Επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων εγκεκριμένων για τον άνθρωπο για τη θεραπεία των ασθενειών prion

Τα πριόνια είναι ανώμαλα παθογόνα που μπορούν να μεταδοθούν και να προκαλέσουν λανθασμένη αναδίπλωση ορισμένων φυσιολογικών κυτταρικών πρωτεϊνών. Οι ασθένειες πριόνων είναι η γενική ονομασία μιας ομάδας ανίατων και θανατηφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών που επηρεάζουν όχι μόνο τους ανθρώπους αλλά και τα άγρια και οικόσιτα ζώα. Αυτές οι ασθένειες περιλαμβάνουν τη νόσο Creutzfeldt-Jakob (CJD) στους ανθρώπους, τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΣΕΒ ή «νόσος των τρελών αγελάδων») στα βοοειδή και τη χρόνια απίσχνανση (ΧΝ), η οποία επηρεάζει τα ελάφια, τις άλκες και τις άλκες.

Το βασικό συμβάν σε αυτές τις ασθένειες είναι η μετατροπή της πρωτεΐνης πριόντος (PrPC) από την κανονική της μορφή σε μια παθολογική δομή (PrPSc) που είναι τοξική για τους νευρώνες και μπορεί να αυτοαναπαραχθεί συνδεόμενη με μη μετατραπέντα μόρια PrPC. Αυτή η ικανότητα αυτοαναπαραγωγής καθιστά αυτές τις λανθασμένα αναδιπλωμένες πρωτεΐνες μολυσματικές, με τεράστιες επιπτώσεις στη δημόσια υγεία.

Σε μια νέα μελέτη, ερευνητές από την Ιατρική Σχολή Chobanian και Avdisian του Πανεπιστημίου της Βοστώνης εντόπισαν 10 ενώσεις που ήταν σε θέση να μειώσουν τα επίπεδα PrPSc σε μολυσμένα κύτταρα και έδειξαν ότι τα πιο ισχυρά μόρια θα μπορούσαν επίσης να αποτρέψουν την τοξικότητα που παρατηρήθηκε όταν το PrPSc εφαρμόστηκε σε καλλιεργημένους νευρώνες.

«Είναι συναρπαστικό ότι πέντε από αυτά τα μόρια χρησιμοποιούνται ήδη σε ιατρική χρήση: η ριμκαζόλη και η αλοπεριδόλη για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών παθήσεων, η (+)-πενταζοκίνη για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου και τα SA 4503 και ANAVEX2-73 σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και της νόσου Αλτσχάιμερ, αντίστοιχα», εξήγησε ο επικεφαλής συγγραφέας Robert SS Mercer, Ph.D., καθηγητής βιοχημείας και κυτταρικής βιολογίας στη σχολή.

Οι ερευνητές αρχικά μελέτησαν τις αντιπριονικές ιδιότητες αυτών των μορίων επειδή ήταν γνωστό ότι συνδέονται με σίγμα υποδοχείς (σ1R και σ2R), οι οποίοι πιστεύεται ότι εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των πρίον. Χρησιμοποιώντας τεχνολογία γονιδιακής εξουδετέρωσης (CRISPR), διαπίστωσαν ότι οι σίγμα υποδοχείς δεν ήταν οι στόχοι αυτών των φαρμάκων για τις αντιπριονικές τους ιδιότητες.

Χρησιμοποιώντας κύτταρα Neuro2a (N2a) από ένα πειραματικό μοντέλο μολυσμένο με πριόνια, τα κύτταρα εκτέθηκαν σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις κάθε φαρμάκου και προσδιορίστηκαν τα επίπεδα PrPSc. Στη συνέχεια, χρησιμοποίησαν την τεχνολογία CRISPR για να «επεξεργαστούν» τα γονίδια σ1R και σ2R έτσι ώστε να μην κωδικοποιούν πλέον την πρωτεΐνη, και διαπίστωσαν ότι αυτό δεν είχε καμία επίδραση στη μείωση των επιπέδων PrPSc που παρατηρήθηκε με τα φάρμακα. Αυτό τους οδήγησε στο συμπέρασμα ότι τα σ1R και σ2R δεν ήταν υπεύθυνα για τις αντιπριονικές επιδράσεις αυτών των φαρμάκων. Στη συνέχεια, εξέτασαν την ικανότητα αυτών των φαρμάκων να αναστέλλουν τη μετατροπή της PrPC σε PrPSc και διαπίστωσαν ότι δεν είχαν καμία επίδραση σε αυτές τις αντιδράσεις εκτός των κυττάρων, υποδεικνύοντας ότι μια άλλη πρωτεΐνη εμπλέκεται στις δράσεις των φαρμάκων.

Οι ασθένειες που προκαλούνται από πριόνια έχουν τεράστιες επιπτώσεις στη δημόσια υγεία, από την ασφάλεια της παροχής αίματος έως την κατάλληλη απολύμανση των χειρουργικών εργαλείων που χρησιμοποιούνται στη νευροχειρουργική, ανέφεραν οι ερευνητές. «Από κλινική άποψη, πιστεύουμε ότι αυτή η μελέτη έχει εντοπίσει ιδιότητες αντιπριόνων σε φάρμακα που έχουν ήδη αποδειχθεί ασφαλείς για χρήση σε ανθρώπους. Εξαιτίας αυτού, ειδικά δεδομένης της έλλειψης αποτελεσματικών θεραπειών για αυτές τις ασθένειες, αυτές οι ενώσεις μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ασθενειών που προκαλούν πριόνια», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης David A. Harris, MD, PhD, καθηγητής και πρόεδρος του Τμήματος Βιοχημείας και Κυτταρικής Βιολογίας της σχολής.

Αυτά τα αποτελέσματα δημοσιεύονται ηλεκτρονικά στο περιοδικό ACS Chemical Neuroscience.