Κληρονομική δηλητηρίαση από χαλκό: συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η κληρονομική τοξικότητα από χαλκό (νόσος του Wilson) έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση χαλκού στο ήπαρ και σε άλλα όργανα. Εμφανίζονται ηπατικά ή νευρολογικά συμπτώματα. Η διάγνωση βασίζεται σε χαμηλή σερουλοπλασμίνη ορού, υψηλή απέκκριση χαλκού στα ούρα και μερικές φορές σε βιοψία ήπατος. Η θεραπεία είναι η χηλίωση, συνήθως με πενικιλαμίνη.

Η ηπατοφακιδική εκφύλιση (νόσος Wilson) είναι μια προοδευτική διαταραχή του μεταβολισμού του χαλκού που επηρεάζει 1 στους 30.000 ανθρώπους. Τα άτομα που επηρεάζονται από τη νόσο είναι ομόζυγα για ένα υπολειπόμενο μεταλλαγμένο γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 13. Οι ετερόζυγοι φορείς, οι οποίοι αποτελούν περίπου το 1,1% του πληθυσμού, δεν αναπτύσσουν τη νόσο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Παθοφυσιολογία της κληρονομικής δηλητηρίασης από χαλκό

Αρχής γενέσεως, ο χαλκός συσσωρεύεται στο ήπαρ. Τα επίπεδα σερουλοπλασμίνης στον ορό μειώνονται. Εμφανίζεται ηπατική ίνωση και τελικά κίρρωση. Ο χαλκός διαχέεται από το ήπαρ στο αίμα και στη συνέχεια σε άλλους ιστούς. Αυτό οδηγεί κυρίως σε καταστροφικές αλλοιώσεις του εγκεφάλου, αλλά και σε βλάβη των νεφρών, των αναπαραγωγικών οργάνων και αιμολυτική αναιμία. Κάποια ποσότητα χαλκού εναποτίθεται στη μεμβράνη Descemet του κερατοειδούς.

Συμπτώματα κληρονομικής δηλητηρίασης από χαλκό

Τα συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται μεταξύ 6 και 30 ετών. Σε περίπου τους μισούς ασθενείς, ειδικά σε εφήβους, το πρώτο σύμπτωμα είναι η ηπατίτιδα, είτε οξεία, χρόνια ενεργός είτε κεραυνοβόλα. Ωστόσο, η ηπατίτιδα μπορεί να αναπτυχθεί οποιαδήποτε στιγμή. Σε περίπου 40% των ασθενών, ειδικά σε νεαρούς ενήλικες, τα πρώτα συμπτώματα αντανακλούν εμπλοκή του ΚΝΣ. Οι διαταραχές κίνησης είναι τυπικές, συμπεριλαμβανομένου οποιουδήποτε συνδυασμού τρόμου, δυστονίας, δυσαρθρίας, δυσφαγίας, χορείας, σιελόρροιας και έλλειψης συντονισμού. Δεν παρατηρούνται αισθητηριακές διαταραχές. Μερικές φορές τα πρώτα συμπτώματα είναι συμπεριφορικές ή γνωστικές ανωμαλίες. Σε 5-10% των ασθενών, το πρώτο σύμπτωμα είναι τυχαία παρατηρούμενοι χρυσοί ή πρασινωποί-χρυσοί δακτύλιοι ή ημισελήνοι Kayser-Fleischer (λόγω εναποθέσεων χαλκού στον κερατοειδή), αμηνόρροια, επαναλαμβανόμενες αυτόματες αποβολές ή αιματουρία.

Διάγνωση κληρονομικής δηλητηρίασης από χαλκό

Η νόσος του Wilson (ηπατοφακιδική εκφύλιση) θα πρέπει να τίθεται υπόνοια σε άτομο κάτω των 40 ετών σε οποιαδήποτε από τις ακόλουθες περιπτώσεις: ανεξήγητη ηπατική, νευρολογική ή ψυχιατρική παθολογία, ανεξήγητη επίμονη αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών, αδελφός, γονέας ή ξάδερφος με νόσο του Wilson, κεραυνοβόλος ηπατίτιδα και αιμολυτική αναιμία αρνητική κατά Coombs (βλ. σελ. 1336).

Εάν υπάρχει υποψία νόσου Wilson, είναι απαραίτητη η εξέταση με σχισμοειδή λυχνία για δακτυλίους Kayser-Fleischer, η μέτρηση των επιπέδων χαλκού και σερουλοπλασμίνης στον ορό και η 24ωρη απέκκριση χαλκού στα ούρα.

Η σερουλοπλασμίνη ορού (φυσιολογική τιμή 20-35 mg/dL) είναι συνήθως χαμηλή στην ηπατοφακοειδή εκφύλιση, αλλά μπορεί να είναι φυσιολογική. Μπορεί επίσης να είναι ψευδώς χαμηλή, ειδικά σε ετερόζυγους φορείς. Εάν η σερουλοπλασμίνη ορού είναι χαμηλή και η απέκκριση χαλκού στα ούρα είναι υψηλή, η διάγνωση είναι σαφής. Εάν τα επίπεδα είναι αμφίβολα, η διάγνωση μπορεί να επιβεβαιωθεί με μέτρηση της απέκκρισης χαλκού στα ούρα μετά τη χορήγηση πενικιλλαμίνης (δοκιμασία πρόκλησης με πενικιλλαμίνη). Εάν δεν γίνει αυτή η δοκιμασία, θα πρέπει να ληφθεί βιοψία ήπατος για τη μέτρηση της συγκέντρωσης χαλκού στο ήπαρ.

Τα χαμηλά επίπεδα σερουλοπλασμίνης συνήθως σημαίνουν ότι ο συνολικός χαλκός στον ορό είναι επίσης χαμηλός. Ωστόσο, τα επίπεδα ελεύθερου (μη δεσμευμένου) χαλκού είναι συνήθως αυξημένα. Ο ελεύθερος χαλκός μπορεί να υπολογιστεί αφαιρώντας την ποσότητα χαλκού στην σερουλοπλασμίνη από το συνολικό επίπεδο χαλκού στον ορό ή μπορεί να μετρηθεί απευθείας.

Οι δακτύλιοι Kayser-Fleischer παρατηρούνται περιστασιακά και σε άλλες ηπατικές παθήσεις (π.χ., ατρησία χοληφόρων, πρωτοπαθής χολική κίρρωση). Ωστόσο, οι δακτύλιοι Kayser-Fleischer σε συνδυασμό με κινητικές νευρολογικές ανωμαλίες ή μειωμένη σερουλοπλασμίνη είναι παθογνωμονικοί για την ηπατοφακοειδή εκφύλιση (νόσος του Wilson).

Στη νόσο του Wilson (ηπατοφακοειδής εκφύλιση), η απέκκριση χαλκού στα ούρα (κανονικά <30 μg/ημέρα) συνήθως υπερβαίνει τα 100 μg/ημέρα. Η χορήγηση πενικιλλαμίνης 500 mg από το στόμα 2 ή 4 φορές την ημέρα αυξάνει την απέκκριση στα 1200 μg/ημέρα ή περισσότερο σε ασθενείς με ηπατοφακοειδή εκφύλιση και δεν υπερβαίνει τα 500 μg/ημέρα σε ασθενείς χωρίς νόσο του Wilson. Σε οριακές περιπτώσεις, η διάγνωση βασίζεται στη μειωμένη ενσωμάτωση ραδιενεργού χαλκού στην σερουλοπλασμίνη.

Οι συγκεντρώσεις χαλκού στο ήπαρ (κανονικά < 50 μg/g ξηρού σωματικού βάρους) είναι συνήθως μεγαλύτερες από 250 μg/g ξηρού σωματικού βάρους σε ασθενείς με νόσο του Wilson. Ωστόσο, ενδέχεται να προκύψουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα λόγω σφάλματος δειγματοληψίας (οι συγκεντρώσεις χαλκού στο ήπαρ ποικίλλουν σημαντικά) ή κεραυνοβόλου ηπατίτιδας (προκαλεί νέκρωση, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση μεγάλων ποσοτήτων χαλκού).

Τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό μπορεί να είναι χαμηλά επειδή η απέκκριση μέσω των ούρων αυξάνεται.

[ 4 ]

Θεραπεία κληρονομικής δηλητηρίασης από χαλκό

Η συνεχής, δια βίου θεραπεία είναι απαραίτητη, ανεξάρτητα από το αν υπάρχουν συμπτώματα ή όχι. Ο συσσωρευμένος χαλκός πρέπει να απομακρύνεται με χηλικούς παράγοντες. Η συσσώρευση χαλκού θα πρέπει να αποτρέπεται με μια δίαιτα χαμηλή σε τροφές που περιέχουν χαλκό [π.χ., αποφύγετε το βοδινό συκώτι, τα κάσιους, τα μαυρομάτικα φασόλια, τους χυμούς λαχανικών, τα οστρακοειδή, τα μανιτάρια και το κακάο] ή με θεραπεία με χαμηλές δόσεις χηλικών παραγόντων ή ψευδαργύρου από το στόμα.

Ο χηλικός παράγοντας εκλογής είναι η πενικιλαμίνη. Σε ασθενείς άνω των 5 ετών, συνταγογραφείται σε δόση 500 mg από το στόμα 2 ή 4 φορές την ημέρα με άδειο στομάχι (> 1 ώρα πριν από τα γεύματα και πριν τον ύπνο).

Για μικρότερα παιδιά, το φάρμακο συνταγογραφείται σε δόση 50 mg/kg από το στόμα 4 φορές την ημέρα. Μερικές φορές, η επιδείνωση των νευρολογικών συμπτωμάτων σχετίζεται με τη χορήγηση πενικιλλαμίνης. Η πυριδοξίνη χορηγείται επίσης μαζί με πενικιλλαμίνη σε δόση 25 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα.

Η υδροχλωρική τριεντίνη είναι λιγότερο ισχυρό φάρμακο από την πενικιλλαμίνη. Χορηγείται αμέσως σε δόση 500 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα εάν η πενικιλλαμίνη διακοπεί λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας.

Η χορήγηση 50 mg οξικού ψευδαργύρου από το στόμα δύο φορές την ημέρα μπορεί να αποτρέψει την επανασυσσώρευση χαλκού σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν την πενικιλαμίνη ή την τριεντίνη ή που έχουν νευρολογικά συμπτώματα που δεν ανακουφίζονται από άλλα φάρμακα.

Προειδοποίηση

Η πενικιλαμίνη ή η τριεντίνη δεν πρέπει να λαμβάνονται με ψευδάργυρο, επειδή οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα μπορεί να συνδεθεί με ψευδάργυρο, σχηματίζοντας μια ένωση που δεν έχει θεραπευτική δράση.

Το τετραθειομολυβδαινικό αμμώνιο αξιολογείται επίσης επί του παρόντος για τη θεραπεία της νόσου του Wilson. Μειώνει την απορρόφηση του χαλκού συνδεόμενο με αυτόν στο πλάσμα και είναι σχετικά μη τοξικό. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμο παρουσία νευρολογικών συμπτωμάτων επειδή, σε αντίθεση με την πενικιλαμίνη, δεν επιδεινώνει τα νευρολογικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η μεταμόσχευση ήπατος μπορεί να είναι σωτήρια για ασθενείς με νόσο του Wilson, η οποία χαρακτηρίζεται από κεραυνοβόλο ηπατική βλάβη ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια που δεν ανταποκρίνεται στα φάρμακα.

Πρόγνωση και έλεγχος κληρονομικής δηλητηρίασης από χαλκό

Η πρόγνωση είναι συνήθως καλή, εκτός εάν η νόσος έχει προχωρήσει πολύ πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η νόσος του Wilson, η οποία δεν έχει αντιμετωπιστεί με θεραπεία, είναι θανατηφόρα, συνήθως προκαλώντας θάνατο πριν από την ηλικία των 30 ετών.

Επειδή η έγκαιρη θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική, ο έλεγχος πραγματοποιείται για όποιον έχει αδελφό, ξάδερφο ή γονέα με νόσο Wilson. Ο έλεγχος περιλαμβάνει εξέταση με σχισμοειδή λυχνία, δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, μέτρηση των επιπέδων χαλκού και σερουλοπλασμίνης στον ορό και απέκκριση χαλκού στα ούρα 24 ώρες. Εάν κάποια αποτελέσματα είναι μη φυσιολογικά, γίνεται βιοψία ήπατος για την αξιολόγηση των συγκεντρώσεων χαλκού στο ήπαρ. Τα βρέφη δεν πρέπει να υποβάλλονται σε εξετάσεις μέχρι την ηλικία του 1 έτους, επειδή τα επίπεδα σερουλοπλασμίνης είναι χαμηλά κατά τους πρώτους μήνες ζωής. Τα παιδιά κάτω των 6 ετών με φυσιολογικά αποτελέσματα των εξετάσεων θα πρέπει να επανεξετάζονται σε 5 έως 10 χρόνια. Ο γενετικός έλεγχος δεν είναι εφικτός.