Μελέτη προσδιορίζει συνδεδεμένες βιολογικές οδούς που προκαλούν φλεγμονή του δέρματος στην ψωρίαση

Νέα έρευνα εντόπισε μια βιολογική οδό—ένα σύνολο σχετικών αντιδράσεων στο σώμα—που οδηγεί στη φλεγμονή που παρατηρείται στη δερματική νόσο ψωρίαση. Οι συγγραφείς της μελέτης λένε ότι αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε βελτιωμένες θεραπείες για όλες τις φλεγμονώδεις δερματικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της ατοπικής και της αλλεργικής δερματίτιδας, καθώς και ένα είδος βρασμού που ονομάζεται φλυκταινώδης ιδραδενίτιδα.

Η φλεγμονή είναι η φυσική απόκριση του σώματος στον ερεθισμό και τη μόλυνση, αλλά όταν αφεθεί ανεξέλεγκτη, μπορεί να οδηγήσει σε κοκκινωπές, φολιδωτές, κνησμώδεις βλάβες που είναι χαρακτηριστικές αυτών των δερματικών παθήσεων.

Κορυφαίοι ερευνητές από το NYU Langone Health ανακάλυψαν ότι η οδός ιντερλευκίνης-17 (IL-17), της οποίας η δραστηριότητα εμποδίζεται από υπάρχοντα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ενεργοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται παράγοντας 1-άλφα που προκαλείται από υποξία (HIF-1- άλφα) στην ψωρίαση. Οι ερευνητές λένε ότι η IL-17 ήταν από καιρό γνωστό ότι είναι ενεργή στη φλεγμονή, αλλά ο ρόλος του HIF-1alpha ήταν ασαφής μέχρι τώρα.

Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι το HIF-1 alpha επιτρέπει στα φλεγμονώδη κύτταρα του δέρματος να διασπούν πιο ενεργά τη ζάχαρη για ενέργεια, υποστηρίζοντας το μεταβολισμό τους και οδηγώντας στην παραγωγή ενός υποπροϊόντος που ονομάζεται γαλακτικό. Όταν τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα καταναλώνουν γαλακτικό, ενεργοποιεί την παραγωγή IL-17, αυξάνοντας τη φλεγμονή.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε δείγματα ιστού δέρματος από άτομα με ψωρίαση, οι μετρήσεις της γονιδιακής δραστηριότητας γύρω από την IL-17 και το HIF-1-alpha ήταν παρόμοιες, υποδηλώνοντας ότι αυτοί οι παράγοντες σχετίζονται. Πειράματα σε ποντίκια στα οποία προκλήθηκε ψωρίαση έδειξαν ότι η επακόλουθη θεραπεία με ένα πειραματικό φάρμακο που αναστέλλει τη δράση του HIF-1-άλφα, που ονομάζεται BAY-87-2243, επέλυσε τις φλεγμονώδεις δερματικές βλάβες.

Επιπλέον, δείγματα δέρματος από 10 ασθενείς που έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με το αντιφλεγμονώδες φάρμακο ετανερσέπτη έδειξαν μειωμένη δραστηριότητα τόσο της IL-17 όσο και της HIF-1alpha, υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός της IL-17 αναστέλλει επίσης το HIF-1alpha. Άλφα.

«Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του HIF-1alpha είναι ένας βασικός μοχλός της μεταβολικής δυσλειτουργίας που παρατηρείται στην ψωρίαση και ότι η δράση της ενεργοποιείται από την IL-17, ένα άλλο βασικό μόριο φλεγμονώδους σηματοδότησης», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Shruti Naik, Ph.D., Αναπληρωτής Καθηγητής, NYU Grossman School of Medicine, Τμήματα Παθολογίας και Ιατρικής, και Ronald O. Perelman Τμήμα Δερματολογίας.

Διεξήχθησαν πρόσθετα πειράματα σε δείγματα δέρματος από πέντε ασθενείς με ψωρίαση των οποίων το υγιές και το φλεγμονώδες δέρμα αντιμετωπίστηκαν ξεχωριστά είτε με BAY-87-2243 είτε με έναν υπάρχοντα συνδυασμό τοπικών φαρμάκων (καλσιποτριένη και διπροπιονική βηταμεθαζόνη).

Στη συνέχεια οι ερευνητές συνέκριναν τις διαφορές στη δραστηριότητα των φλεγμονωδών γονιδίων ως μέτρο επιπτώσεων και διαπίστωσαν ότι ο αναστολέας HIF-1-άλφα είχε μεγαλύτερη επίδραση από τα υπάρχοντα τοπικά φάρμακα. Συγκεκριμένα, τα δείγματα δέρματος που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με HIF-1alpha είχαν 2.698 διαφορικά εκφρασμένα γονίδια, ενώ τα δείγματα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τυπική θεραπεία είχαν 147 διαφορικά εκφρασμένα γονίδια.

Η γενετική ανάλυση δειγμάτων δέρματος από άλλους 24 ασθενείς με ψωρίαση που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο αναστολής της IL-17A σεκουκινουμάμπη έδειξε μόνο μείωση, όχι αύξηση, στη δραστηριότητα των γονιδίων που σχετίζονται με το HIF-1 σε σύγκριση με τη δραστηριότητα του HIF-1 γονίδια -άλφα σε εννέα υγιείς ασθενείς χωρίς ψωρίαση. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτό δείχνει ότι ο αποκλεισμός της δράσης του HIF-1-alpha εξαρτάται από τον αποκλεισμό της IL-17.

Πρόσθετα πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι η παρεμπόδιση της απορρόφησης της ζάχαρης (γλυκόζης) στο δέρμα επιβράδυνε την ανάπτυξη της ψωριασικής νόσου περιορίζοντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης ή τη γλυκόλυση. Ο αριθμός των φλεγμονωδών Τ κυττάρων και τα επίπεδα IL-17 μειώθηκαν. Διαπιστώθηκε επίσης ότι τα επίπεδα του γαλακτικού, ενός κύριου υποπροϊόντος της γλυκόλυσης, σε καλλιέργειες ψωριασικών κυττάρων του δέρματος μειώθηκαν μετά την έκθεση στο φάρμακο 2-DG που αναστέλλει τη γλυκόλυση.

Η άμεση στόχευση της παραγωγής γαλακτικού σε ψωριασικά ποντίκια χρησιμοποιώντας μια κρέμα δέρματος που περιέχει γαλακτική αφυδρογονάση, η οποία αποδομεί το γαλακτικό, επιβράδυνε επίσης την εξέλιξη της νόσου στο δέρμα, με μείωση του αριθμού των φλεγμονωδών κυττάρων γ-δέλτα Τ και μείωση της δραστηριότητας της IL-17. Τα κύτταρα γ-δέλτα Τ έχει αποδειχθεί ότι προσλαμβάνουν γαλακτικό και το χρησιμοποιούν για να παράγουν IL-17.

"Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η παρεμπόδιση της δράσης του HIF-1alpha ή της γλυκολυτικής του μεταβολικής υποστήριξης μπορεί να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τον περιορισμό της φλεγμονής", πρόσθεσε ο Naik, ο οποίος είναι επίσης αναπληρωτής διευθυντής του Κέντρου Αυτοανοσίας Judith and Stuart Colton στο NYU Langone..

p>

"Τα στοιχεία υπορρύθμισης του HIF-1alpha, ή η καταστολή του, μπορεί επίσης να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης, ή μοριακό σημάδι, ότι άλλες αντιφλεγμονώδεις θεραπείες έχουν αποτέλεσμα", δήλωσε ο Δρ Jose W. Sher, συν-συγγραφέας της μελέτης και επίκουρος καθηγητής ιατρικής στην ιατρική σχολή. Grossman στο NYU.

Ο Scher, ο οποίος είναι επίσης διευθυντής του Κέντρου Ψωριασικής Αρθρίτιδας και του Κέντρου Αυτοανοσίας Judith and Stuart Colton στο NYU Langone, λέει ότι η ομάδα σχεδιάζει να αναπτύξει πειραματικά φάρμακα που μπορούν να εμποδίσουν τις επιδράσεις του HIF-1 άλφα και γαλακτικού στο δέρμα «για να τελειώσουν ο φαύλος κύκλος της φλεγμονής που προκαλείται από την IL-17 σε δερματικές παθήσεις Η μελέτη μας διευρύνει σημαντικά τις δυνατότητες για θεραπευτικές επιλογές."

Η Nike τονίζει ότι ενώ πολλές διαθέσιμες θεραπείες για την ψωρίαση, συμπεριλαμβανομένων των στεροειδών και των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, μειώνουν τη φλεγμονή και τα συμπτώματα, δεν θεραπεύουν την ασθένεια. Είπε ότι χρειάζονται περισσότερα πειράματα για να διευκρινιστεί ποιο πειραματικό φάρμακο λειτουργεί καλύτερα στην αναστολή του HIF-1alpha πριν ξεκινήσουν οι κλινικές δοκιμές. Ο Naik και οι κύριοι συν-συγγραφείς της μελέτης Ipsita Subudhi και Piotr Konieczny έχουν υποβάλει αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας (αριθμός αίτησης ΗΠΑ 63/540.794) για θεραπεία για φλεγμονώδεις δερματικές παθήσεις που βασίζεται στην εργασία τους για την αναστολή του HIF-1alpha.

Υπολογίζεται ότι περισσότεροι από 8 εκατομμύρια Αμερικανοί και 125 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από ψωριασική νόσο. Αυτή η κατάσταση επηρεάζει εξίσου άνδρες και γυναίκες.

Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Immunity.