Μεταβολισμός των φαρμάκων στο ήπαρ

Φάση 1

Το κύριο σύστημα που μεταβολίζει τα φάρμακα βρίσκεται στο μικροσωματικό κλάσμα των ηπατοκυττάρων (στο ομαλό ενδοπλασματικό δίκτυο). Περιλαμβάνει μονοοξυγενάσες με μικτή λειτουργία, κυτοχρωμική C-ρεδουκτάση και κυτοχρώμα P450. Ο συμπαράγοντας είναι το μειωμένο NADPH στο κυτταρόπλασμα. Τα φάρμακα υποβάλλονται σε υδροξυλίωση ή οξείδωση, τα οποία παρέχουν μια αύξηση στην πόλωση τους. Μία εναλλακτική αντίδραση της φάσης 1 είναι η μετατροπή της αιθανόλης σε ακεταλδεΰδη χρησιμοποιώντας αφυδρογονάσες αλκοόλης, οι οποίες ανιχνεύονται κυρίως στο κυτοσόλιο.

ένζυμο επαγωγή προκαλούνται βαρβιτουρικά, αλκοόλ, αναισθητικά, αντισπασμωδικά, και υπογλυκαιμικών (γκριζεοφουλβίνη, ριφαμπικίνη, glutetimid), φαινυλβουταζόνη και μεπροβαμάτη. Η επαγωγή ενζύμων μπορεί να είναι η αιτία αύξησης του ήπατος μετά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής.

Φάση 2

Ο βιομετασχηματισμός στον οποίο εκτίθενται τα φάρμακα ή οι μεταβολίτες τους συνίσταται στη σύζευξη τους με μικρά ενδογενή μόρια. Τα ένζυμα που το παρέχουν είναι μη ειδικά για το ήπαρ, αλλά βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Ενεργή μεταφορά

Αυτό το σύστημα βρίσκεται στον χολικό πόλο του ηπατοκυττάρου. Οι μεταφορές πραγματοποιούνται με κατανάλωση ενέργειας και εξαρτώνται από τον βαθμό κορεσμού με τη μεταφερόμενη ουσία.

Εξάλειψη με χολή ή ούρα. Τα προϊόντα της βιομετατροπής των φαρμάκων μπορούν να αποβληθούν με χολή ή ούρα. Η μέθοδος απομόνωσης προσδιορίζεται από πολλούς παράγοντες, μερικοί από τους οποίους δεν έχουν μελετηθεί ακόμα. Πολύ πολικές ουσίες, καθώς και μεταβολίτες που έχουν γίνει πιο πολικοί μετά τη σύζευξη, εκκρίνονται με χολή σε αμετάβλητη μορφή. Ουσίες με μοριακή μάζα άνω των 200 kDa εκκρίνονται επίσης με χολή. Όσο χαμηλότερο είναι το μοριακό βάρος της ουσίας, τόσο περισσότερο εκκρίνεται στα ούρα.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Σύστημα κυτοχρώματος P450

Το σύστημα της αιμοπρωτεΐνης Ρ450, που βρίσκεται στο ενδοπλασμικό δίκτυο ηπατοκυττάρων, παρέχει ένα μεταβολισμό των φαρμάκων. ταυτόχρονα σχηματίζονται τοξικοί μεταβολίτες. Έχουν εντοπιστεί τουλάχιστον 50 ισοένζυμα του συστήματος P450 και δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι υπάρχουν ακόμη περισσότερα από αυτά. Κάθε ένα από αυτά τα ένζυμα κωδικοποιείται από ένα ξεχωριστό γονίδιο. Στον άνθρωπο, ο μεταβολισμός των φαρμάκων παρέχεται από τα κυτοχρώματα που ανήκουν σε τρεις οικογένειες: P450-I, P450-II και P450-III. Κάθε μόριο του κυτοχρώματος P450 έχει μια μοναδική θέση για το υπόστρωμα, ικανή να δεσμεύει φάρμακα (αλλά όχι όλα). Κάθε κυτοχρώμιο είναι ικανό να μεταβολίζει πολλά φάρμακα. Στην περίπτωση αυτή, οι γενετικές διαφορές στην καταλυτική δραστικότητα του ενζύμου μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη ιδιοσυγκρασίας στο φάρμακο. Για παράδειγμα, η μη φυσιολογική έκφραση του ισοενζύμου Ρ450-Ι Ι-D6 δείχνει επιδείνωση του μεταβολισμού της δεβρισοκίνης (αντιαρρυθμικό φάρμακο). Το ίδιο ενζυμικό σύστημα μεταβολίζεται από τους περισσότερους β-αναστολείς και αντιψυχωσικά. Η διαταραχή του μεταβολισμού της debrisoquine μπορεί να προσδιοριστεί με την αποκάλυψη των θέσεων των μεταλλαγμένων γονιδίων του κυτοχρώματος P450-II-D6 με αλυσωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR). Αυτό μας επιτρέπει να ελπίζουμε ότι στο μέλλον θα είναι δυνατή η πρόβλεψη παθολογικών αντιδράσεων στα ναρκωτικά.

Το ισοένζυμο Ρ450-ΙΙ-Ε1 εμπλέκεται στο σχηματισμό ηλεκτρονιόφιλων προϊόντων του μεταβολισμού της παρακεταμόλης.

Το Isozyme Ρ450-ΙΙΙ-Α εμπλέκεται στον μεταβολισμό της κυκλοσπορίνης, καθώς και σε άλλα φάρμακα, ιδιαίτερα στην ερυθρομυκίνη, στα στεροειδή και στην κετοκοναζόλη. Ο πολυμορφισμός του ισοενζύμου Ρ450-ΙΙ-C επηρεάζει τον μεταβολισμό της μεφαινοτοΐνης, της διαζεπάμης και πολλών άλλων φαρμάκων.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Επαγωγή ενζύμων και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η αύξηση της περιεκτικότητας σε ένζυμα του συστήματος του κυτοχρώματος P450 ως αποτέλεσμα επαγωγής οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής τοξικών μεταβολιτών. Αποκαλύφθηκε ότι η έκφραση στο μεταμοσχευμένο ηπατικό ενζυμικό σύστημα Ρ450 και φαινοβαρβιτάλη επαγωγή της σε ηπατοκύτταρα διατήρησε ανεξάρτητα από τη θέση τους στις acinus ή κατάσταση κολποειδή.

Όταν δύο δραστικά φάρμακα ανταγωνίζονται για μία θέση πρόσδεσης στο ένζυμο, ο μεταβολισμός του φαρμάκου με μικρότερη συγγένεια επιβραδύνεται και η διάρκειά του αυξάνεται.

Η αιθανόλη επάγει τη σύνθεση του Ρ450-ΙΙ-Ε1 και έτσι αυξάνει την τοξικότητα της παρακεταμόλης. Η τοξικότητα της παρακεταμόλης αυξάνεται επίσης με την ισονιαζίδη, η οποία προκαλεί επίσης τη σύνθεση του Ρ450-ΙΙ-Ε1.

Η ριφαμπικίνη και τα στεροειδή προκαλούν κυκλοσπορίνη μεταβολισμού της P450-III-A. Αυτό εξηγεί τη μείωση του επιπέδου της κυκλοσπορίνης στο αίμα όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με αυτά τα φάρμακα. Για θέση δέσμευσης του ισοενζύμου Ρ450-ΙΙΙ-ανταγωνισμού κυκλοσπορίνη Α, FK506, ερυθρομυκίνη και κετοκοναζόλη, ωστόσο κατά την εκχώρηση αυτών των φαρμάκων κυκλοσπορίνης επίπεδο στο αίμα αυξάνεται.

Η ομεπραζόλη επάγει το Ρ450-ΙΑ. Αυτό το ισοένζυμο παίζει σημαντικό ρόλο στη βιομετατροπή προκαρκινογόνων, καρκινογόνων και πολλών φαρμακευτικών ουσιών. Ίσως η λήψη ομεπραζόλης αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης όγκων.

Στο μέλλον, θα είναι δυνατό να εντοπιστούν τα προφίλ P450 και να εντοπιστούν άτομα με υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Για να τροποποιηθεί το προφίλ P450, μπορούν να χρησιμοποιηθούν επιλεκτικοί αναστολείς ή επαγωγείς.

Ανοσολογική ηπατοτοξικότητα

Ο μεταβολίτης μπορεί να είναι ένα απτένιο για τις πρωτεΐνες των ηπατικών κυττάρων και να προκαλέσει την ανοσολογική τους βλάβη. Τα ένζυμα του συστήματος P450 μπορούν να συμμετάσχουν σε αυτή τη διαδικασία. Στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων υπάρχουν αρκετά ισοένζυμα Ρ450, η επαγωγή των οποίων μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό ειδικών αντισωμάτων και την ανοσοποιητική βλάβη στο ηπατοκύτταρο.

Στην ηπατίτιδα που προκαλείται από αλοθάνη, ανιχνεύονται αντισώματα στα μικροσώματα της πρωτεΐνης του ήπατος, που έχουν υποστεί βλάβη από αυτό το φάρμακο στον ορό των ασθενών.

Η ιδιοσυγκρασία των διουρητικών και του θειενυλικού οξέος συνοδεύεται από την εμφάνιση αυτοαντισωμάτων που αλληλεπιδρούν με τα μικροσώματα του ήπατος και των νεφρών (αντι-LKM II). Το αντιγόνο στο οποίο κατευθύνονται αυτά τα αντισώματα ανήκει στην οικογένεια Ρ450-ΙΙ-C, η οποία επίσης συμμετέχει στον μεταβολισμό του θειενυλικού οξέος.