Μεταβολισμός φαρμάκων στο ήπαρ

Φάση 1

Το κύριο σύστημα μεταβολισμού των φαρμάκων βρίσκεται στο μικροσωμικό κλάσμα των ηπατοκυττάρων (στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο). Περιλαμβάνει μονοοξυγενάσες μικτής λειτουργίας, αναγωγάση κυτοχρώματος C και κυτοχρώμα P450. Ο συμπαράγοντας είναι το αναγμένο NADP στο κυτταρόπλασμα. Τα φάρμακα υφίστανται υδροξυλίωση ή οξείδωση, η οποία ενισχύει την πόλωσή τους. Μια εναλλακτική αντίδραση φάσης 1 είναι η μετατροπή της αιθανόλης σε ακεταλδεΰδη από αλκοολικές αφυδρογονάσες, που βρίσκονται κυρίως στο κυτταρόπλασμα.

Η επαγωγή ενζύμων προκαλείται από βαρβιτουρικά, αλκοόλ, αναισθητικά, υπογλυκαιμικά και αντισπασμωδικά φάρμακα (γκριζεοφουλβίνη, ριφαμπικίνη, γλουτεθιμίδη), φαινυλοβουταζόνη και μεπροβαμάτη. Η επαγωγή ενζύμων μπορεί να είναι η αιτία διόγκωσης του ήπατος μετά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής.

Φάση 2

Ο βιομετασχηματισμός, στον οποίο υφίστανται τα φάρμακα ή οι μεταβολίτες τους, συνίσταται στη σύζευξή τους με μικρά ενδογενή μόρια. Τα ένζυμα που διασφαλίζουν αυτό δεν είναι ειδικά για το ήπαρ, αλλά βρίσκονται σε αυτό σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Ενεργητική μεταφορά

Αυτό το σύστημα βρίσκεται στον χοληφόρο πόλο του ηπατοκυττάρου. Η μεταφορά πραγματοποιείται με κατανάλωση ενέργειας και εξαρτάται από τον βαθμό κορεσμού με την μεταφερόμενη ουσία.

Απέκκριση με τη χολή ή τα ούρα. Τα προϊόντα βιομετατροπής φαρμάκων μπορούν να απεκκριθούν με τη χολή ή τα ούρα. Η μέθοδος απέκκρισης καθορίζεται από πολλούς παράγοντες, ορισμένοι από τους οποίους δεν έχουν ακόμη μελετηθεί. Οι ουσίες υψηλής πολικότητας, καθώς και οι μεταβολίτες που έχουν γίνει πιο πολικοί μετά τη σύζευξη, απεκκρίνονται αμετάβλητες με τη χολή. Ουσίες με μοριακό βάρος άνω των 200 kDa απεκκρίνονται επίσης με τη χολή. Όσο χαμηλότερο είναι το μοριακό βάρος της ουσίας, τόσο περισσότερο από αυτό απεκκρίνεται με τα ούρα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Σύστημα κυτοχρώματος P450

Το αιμοπρωτεϊνικό σύστημα P450, που βρίσκεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων, μεταβολίζει φάρμακα, παράγοντας τοξικούς μεταβολίτες. Έχουν εντοπιστεί τουλάχιστον 50 ισοένζυμα του συστήματος P450 και αναμφίβολα υπάρχουν περισσότερα. Κάθε ένα από αυτά τα ένζυμα κωδικοποιείται από ένα ξεχωριστό γονίδιο. Στους ανθρώπους, ο μεταβολισμός των φαρμάκων παρέχεται από κυτοχρώματα που ανήκουν σε τρεις οικογένειες: P450-I, P450-II και P450-III. Κάθε μόριο κυτοχρώματος P450 έχει μια μοναδική θέση υποστρώματος που μπορεί να συνδεθεί με φάρμακα (αλλά όχι όλα). Κάθε κυτόχρωμα είναι ικανό να μεταβολίζει πολλά φάρμακα. Οι γενετικές διαφορές στην καταλυτική δράση του ενζύμου μπορεί να προκαλέσουν την ανάπτυξη ιδιοσυγκρασίας στο φάρμακο. Για παράδειγμα, με ανώμαλη έκφραση του ισοενζύμου P450-I I-D6, παρατηρείται επιδείνωση του μεταβολισμού της δεβρισοκίνης (ενός αντιαρρυθμικού φαρμάκου). Το ίδιο ενζυμικό σύστημα μεταβολίζει τους περισσότερους βήτα-αναστολείς και νευροληπτικά. Η διαταραχή του μεταβολισμού της δεβρισοκίνης μπορεί να εντοπιστεί με την ανίχνευση περιοχών μεταλλαγμένων γονιδίων του κυτοχρώματος P450-II-D6 χρησιμοποιώντας αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR), γεγονός που δημιουργεί ελπίδες ότι στο μέλλον θα είναι δυνατή η πρόβλεψη παθολογικών αντιδράσεων σε φάρμακα.

Το ισοένζυμο P450-II-E1 εμπλέκεται στο σχηματισμό ηλεκτρονιόφιλων προϊόντων του μεταβολισμού της παρακεταμόλης.

Το ισοένζυμο P450-III-A εμπλέκεται στον μεταβολισμό της κυκλοσπορίνης, καθώς και άλλων φαρμάκων, ιδιαίτερα της ερυθρομυκίνης, των στεροειδών και της κετοκοναζόλης. Ο πολυμορφισμός του ισοενζύμου P450-II-C επηρεάζει τον μεταβολισμό της μεφαινυτοΐνης, της διαζεπάμης και πολλών άλλων φαρμάκων.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Επαγωγή ενζύμων και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η αύξηση της περιεκτικότητας σε ενζύμα του κυτοχρώματος P450 ως αποτέλεσμα της επαγωγής οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής τοξικών μεταβολιτών. Διαπιστώθηκε ότι στο μεταμοσχευμένο ήπαρ, η έκφραση των ενζύμων P450 και η επαγωγή τους από τη φαινοβαρβιτάλη διατηρούνται στα ηπατοκύτταρα ανεξάρτητα από τη θέση τους στον ακίνο ή την κατάσταση των κολποειδών.

Όταν δύο δραστικά φάρμακα ανταγωνίζονται για την ίδια θέση σύνδεσης σε ένα ένζυμο, ο μεταβολισμός του φαρμάκου με τη χαμηλότερη συγγένεια επιβραδύνεται και η διάρκεια δράσης του παρατείνεται.

Η αιθανόλη προκαλεί τη σύνθεση της P450-II-E1 και έτσι αυξάνει την τοξικότητα της παρακεταμόλης. Η τοξικότητα της παρακεταμόλης αυξάνεται επίσης με τη θεραπεία με ισονιαζίδη, η οποία επίσης προκαλεί τη σύνθεση της P450-II-E1.

Η ριφαμπικίνη και τα στεροειδή επάγουν την P450-III-A, η οποία μεταβολίζει την κυκλοσπορίνη. Αυτό εξηγεί τη μείωση των επιπέδων κυκλοσπορίνης στο αίμα όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με αυτά τα φάρμακα. Η κυκλοσπορίνη, η FK506, η ερυθρομυκίνη και η κετοκοναζόλη ανταγωνίζονται για τη θέση σύνδεσης του ισοενζύμου P450-III-A, επομένως όταν συνταγογραφούνται αυτά τα φάρμακα, τα επίπεδα κυκλοσπορίνης στο αίμα αυξάνονται.

Η ομεπραζόλη επάγει το P450-IA. Αυτό το ισοένζυμο παίζει σημαντικό ρόλο στον βιομετασχηματισμό προκαρκινογόνων, καρκινογόνων και πολλών φαρμάκων. Είναι πιθανό η λήψη ομεπραζόλης να αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης όγκων.

Στο μέλλον, θα είναι δυνατό να προσδιοριστούν τα προφίλ του P450 και να εντοπιστούν άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων. Επιλεκτικοί αναστολείς ή επαγωγείς μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αλλαγή του προφίλ του P450.

Ανοσολογική ηπατοτοξικότητα

Ο μεταβολίτης μπορεί να είναι ένα απτένιο για τις πρωτεΐνες των ηπατικών κυττάρων και να προκαλεί ανοσολογική βλάβη σε αυτά. Ένζυμα του συστήματος P450 μπορεί να συμμετέχουν σε αυτή τη διαδικασία. Υπάρχουν πολλά ισοένζυμα P450 στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων, η επαγωγή των οποίων μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό ειδικών αντισωμάτων και σε ανοσολογική βλάβη στο ηπατοκύτταρο.

Στην ηπατίτιδα που προκαλείται από αλοθάνιο, στον ορό των ασθενών ανιχνεύονται αντισώματα έναντι των μικροσωμικών πρωτεϊνών του ήπατος που έχουν υποστεί βλάβη από αυτό το φάρμακο.

Η ιδιοσυγκρασία στα διουρητικά και το θειενυλικό οξύ συνοδεύεται από την εμφάνιση αυτοαντισωμάτων που αλληλεπιδρούν με μικροσώματα ήπατος και νεφρού (αντι-LKM II). Το αντιγόνο στο οποίο κατευθύνονται αυτά τα αντισώματα ανήκει στην οικογένεια P450-II-C, η οποία εμπλέκεται επίσης στον μεταβολισμό του θειενυλικού οξέος.