Κληρονομική δηλητηρίαση με χαλκό: συμπτώματα, διάγνωση, θεραπεία

Η κληρονομική δηλητηρίαση από χαλκό (ασθένεια του Wilson) οδηγεί σε συσσώρευση χαλκού στο ήπαρ και σε άλλα όργανα. Εμφανίζονται ηπατικά ή νευρολογικά συμπτώματα. Η διάγνωση βασίζεται σε χαμηλό επίπεδο ορού της ceruloplasmin, υψηλό επίπεδο έκλυσης χαλκού στα ούρα και μερικές φορές η βιοψία του ήπατος. Η θεραπεία συνίσταται σε χηλικοποίηση, συνήθως με πενικιλλαμίνη.

Ηπατοφακοειδής εκφύλιση (νόσος του Wilson) - μια προοδευτική διαταραχή του μεταβολισμού του χαλκού, η οποία εμφανίζεται σε 1 από τους 30 000 άτομα, η οποία επηρεάζει την ασθένεια, ομόζυγα για το εκφυλιστικό μεταλλαγμένο γονίδιο που βρίσκεται στο 13ο χρωμόσωμα. Σε ετεροζυγείς φορείς, οι οποίοι αποτελούν περίπου το 1,1% του πληθυσμού, η ασθένεια δεν εμφανίζεται.

[1], [2], [3]

Παθοφυσιολογία κληρονομικής δηλητηρίασης με χαλκό

Από τη γέννηση, ο χαλκός συσσωρεύεται στο ήπαρ. Τα επίπεδα κερουλοπλασμίνης στον ορό μειώνονται. Αναπτύσσει ηπατική ίνωση και, τελικά, κίρρωση. Ο χαλκός διαχέεται από το ήπαρ στην κυκλοφορία του αίματος και έπειτα σε άλλους ιστούς. Αυτό οδηγεί, κυρίως, σε καταστροφικές βλάβες του εγκεφάλου, αλλά επηρεάζει επίσης τα νεφρά, τα αναπαραγωγικά όργανα και την αιμολυτική αναιμία. Μια ορισμένη ποσότητα χαλκού εγκαθίσταται στη μεμβράνη του Descemet στον κερατοειδή χιτώνα.

Συμπτώματα κληρονομικής δηλητηρίασης με χαλκό

Τα συμπτώματα συνήθως αναπτύσσονται μεταξύ των ηλικιών από 6 έως 30 ετών. Σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς, ειδικά τους εφήβους, το πρώτο σύμπτωμα - ηπατίτιδα, οξεία, χρόνια ενεργός και κεραυνοβόλο. Αλλά η ηπατίτιδα μπορεί να αναπτυχθεί ανά πάσα στιγμή. Σε περίπου 40% των ασθενών, ειδικά σε νεαρή ηλικία, τα πρώτα συμπτώματα αντανακλούν τη συμμετοχή στη διαδικασία του ΚΝΣ. Τυπικές κινητικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου οποιουδήποτε συνδυασμού των τρόμος, δυστονία, δυσαρθρία, δυσφαγία, χορεία, σιελόρροια, και έλλειψη συντονισμού. Δεν παρατηρούνται αισθητικές διαταραχές. Μερικές φορές τα πρώτα συμπτώματα είναι συμπεριφορικές ή γνωστικές ανωμαλίες. Σε 5-10% των ασθενών το πρώτο σύμπτωμα - είναι τυχαία φαίνεται πρασινωπό-χρυσό ή χρυσά δαχτυλίδια Kaiser-Fleischer ή μισοφέγγαρα (λόγω εναπόθεσης χαλκού στον κερατοειδή), αμηνόρροια, υποτροπιάζοντα αυθόρμητες αποβολές, αιματουρία.

Διάγνωση κληρονομικής δηλητηρίασης με χαλκό

Η νόσος του Wilson (ηπατονεκφυλιστικός εκφυλισμός) πρέπει να υποπτευθεί σε άτομο κάτω των 40 ετών σε οποιαδήποτε από τις ακόλουθες περιπτώσεις: κανένα άλλο ανεξήγητο ήπαρ, νευρολογική ή ψυχιατρική παθολογία, καμία άλλη ανεξήγητη σταθερή αύξηση στην ηπατική trans-αμινομάση. Sibs, γονέας ή ξάδελφος με τη νόσο του Wilson. η αιφνίδια ηπατίτιδα και η αρνητική αιμολυτική αναιμία του Coombs (βλ. σελ. 1336).

Αν υπάρχει υποψία της νόσου του Wilson, είναι απαραίτητο να μελετήσει με τη βοήθεια μιας λάμπας σχισμής για την ανίχνευση των δακτυλίων Kaiser-Fleischer, μέτρηση των επιπέδων του χαλκού και σερουλοπλασμίνης ορού και η απέκκριση του χαλκού στα ούρα καθημερινά.

Η κερουλοπλασμίνη στον ορό (κανονική 20-35 mg / dL) συνήθως μειώνεται με εκφυλισμό του ήπατος, αλλά μπορεί να είναι φυσιολογική. Μπορεί επίσης να είναι ψευδώς χαμηλό, ειδικά σε ετεροζυγείς φορείς. Εάν η σερουλοπλασμίνη στον ορό είναι χαμηλή και η απέκκριση του χαλκού στα ούρα είναι υψηλή, τότε η διάγνωση είναι σαφής. Εάν τα επίπεδα είναι αβέβαιη, η διάγνωση μπορεί να επιβεβαιωθεί με μέτρηση της απέκκρισης χαλκού στα ούρα μετά τη χορήγηση της πενικιλλαμίνης (δοκιμασία πρόκλησης πενικιλλαμίνη). Εάν αυτό το δείγμα δεν εκτελείται, τότε πρέπει να κάνετε βιοψία ήπατος για να μετρήσετε τη συγκέντρωση του χαλκού στο ήπαρ.

Ένα χαμηλό επίπεδο κερουλοπλασμίνης συνήθως σημαίνει ότι η ολική ποσότητα χαλκού στον ορό του αίματος μειώνεται. Ωστόσο, το επίπεδο του ελεύθερου (μη δεσμευμένου) χαλκού είναι συνήθως αυξημένο. Η ποσότητα του ελεύθερου χαλκού μπορεί να υπολογιστεί αφαιρώντας την ποσότητα χαλκού στη σιρουλοπλασμίνη από το συνολικό επίπεδο χαλκού στον ορό του αίματος ή μπορεί να μετρηθεί άμεσα.

Τα δακτυλίδια Kaiser-Fleischer περιστασιακά βρίσκονται σε άλλες ασθένειες του ήπατος (π.χ. χολική atresia, πρωτοπαθής χολική κίρρωση). Ωστόσο, Kaiser-Fleischer δακτύλιο σε συνδυασμό με νευρολογικές ανωμαλίες κινητήρα ή μείωση της σερουλοπλασμίνης είναι παθογνωμονική για ηπατοφακοειδής εκφύλιση (ασθένεια του Wilson).

Στη νόσο του Wilson (ηπατοφακοειδής εκφύλιση) απέκκριση του χαλκού στα ούρα (κανονική <30 mg / ημέρα) είναι γενικά μεγαλύτερη από 100 mg / ημέρα. Σκοπός πενικιλλαμίνη στόματος δόση των 500 mg του 2 ή 4 φορές την ημέρα αυξάνει την έκκριση των 1.200 mg / ημέρα και περισσότερους ασθενείς με ηπατοφακοειδής εκφύλιση και δεν επιτρέπει να υπερβαίνει τα 500 mg / ημέρα σε ασθενείς με έλλειψη νόσο του Wilson. Σε οριακές περιπτώσεις, η διάγνωση γίνεται με βάση τη μειωμένη συμπερίληψη ραδιενεργού χαλκού στη ceruloplasmin.

Η συγκέντρωση του χαλκού στο ήπαρ (συνήθως <50 μg / g ξηρού σωματικού βάρους) συνήθως υπερβαίνει τα 250 μg / g ξηρού σωματικού βάρους σε ασθενείς με νόσο Wilson. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων λόγω σφάλματος δειγματοληψίας (η συγκέντρωση του χαλκού στο ήπαρ ποικίλλει σημαντικά) ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα (προκαλεί νέκρωση, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση μεγάλων ποσοτήτων χαλκού).

Το επίπεδο του ουρικού οξέος στον ορό του αίματος μπορεί να είναι χαμηλό, επειδή η έκκριση των ούρων αυξάνεται.

[4]

Θεραπεία κληρονομικής δηλητηρίασης με χαλκό

Απαιτείται συνεχής, δια βίου θεραπεία, ανεξάρτητα από το εάν υπάρχουν συμπτώματα. Ο συσσωρευμένος χαλκός θα πρέπει να αφαιρείται με τη βοήθεια χηλικών παραγόντων. Συσσώρευση του χαλκού πρέπει να προλαμβάνεται δίαιτα χαμηλή σε προϊόντα που περιέχουν χαλκό [π.χ., αποφυγή βοδινό συκώτι, κάσιους, cowpea (cowpea), χυμοί λαχανικών, μαλάκια, μανιτάρια, κακάο] ή θεραπεία με χαμηλές δόσεις χηλικούς παράγοντες ή ψευδαργύρου από το στόμα.

Το φάρμακο που σχηματίζει χηλικό είναι η πενικιλλαμίνη. Ασθενείς ηλικίας άνω των 5 ετών διορίζονται σε δόση των 500 mg από το στόμα 2 ή 4 φορές την ημέρα με άδειο στομάχι (> 1 ώρα πριν από τα γεύματα και πριν από το βραδινό ύπνο).

Για τα μικρότερα παιδιά το φάρμακο συνταγογραφείται σε δόση 50 mg / kg από το στόμα 4 φορές την ημέρα. Μερικές φορές με τη χρήση πενικιλλαμίνης, συσχετίζεται η επιδείνωση των νευρολογικών συμπτωμάτων. Μαζί με την πεντισιλαμίνη δίδεται και πυριδοξίνη σε δόση 25 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα.

Η υδροχλωρική τριεντίνη είναι λιγότερο ισχυρή από την πενικιλλαμίνη. Χορηγείται αμέσως σε δόση 500 mg από το στόμα 2 φορές την ημέρα, αν η πενικιλλαμίνη ακυρωθεί λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η στοματική χορήγηση του οξικού ψευδαργύρου σε δόση 50 mg 2 φορές ημερησίως μπορεί να αποτρέψει την εκ νέου συσσώρευση του χαλκού σε εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν πενικιλλαμίνη ή τριεντίνη, ή εκείνοι που έχουν νευρολογικά συμπτώματα που δεν μπορούν να αφαιρεθούν με άλλα φάρμακα.

Προσοχή

Η πενικιλλαμίνη ή το τριένιο δεν πρέπει να λαμβάνεται με ψευδάργυρο, επειδή οποιοδήποτε από αυτά τα φάρμακα μπορεί να δεσμεύσει ψευδάργυρο για να σχηματίσει μια ένωση που δεν έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Το τετραμοθειομολυβδαινικό αμμώνιο αξιολογείται επί του παρόντος καθώς και ένα φάρμακο για τη θεραπεία της νόσου του Wilson. Μειώνει την απορρόφηση του χαλκού δεσμεύοντάς το σε πλάσμα αίματος και είναι σχετικά μη τοξικό. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στην παρουσία νευρολογικών συμπτωμάτων, διότι, σε αντίθεση με την πενικιλλαμίνη, δεν επιδεινώνει τα νευρολογικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η μεταμόσχευση ήπατος μπορεί να είναι μια διάσωση για ασθενείς που έχουν νόσο του Wilson με καταστροφική ηπατική βλάβη ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια που δεν είναι ευαίσθητη στα ναρκωτικά.

Προβλέψεις και έλεγχος κληρονομικής δηλητηρίασης με χαλκό

Η πρόγνωση είναι συνήθως ευνοϊκή εάν η ασθένεια δεν έχει προχωρήσει πολύ πριν αρχίσει η θεραπεία. Μια ανεπαρκής νόσος του Wilson είναι θανατηφόρα και οδηγεί σε θάνατο συνήθως σε ηλικία έως και 30 ετών.

Επειδή η πρώιμη θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική, πραγματοποιείται έλεγχος για όποιον έχει ακρωτηριασμούς, ξάδερφους ή γονείς με τη νόσο του Wilson. Η ανίχνευση περιλαμβάνει έρευνα λαμπτήρων σχισμών, δοκιμές ηπατικής λειτουργίας, μέτρηση των επιπέδων χαλκού και ceruloplasmin στον ορό και απέκκριση χαλκού με ούρα 24 ωρών. Εάν τα αποτελέσματα είναι παθολογικά, γίνεται βιοψία ήπατος προκειμένου να εκτιμηθεί η συγκέντρωση του χαλκού στο ήπαρ. Τα βρέφη δεν πρέπει να ελέγχονται έως την ηλικία ενός έτους, επειδή τα επίπεδα της ceruloplasmin είναι χαμηλά κατά τους πρώτους μήνες της ζωής. Τα παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών με κανονικά αποτελέσματα θα πρέπει να επανεξετάζονται μετά από 5-10 χρόνια. Οι γενετικές δοκιμές δεν είναι εφικτές.