του στόματος αντιπηκτικά σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ασθενείς αποκλείονται με σοβαρή νεφρική λειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης μικρότερη από 30 ml / min / 1,73 m2), ωστόσο τα αποτελέσματα της θεραπείας αυτών των ασθενών δεν είναι διαθέσιμα.

Μια αναδρομική ανάλυση 46 μελετών κοόρτης (n = 41 425) σε ασθενείς όχι απαραίτητα με κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, βρέθηκε αυξημένη θνησιμότητα ως αποτέλεσμα της θεραπείας με βαρφαρίνη (σχετικός κίνδυνος 1,27), κλοπιδογρέλη (σχετικός κίνδυνος 1,24) και ακετυλοσαλικυλικό οξύ ( σχετικός κίνδυνος 1,06).

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν αντιπηκτικά από του στόματος θα πρέπει να είναι τουλάχιστον μία φορά ετησίως για να προσδιοριστεί το επίπεδο της κρεατινίνης και σπειραματικής καταμέτρηση ρυθμό διήθησης. Στη χρόνια νεφρική νόσο και ρυθμός σπειραματικής διήθησης άνω των 30 ml / min / 1,73 m2 θεραπεία αντιθρομβωτική διεξάγεται σύμφωνα με την αξιολόγηση του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου CHADS2 όπως συνιστάται για ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης των 15-30 ml / min / 1,73 m2 εν απουσία αντιθρομβωτική θεραπεία της αιμοκάθαρσης διεξάγεται από τις ίδιες αρχές, αλλά το προτιμώμενο φάρμακο είναι βαρφαρίνη εν απουσία δεδομένων για νέους αντιπηκτικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Συνιστάται να εξετάσετε τη δυνατότητα μείωσης της δόσης του επιλεγμένου φαρμάκου. Όταν κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης μικρότερη από 15 ml / min / 1,73 m2 και αιμοκάθαρση δεν συνιστώνται από του στόματος αντιπηκτικά και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου.

Προβλέποντας τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου

Είναι γνωστό ότι ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε παροξυσμική, επίμονη και μόνιμη κολπική μαρμαρυγή δεν διαφέρει σημαντικά, μεγαλύτερη επιρροή σε αυτόν έχουν άλλους κλινικούς παράγοντες. Σύμφωνα με τον υπολογισμό του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου CHADS2 συστήματος σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή αποδίδεται μια βαθμολογία από 1 παρουσία συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ηλικίας 75 ετών και διαβήτη, καθώς και 2 σημεία - σε εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο στην ιστορία. Κάθε επιπλέον σκορ κλίμακα CHADS2 συνοδεύεται από μια αύξηση στην ετήσια συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου κατά περίπου 2,0% (από 1,9% σε 0 βαθμούς έως 18,2% σε 6 σημεία). Αλλαγές που σχετίζονται με την λεπτομερή αξιολόγηση του κινδύνου σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό των σημείων που περιλαμβάνονται στις 2010 Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας συστάσεις για την κολπική μαρμαρυγή ως σύστημα CHA2DS2-Vasc. Με ομοιότητες με CHADS2, το νέο σύστημα εκτιμάται σε 2 σημεία ηλικία του ασθενούς με κολπική μαρμαρυγή πάνω από 75 χρόνια και, επιπλέον, δίνει 1 πόντο για ηλικία 65-74 ετών, καρδιαγγειακής νόσου (έμφραγμα του μυοκαρδίου, περιφερική αρτηριακή νόσο, μεγάλες πλάκες στην αορτή) και θηλυκό πάτωμα. Οι συστάσεις της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας θεωρείται εφαρμογής CHADS2 κατά κύριο λόγο, μια CHA2DS2-Vasc - για να ενημερώσετε την πιθανότητα εγκεφαλικού επεισοδίου της σε χαμηλό κίνδυνο (0-1 CHADS2).

Κίνδυνος αιμορραγίας

Η αποτελεσματικότητα της αντιθρομβωτικής θεραπείας για την πρόληψη του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου θα πρέπει να εξισορροπηθεί με τον κίνδυνο μεγάλης αιμορραγίας, ιδιαίτερα ενδοεγκεφαλικής, που συχνά οδηγεί σε θάνατο. Ο κίνδυνος αιμορραγίας εξαρτάται από τις ιδιότητες των συγκεκριμένων αντιθρομβωτικών φαρμάκων και τα διαφορετικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Ο αιμορραγικός κίνδυνος θα αυξηθεί με την αύξηση της αντιθρομβωτικής έντασης της θεραπείας, αυξάνοντας διαδοχικά από:

1. ακετυλοσαλικυλικό οξύ (75-325 mg / ημέρα) ή κλοπιδογρέλη (75 mg / ημέρα) στη μονοθεραπεία, περαιτέρω
2. συνδυασμός ακετυλοσαλικυλικού οξέος και κλοπιδογρέλης, στη συνέχεια
3. dabigatran 110 mg δύο φορές την ημέρα έως
4.  dabigatran 150 mg δύο φορές την ημέρα, ανταγωνιστές rivaroxaban και βιταμίνης Κ.

θεραπεία Apiksabanom συνδέεται με χαμηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας από ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ για την τελευταία κίνδυνο αιμορραγίας εξαρτάται από την διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (ΜΗΟ) κατά τη διάρκεια της θεραπείας, παρακολούθηση της ποιότητας, τη διάρκεια της θεραπείας (υψηλό κίνδυνο κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων), καθώς και η σταθερότητα τη διατροφική συμπεριφορά και τη λήψη φαρμάκων που μπορούν να αλλάξουν τη δραστηριότητα της θεραπείας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι πιθανώς υψηλότερος στη γενική κλινική πρακτική σε σχέση με τις αυστηρά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Οι συστάσεις της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολόγων για κολπική μαρμαρυγή 2010 περιλαμβάνουν το σύστημα υπολογισμού κινδύνου αιμορραγίας HAS-BLED. Οι ασθενείς εκχωρηθεί 1 σημείο για την παρουσία της υπέρτασης, εγκεφαλικού επεισοδίου, ή ιστορικό αιμορραγίας, ασταθούς MHO, ηλικιωμένους (65 ετών) του ήπατος ή των νεφρών, της χρήσης φάρμακα τα οποία προάγουν την αιμορραγία, ή κατάχρησης οινοπνεύματος. Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να κυμαίνεται από 1% (0-1 βαθμοί) έως 12,5% (5 βαθμοί).

Πολλοί από τους παράγοντες που καθορίζουν τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, ενώ την πρόβλεψη του κινδύνου αιμορραγίας, αλλά το πρώτο είναι συνήθως μια επιπλοκή της ένα δεύτερο σκληρότερα. Περίπου το 70% των εγκεφαλικών επεισοδίων που σχετίζονται με την κολπική μαρμαρυγή, να οδηγήσει σε θάνατο ή σε μόνιμη σοβαρή νευρολογική ελλείμματος, ενώ η αιμορραγία σπάνια να οδηγήσει σε θάνατο, και είναι λιγότερο πιθανό να αφήσει μόνιμες συνέπειες στους επιζώντες. Μόνο σε χαμηλό κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε συνδυασμό με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας (π.χ., σε νεαρούς ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο, αλλά με υψηλότερο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας λόγω κακοήθειας, αιμορραγία ιστορία, υψηλός κίνδυνος τραυματισμού) κινδύνου αναλογία οφέλους / όχι υπέρ της αντιθρομβωτικής θεραπείας. Επιπλέον, οι προτιμήσεις του ασθενούς με κολπική μαρμαρυγή είναι σημαντική για τη λήψη απόφασης σχετικά με τη μέθοδο της θεραπείας στην πρόληψη των θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Βαφφαρινίνη από του στόματος αντιπηκτικά

Η χρησιμότητα της χρήσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος στην πρόληψη της θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είναι αμφισβητήσιμη. Σε αντίθεση, βαρφαρίνη θεωρείται ιδιαίτερα αποτελεσματικό φάρμακο για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, μειώνοντας τον κίνδυνο αυτής της επιπλοκής κατά 68% και η συνολική θνησιμότητα - κατά 26%. Ωστόσο, περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών που έχουν δείξει βαρφαρίνη, δεν είχε ποτέ λάβει, και περίπου το ήμισυ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το αντιπηκτικό, το εγκατέλειψε, ενώ συνεχίζεται η θεραπεία μόνο περίπου το ήμισυ του MHO είναι στο θεραπευτικό εύρος. Κατά συνέπεια, μόνο μια μικρή μειοψηφία ασθενών με κολπική μαρμαρυγή υφίστανται επαρκή αγωγή με βαρφαρίνη. Ο βαθμός της αύξησης MHO επιλεγμένη δόση βαρφαρίνης είναι απρόβλεπτη λόγω των πολλών παραγόντων που επηρεάζουν τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του φαρμάκου. Προσδιορισμός MHO, συχνά προσαρμόζονται βαρφαρίνη δόση απαιτεί τουλάχιστον κάθε μήνα, περισσότερες πιθανότητες να διατηρεί την εικόνα στην περιοχή-στόχο του 2.0-3.0. Ακόμη και με προσεκτικό έλεγχο μιας καλά-οργανωμένη MHO έρευνες θεραπευτικό εύρος απεκάλυψε περίπου 65% των περιπτώσεων, και σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας είναι περίπου 3,0% ανά έτος. Έχουν δημιουργηθεί αρκετά νέα αντιπηκτικά από στόματος για την αποφυγή ορισμένων προβλημάτων που σχετίζονται με τη χρήση της βαρφαρίνης. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) και apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) αξιολογήθηκαν σε μεγάλες κλινικές δοκιμές και έχουν βρεθεί να είναι ασφαλής και αποτελεσματική.

Έχουν αντιπηκτική δράση, αναστέλλοντας αναστρέψιμα τη θρομβίνη (dabigatran) ή τον παράγοντα Ha (rivaroxaban και apixaban). Τα μέγιστα επίπεδα συγκέντρωσης στο αίμα και το αντιπηκτικό αποτέλεσμα αυτών των φαρμάκων παρατηρούνται σύντομα μετά την κατάποση. Μετά την κατάργηση αυτών των αντιπηκτικών, η δράση τους αποδυναμώνεται γρήγορα. Οι συνιστώμενες δόσεις ποικίλλουν ελάχιστα σε μεμονωμένους ασθενείς, δεν απαιτείται παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης. Η μείωση της δόσης ενδείκνυται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, ηλικιωμένη ηλικία ή με χαμηλό δείκτη μάζας σώματος. Όλα τα νέα αντιπηκτικά που χορηγούνται από το στόμα έχουν δύο μειονεκτήματα: ο εργαστηριακός έλεγχος της αντιπηκτικής τους δράσης είναι πολύπλοκο έργο, τα μέσα για την ταχεία εξάλειψη της δράσης τους δεν είναι ακόμη διαθέσιμα.

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του dabigatran αναγνωρίζεται στις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά και την Ευρώπη για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός. Η μελέτη RE-LY 18,113 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 - 2,1) τυχαιοποιήθηκαν σε dabigatran (110 mg ή 150 mg δύο φορές την ημέρα, διπλή τυφλή) ή βαρφαρίνη (επίπεδο-στόχος MHO - 2,0- 3,0), οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν με την ανοιχτή μέθοδο κατά μέσο όρο 2,0 έτη. Το κύριο τελικό σημείο (εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματικής εμβολής) καταγράφηκε σε μία συχνότητα των 1.69% ανά έτος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαρφαρίνη, 1,53% ανά έτος - dabigatran 110 mg (σχετικός κίνδυνος βαρφαρίνη έναντι 0,91? Ρ = 0,34) και 1, 11% ανά έτος - dabigatran 150 mg (σχετικός κίνδυνος βαρφαρίνης έναντι 0,66? ρ <0,001). ποσοστά μείζονος αιμορραγίας ήταν 3,36% ανά έτος σε ομάδα βαρφαρίνη, 2,71% - dabigatran 110 mg (σχετικός κίνδυνος κατά Βαρφαρίνη 0,8? ρ = 0,003) και 3.11% - dabigatran 150 mg (σχετικός κίνδυνος κατά βαρφαρίνη 0 , 93, ρ = 0,31). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικής εμβολής, πνευμονική εμβολή, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ο θάνατος ή μείζονος αιμορραγίας ήταν 7,64% ανά έτος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαρφαρίνη, 7,09% ανά έτος - dabigatran 110 mg (βαρφαρίνη σχετικός κίνδυνος σε σχέση με 0,92, Ρ = 0.10) και 6.91% ανά έτος - dabigatran 150 mg (σχετικός κίνδυνος βαρφαρίνης έναντι 0,91? ρ = 0,04). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dabigatran, καταγράφονται πολλά αιμορραγίας από το γαστρεντερικό σωλήνα, διπλασιάζει την πιθανότητα της δυσπεψίας.

Το rivaroxaban έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ, τον Καναδά και την Ευρώπη για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή / κολπικό πτερυγισμό. Σε μία διπλή τυφλή μελέτη ROCKET-AF 14.264 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 - 3,5) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν rivaroxaban 20 mg μια φορά την ημέρα (15 mg μία φορά την ημέρα για την εκκαθάριση κρεατίνης των 30-49 ml για / λεπτό) ή βαρφαρίνη (MHO - 2,0-3,0), παρακολουθώντας τα αποτελέσματα της θεραπείας κατά μέσο όρο 1,9 έτη. Δείκτης Key Performance (εγκεφαλικό επεισόδιο συν συστημική θρομβοεμβολής) ήταν 2,2% ετησίως σε βαρφαρίνη-θεραπεία και 1,7% ανά έτος - rivaroxaban (σχετικός κίνδυνος βαρφαρίνη έναντι 0,79? Ρ = 0,015). Η συχνότητα μείζονος αιμορραγίας ήταν 3,4% ετησίως στην ομάδα της βαρφαρίνης έναντι 3,6% στο rivaroxaban ομάδα (σχετικός κίνδυνος 1,04, ρ = 0,58). Υπήρχε σημαντικά λιγότερη ενδοκράνια, αλλά πιο γαστρεντερική αιμορραγία με τη θεραπεία με rivaroxaban. έμφραγμα του μυοκαρδίου συχνότητα ήταν 1,12% ανά έτος για τη βαρφαρίνη έναντι 0,91% ετησίως - rivaroxaban (σχετικός κίνδυνος 0,81, ρ = 0,121). Γενική κλινική υπεροχή της βαρφαρίνης στο άθροισμα όλων των δυσμενών αποτελεσμάτων ως dabigatran σε δόση των 110 mg το RE-LY, ένα νέο αντιπηκτικό δεν έχει ληφθεί. Η ρινική αιμορραγία και η αιματουρία ήταν σημαντικά πιο συχνές σε ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban.

Το Apixaban δεν συνιστάται ακόμη για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου στην κολπική μαρμαρυγή. Σε μία διπλή τυφλή μελέτη ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ 18.201 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 - 2,1) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν apixaban 5 mg δύο φορές την ημέρα (2,5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς 80 ετών και άνω, με ένα βάρος 60 kg ή λιγότερο, κρεατινίνη πλάσματος 133 μmol / l ή περισσότερο) ή βαρφαρίνη (MHO 2,0-3,0) κατά μέσο όρο για 1,8 έτη. Η συχνότητα των κύριων αποτελεσμάτων (εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή) ήταν 1,60% ανά έτος στην ομάδα της βαρφαρίνης έναντι 1,27% ετησίως - apixaban (σχετικός κίνδυνος 0,79, ρ = 0,01). μείζων ποσοστό αιμορραγίας ήταν 3,09% ανά έτος με βαρφαρίνη έναντι 2,13% - apiksabanom (σχετικός κίνδυνος 0,69? ρ <0,001), με μία στατιστικά σημαντική μείωση της ενδοκρανιακής και γαστρεντερική αιμορραγία. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικής εμβολής, μείζονα αιμορραγία, και ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία ήταν 4,11% ανά έτος με βαρφαρίνη έναντι 3,17% ετησίως - apiksabanom (σχετικός κίνδυνος 0,85? Ρ <0,001), και η συνολική θνησιμότητα 3, 94% έναντι 3,52% (σχετικός κίνδυνος 0,89, p = 0,047), αντίστοιχα. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου καταγράφηκε σε συχνότητα 0,61% ανά έτος σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη έναντι 0,53% ετησίως - apixaban (σχετικός κίνδυνος 0,88? Ρ = 0,37). Καμία παρενέργεια δεν παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν apixaban.

Σε μία διπλή τυφλή μελέτη Αβερρόη 5599 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση βαθμολογία CHADS2 - 2,0), τα οποία για διάφορους λόγους δεν μπορούσε να εκχωρηθεί βαρφαρίνη τυχαιοποιήθηκαν σε apiksabanom θεραπεία 5 mg δύο φορές την ημέρα (2,5 mg δύο φορές την ημέρα σε μεμονωμένους ασθενείς) ή με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (81-325 mg / ημέρα) κατά μέσο όρο για 1,1 έτη. Η μελέτη διακόπτεται πρόωρα λόγω εμφανών διαφορών στα αποτελέσματα της θεραπείας. Η συχνότητα των κύριων αποτελεσμάτων (εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή) ήταν 3,7% ετησίως σε ασθενείς που ελάμβαναν ακετυλοσαλικυλικό οξύ έναντι 1,6% ανά έτος - apixaban (σχετικός κίνδυνος 0,45, ρ <0,001). μείζων ποσοστό αιμορραγίας ήταν 1,2% ανά έτος κατά τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος και 1,4% - apixaban (σχετικός κίνδυνος 1,13, ρ = 0,57) χωρίς σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ενδοκρανιακής και γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Συγκρίνετε άλλος αναστολέας του παράγοντα Χα edoksabana με βαρφαρίνη είναι σε εξέλιξη σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III ENGAGE AF - ΤΙΜΙ 48, περιλαμβάνει περισσότερους από 20.000 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.

Έτσι, η apiksaban, η dabigatran 150 mg και η rivaroxaban πιο αποτελεσματικά από την βαρφαρίνη αποτρέπουν το εγκεφαλικό επεισόδιο και τη συστηματική θρομβοεμβολή σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Το Apixaban και η δαβιγατράνη σε δόση 110 mg προκαλούν λιγότερη αιμορραγία από τη βαρφαρίνη και το dabigatran 150 mg ή η rivaroxaban είναι μόνο η βαρφαρίνη. Οποιοδήποτε από τα νέα αντιπηκτικά είναι πολύ λιγότερο πιθανό να προκαλέσει ενδοκράνια αιμορραγία σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Ασθενείς ηλικίας γεροντικής

Η ηλικία άνω των 75 ετών αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και μεγάλη αιμορραγία. Στη μελέτη RE-LY, η αποτελεσματικότητα της dabiga-Τράνι σε μία δόση των 150 mg σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω και κάτω των 75 ετών δεν ήταν σημαντικά διαφορετική, αλλά η νέα αντιπηκτική προκαλεί περισσότερη αιμορραγία στο παλαιότερο ηλικιακή ομάδα. Επομένως, σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών θα πρέπει να συνταγογραφείται dabigatran σε δόση 110 mg. Το rivaroxaban και apixaban έδειξαν παρόμοια ικανότητα για την πρόληψη θρομβοεμβολής και να προκαλέσει μεγάλη αιμορραγία σε ασθενείς 75 ετών και άνω και κάτω των 75 ετών. Ωστόσο, φαίνεται λογικό να μειώσει τη δόση του οποιοδήποτε από τα νέα αντιπηκτικά, το dabigatran ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών και, φυσικά, ηλικίας άνω των 80 χρόνια.

Ισχαιμική καρδιακή νόσο

Είναι γνωστό ότι η θεραπεία με βαρφαρίνη (MHO 1,5 ή περισσότερο) την πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας επιπλοκών τόσο αποτελεσματικά όσο η χρήση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Σε δευτερογενή πρόληψη, μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου βαρφαρίνη μονοθεραπεία (MHO 2,8-4,8) αποτρέπει στεφανιαίων επεισοδίων, όπως ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Το πλεονέκτημα του συνδυασμού των ακετυλοσαλικυλικό οξύ και κλοπιδογρέλη κατά το πρώτο έτος μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (με διαδερμική στεφανιαία επέμβαση ή χωρίς) σε σύγκριση με μόνη τη βαρφαρίνη ή ο συνδυασμός του με ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές της αντιθρομβωτικής θεραπείας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που πάσχουν επίσης στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD). Οι ασθενείς που εμφανίζει ταυτοχρόνως από του στόματος αντιπηκτικά για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και η θεραπεία κατά των αιμοπεταλίων για την πρόληψη των στεφανιαίων επεισοδίων, το λεγόμενο «τριπλή θεραπεία» (από του στόματος αντιπηκτικό, ακετυλοσαλικυλικό οξύ και παράγωγο θειενοπυριδίνης), νέα από του στόματος αντιπηκτικά δεν έχουν σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή ασπιρίνης με σταθερή στεφανιαία νόσο, οξεία στεφανιαία σύνδρομα ή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Εν τω μεταξύ, σε μία μελέτη που συνέκρινε το νέο στόματος αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η συχνότητα των στεφανιαίων συμβάντων σε υποομάδες των ασθενών που πάσχουν από στεφανιαία νόσο δεν διέφερε σημαντικά.

Χρήση του dabigatran στη μελέτη RE-LY συνοδεύτηκε από μια τάση να ενισχύσει εμφράγματος του μυοκαρδίου σε σύγκριση με τη θεραπεία με βαρφαρίνη (σχετικός κίνδυνος 1,27, ρ = 0,12), αλλά η συνολική θνησιμότητα μειώθηκε όταν ένα νέο αντιπηκτικό. Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο / Έμφραγμα του μυοκαρδίου dabigatran δεν αύξησε τη συνολική συχνότητα εμφάνισης του εμφράγματος του μυοκαρδίου, ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακού θανάτου σε σύγκριση με βαρφαρίνη (σχετικός κίνδυνος 0,98, ρ = 0,77) μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής ( σχετικός κίνδυνος 0,88, ρ = 0,03). Σε ROCKET-AF μελέτη έδειξε μια τάση προς μειωμένη συχνότητα εμφάνισης του εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά τη λήψη rivaroxaban, και το σχέδιο ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ - apixaban. Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν δείχνουν μέτρα μείωσης για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή αντιμετωπίζεται με στεφανιαία νόσο, και δεν επιβεβαιώνουν τους φόβους μεγαλύτερο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων στην περίπτωση των νέων αντιπηκτικών από του στόματος, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Οι μελέτες τρεις τυχαιοποιημένη φάσης II για να βρει τη βέλτιστη δόση του αντιπηκτικού στο νέο τμήμα του θεραπεία τριπλού συνδυασμού έναντι ασπιρίνης / κλοπιδογρέλης έδειξαν μια σημαντική αύξηση των αιμορραγιών στο «τριπλή θεραπεία». Την ίδια στιγμή σημαντικές διαφορές κίνδυνο σοβαρών στεφανιαίων ισχαιμικών επιπλοκών παρατηρήθηκαν. Οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε αυτές τις μελέτες ήταν νεότερος από τους συμμετέχοντες της τρέχουσας έρευνας, η θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής, σε σύγκριση με τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά με βαρφαρίνη, και δεν έχουν μια σαφή ένδειξη για την αντιπηκτική θεραπεία. III Φάση Μελέτη ATLAS ACS 2 - TIMI 51 χρησιμοποιώντας rivaroxaban στο «τριπλή θεραπεία» έναντι ενός συνδυασμού του ακετυλοσαλικυλικού οξέος συν κλοπιδογρέλη έδειξε μία στατιστικά σημαντική μείωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου (συνολικό καρδιαγγειακό θάνατοι, καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια), αλλά σημαντική αύξηση στη συχνότητα αιμορραγίες στην ομάδα των νέων αντιπηκτικών.

Παρόμοια δοκιμή φάσης ΙΙΙ του APPRAISE-2, στην οποία χρησιμοποιήθηκε apixaban, διακόπτεται πρόωρα λόγω της υψηλής συχνότητας εμφάνισης μεγάλης αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας θα πρέπει φυσικά να αυξηθεί με την προσθήκη οποιουδήποτε νέου αντιπηκτικού από το στόμα σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με τη χρήση βαρφαρίνης ως μέρος της «τριπλής θεραπείας».

Προφανώς, σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή / κολπικό πτερυγισμό ανάμεσα σταθερή θεραπεία αντιθρομβωτική CAD θα πρέπει να επιλέγεται σε σχέση με τον κίνδυνο εγκεφαλικού (ακετυλοσαλικυλικό οξύ για τους περισσότερους ασθενείς με 0 βαθμούς για CHADS2 και από του στόματος αντιπηκτικό για τους περισσότερους ασθενείς με ένα ή περισσότερα σημεία επί CHADS2). Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή / κολπικό πτερυγισμό, οι οποίοι έχουν υποστεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ή / και υποβάλλεται σε διαδερμική στεφανιαία επέμβαση, θα πρέπει να λαμβάνουν αντιθρομβωτική θεραπεία που επιλέγεται βασίζεται σε μια ισορροπημένη εγκεφαλικό αξιολόγηση του κινδύνου, υποτροπιάζοντα στεφανιαία επεισόδια, καθώς και αιμορραγία που σχετίζεται με τη χρήση ενός συνδυασμού της αντιθρομβωτικής θεραπείας, ότι σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να περιλαμβάνουν ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη και από του στόματος αντιπηκτικό.

[6]

Περιορισμός της επίδρασης νέων αντιθρομβωτικών από του στόματος

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν ειδικά φάρμακα που να εμποδίζουν την επίδραση νέων αντιθρομβωτικών από του στόματος. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η γρήγορη λήψη του ροφητικού, το οποίο θα συνδέει το φάρμακο στο στομάχι. Η αιμοκάθαρση συνιστάται για την αφαίρεση της δαβιγατράνης από το αίμα, αλλά όχι για άλλα από του στόματος αντιπηκτικά, τα οποία συνδέονται πιο ενεργά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Συνιστώνται παράγοντες πήξης αίματος όπως συμπυκνώματα συμπλέγματος προθρομβίνης ή ενεργοποιημένου παράγοντα VII σε περίπτωση μη ελεγχόμενης αιμορραγίας όταν χορηγείται με όλα τα νέα αντιπηκτικά από του στόματος.

Η επιλογή από του στόματος αντιπηκτικού

Ο ανταγωνιστικός αγώνας μεταξύ των αντιπηκτικών από το στόμα εκτυλίσσεται δυναμικά υπό τη στενή προσοχή των ειδικών. Τα συμπεράσματα με βάση έμμεσες συγκρίσεις νέων φαρμάκων μεταξύ τους μπορεί να είναι εσφαλμένα, καθώς υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των μελετών. Ταυτόχρονα, δεν σχεδιάζονται άμεσες συγκρίσεις νέων αντιθρομβωτικών από του στόματος σε μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες. Ως εκ τούτου, είναι αναγκαίο να ληφθεί υπόψη το συμπέρασμα ότι κάθε ένα από τα τρία νέα αντιπηκτικά σημαντικά πιο αποτελεσματική από τη βαρφαρίνη σε οποιοδήποτε κίνδυνο θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, αλλά την υπεροχή τους είναι ιδιαίτερα αισθητή στο μεγαλύτερο αριθμό των σημείων CHA2DS2-Vasc. Όλα τα νέα αντιπηκτικά από το στόμα προκαλούν λιγότερη ενδοκρανιακή αιμορραγία σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Πιθανοί υποψήφιοι για τη θεραπεία του dabigatran, rivaroxaban ή apiksabanom είναι ασθενείς οι οποίοι δεν θέλουν να λάβουν βαρφαρίνη, οι νέοι ασθενείς δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά από το στόμα, και τα άτομα με ασταθή MHO κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαρφαρίνη. Οι ασθενείς με σταθερό MHO με θεραπεία με βαρφαρίνη μπορούν να μεταφερθούν σε ένα από τα νέα φάρμακα, αλλά αυτό δεν μπορεί να είναι ο κύριος στόχος προς το παρόν. Αυτοδιάθεση MHO στο σπίτι από τους ίδιους τους ασθενείς, κερδίζει γρήγορα τη δημοτικότητα στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για να διατηρηθεί το επίπεδο της αντιπηκτικής αγωγής του αίματος εντός του θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να οδηγήσει σε καλύτερα αποτελέσματα της θεραπείας με βαρφαρίνη.

Κατά την επιλογή μεταξύ των διαθέσιμων επί του παρόντος dabigatran και rivaroxaban πρέπει να εξετάσει πρώτα κάποιους περιορισμούς (προβλήματα χρήσης σε σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο, η ανάγκη μείωσης της δοσολογίας σε μεγάλη ηλικία) και ένα ορισμένο ευκολία δεύτερο (χορηγείται μια φορά ημερησίως).

Καθ. S. G. Kanorsky. Πρόληψη θρομβοεμβολισμού σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή: το πρόβλημα της επιλογής ενός αντιπηκτικού από του στόματος / / International Medical Journal - №3 - 2012