Επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής στο έμβρυο

Το πρόβλημα της αξιολόγησης της πιθανής αρνητικής επίδρασης των φαρμάκων στο έμβρυο είναι ένα από τα πιο δύσκολα στην επίλυση ζητημάτων ασφαλούς φαρμακοθεραπείας τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, επί του παρόντος, από 10 έως 18% των παιδιών που γεννιούνται έχουν κάποιο είδος αναπτυξιακής ανωμαλίας. Στα 2/3 των περιπτώσεων συγγενών ανωμαλιών, ο αιτιολογικός παράγοντας που τις προκάλεσε, κατά κανόνα, δεν μπορεί να διαπιστωθεί. Πιστεύεται ότι πρόκειται για συνδυασμένες (συμπεριλαμβανομένων των φαρμακευτικών) επιδράσεις και, ιδιαίτερα, γενετικές διαταραχές και άλλα ελαττώματα της κληρονομικής συσκευής. Ωστόσο, για τουλάχιστον 5% των ανωμαλιών, διαπιστώνεται η άμεση αιτιώδης σχέση τους με τη χρήση φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

[ 1 ]

Ιστορία της μελέτης των επιδράσεων των φαρμάκων στο έμβρυο

Στις αρχές της δεκαετίας του 1960, όταν γεννήθηκαν σχεδόν 10.000 παιδιά με φωκομέλια στην Ευρώπη, αποδείχθηκε η σχέση μεταξύ αυτής της αναπτυξιακής δυσμορφίας και της χρήσης του ηρεμιστικού θαλιδομίδης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, δηλαδή διαπιστώθηκε το γεγονός της τερατογένεσης του φαρμάκου. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι προκλινικές μελέτες αυτού του φαρμάκου, που πραγματοποιήθηκαν σε διάφορους τύπους τρωκτικών, δεν αποκάλυψαν καμία τερατογόνο δράση. Από αυτή την άποψη, προς το παρόν, οι περισσότεροι κατασκευαστές νέων φαρμάκων, ελλείψει εμβρυοτοξικών, εμβρυϊκών και τερατογόνων επιδράσεων της ουσίας στο πείραμα, εξακολουθούν να προτιμούν να μην συνιστούν τη χρήση του κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μέχρι να επιβεβαιωθεί η πλήρης ασφάλεια ενός τέτοιου φαρμάκου μετά από στατιστική ανάλυση της χρήσης του από έγκυες γυναίκες.

Στα τέλη της δεκαετίας του 1960, διαπιστώθηκε το γεγονός της τερατογένεσης που προκαλείται από φάρμακα, η οποία είχε διαφορετική φύση. Διαπιστώθηκε ότι πολλές περιπτώσεις καρκίνου του κόλπου από πλακώδη κύτταρα στην εφηβεία και την εφηβεία καταγράφηκαν σε κορίτσια των οποίων οι μητέρες έλαβαν διαιθυλοστιλβεστρόλη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης - ένα συνθετικό φάρμακο μη στεροειδούς δομής με έντονο οιστρογονικό αποτέλεσμα. Αργότερα διαπιστώθηκε ότι εκτός από τους όγκους, τέτοια κορίτσια είχαν συχνότερα διάφορες ανωμαλίες στην ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων (μήτρα σε σχήμα σέλας ή Τ, υποπλασία μήτρας, στένωση του τραχήλου της μήτρας) και σε αρσενικά έμβρυα το φάρμακο προκάλεσε την ανάπτυξη κύστεων της επιδιδυμίδας, την υποπλασία τους και την κρυψορχία στην μεταγεννητική περίοδο. Με άλλα λόγια, αποδείχθηκε ότι οι παρενέργειες της χρήσης φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορούν να παρατηρηθούν όχι μόνο στο έμβρυο και το νεογέννητο, αλλά και να αναπτυχθούν μετά από αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα.

Στα τέλη της δεκαετίας του '80 - αρχές της δεκαετίας του '90, κατά τη διάρκεια μιας πειραματικής μελέτης των επιδράσεων ορισμένων ορμονικών φαρμάκων (αρχικά συνθετικών προγεστερονών και στη συνέχεια ορισμένων γλυκοκορτικοειδών) που χορηγούνταν σε έγκυες γυναίκες στο έμβρυο, διαπιστώθηκε το γεγονός της λεγόμενης συμπεριφορικής τερατογένεσης. Η ουσία της έγκειται στο γεγονός ότι μέχρι την 13η-14η εβδομάδα της εγκυμοσύνης δεν υπάρχουν διαφορές φύλου στη δομή, τους μεταβολικούς και φυσιολογικούς δείκτες του εμβρυϊκού εγκεφάλου. Μόνο μετά από αυτή την περίοδο αρχίζουν να εμφανίζονται τα χαρακτηριστικά που χαρακτηρίζουν τους άνδρες και τις γυναίκες, τα οποία στη συνέχεια καθορίζουν τις διαφορές μεταξύ τους στη συμπεριφορά, την επιθετικότητα, την κυκλικότητα (για τις γυναίκες) ή την ακυκλικότητα (για τους άνδρες) της παραγωγής σεξουαλικών ορμονών, η οποία προφανώς σχετίζεται με τη διαδοχική συμπερίληψη κληρονομικά καθορισμένων μηχανισμών που καθορίζουν τη σεξουαλική, συμπεριλαμβανομένης της ψυχολογικής διαφοροποίησης του μεταγενέστερα σχηματιζόμενου αρσενικού ή θηλυκού οργανισμού.

Έτσι, αν αρχικά η τερατογένεση που προκαλείται από φάρμακα κατανοούνταν κυριολεκτικά (teratos - φρικιό, genesis - ανάπτυξη) και συνδεόταν με την ικανότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης να προκαλούν μεγάλες ανατομικές αναπτυξιακές ανωμαλίες, τότε τα τελευταία χρόνια, με τη συσσώρευση πραγματικού υλικού, η έννοια του όρου έχει επεκταθεί σημαντικά και σήμερα τα τερατογόνα είναι ουσίες των οποίων η χρήση πριν ή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης προκαλεί την ανάπτυξη δομικών διαταραχών, μεταβολικής ή φυσιολογικής δυσλειτουργίας, αλλαγών στις ψυχολογικές ή συμπεριφορικές αντιδράσεις σε ένα νεογέννητο κατά τη στιγμή της γέννησης ή στην μεταγεννητική περίοδο.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η τερατογένεση μπορεί να προκληθεί από μεταλλάξεις στα γεννητικά κύτταρα των γονέων. Με άλλα λόγια, η τερατογόνος επίδραση σε αυτή την περίπτωση είναι έμμεση (μέσω μεταλλάξεων) και καθυστερημένη (η επίδραση στο σώμα των γονέων εμφανίζεται πολύ πριν από την εγκυμοσύνη). Σε τέτοιες περιπτώσεις, το γονιμοποιημένο ωάριο μπορεί να είναι ελαττωματικό, γεγονός που οδηγεί αυτόματα είτε στην αδυναμία γονιμοποίησής του είτε στην ανώμαλη ανάπτυξή του μετά τη γονιμοποίηση, η οποία, με τη σειρά της, μπορεί να καταλήξει είτε σε αυθόρμητη διακοπή της ανάπτυξης του εμβρύου είτε στο σχηματισμό ορισμένων ανωμαλιών στο έμβρυο. Ένα παράδειγμα είναι η χρήση μεθοτρεξάτης σε γυναίκες για τη συντηρητική θεραπεία της έκτοπης κύησης. Όπως και άλλα κυτταροστατικά, το φάρμακο καταστέλλει τη μίτωση και αναστέλλει την ανάπτυξη ενεργά πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των γεννητικών κυττάρων. Η εγκυμοσύνη σε αυτές τις γυναίκες συμβαίνει με υψηλό κίνδυνο εμβρυϊκών αναπτυξιακών ανωμαλιών. Λόγω της φαρμακοδυναμικής των αντικαρκινικών παραγόντων, μετά τη χρήση τους σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, θα υπάρχει κίνδυνος γέννησης παιδιού με αναπτυξιακές ανωμαλίες, κάτι που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τον προγραμματισμό της εγκυμοσύνης σε τέτοιες ασθενείς. Μετά την αντινεοπλασματική θεραπεία, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ταξινομούνται ως ομάδα κινδύνου για ανάπτυξη εμβρυϊκών αναπτυξιακών ανωμαλιών, οι οποίες στη συνέχεια απαιτούν προγεννητική διάγνωση, ξεκινώντας από τα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης.

Ένας ορισμένος κίνδυνος δημιουργείται επίσης από φάρμακα με παρατεταμένη δράση, τα οποία, όταν χορηγούνται σε μια μη έγκυο γυναίκα, παραμένουν στο αίμα για μεγάλο χρονικό διάστημα και μπορούν να έχουν αρνητική επίδραση στο έμβρυο εάν η εγκυμοσύνη συμβεί κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Για παράδειγμα, η ετρετινάτη - ένας από τους μεταβολίτες της ακιτρετίνης, ένα συνθετικό ανάλογο του ρετινοϊκού οξέος, που χρησιμοποιείται ευρέως τα τελευταία χρόνια για τη θεραπεία της ψωρίασης και της συγγενούς ιχθύωσης - έχει χρόνο ημιζωής 120 ημερών και έχει πειραματική τερατογόνο δράση. Όπως και άλλα συνθετικά ρετινοειδή, ανήκει στην κατηγορία των ουσιών που αντενδείκνυνται απολύτως για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς προκαλεί αναπτυξιακές ανωμαλίες των άκρων, των οστών του προσώπου και του κρανίου, της καρδιάς, του κεντρικού νευρικού, του ουροποιητικού και του αναπαραγωγικού συστήματος και υποανάπτυξη των αυτιών.

Η συνθετική προγεστερόνη μεδροξυπρογεστερόνη σε μορφή depot χρησιμοποιείται για την αντισύλληψη. Μία εφάπαξ ένεση παρέχει αντισυλληπτικό αποτέλεσμα για 3 μήνες, αλλά αργότερα, όταν το φάρμακο δεν έχει πλέον τέτοιο αποτέλεσμα, ίχνη του βρίσκονται στο αίμα για 9-12 μήνες. Οι συνθετικές προγεστερόνες ανήκουν επίσης σε μια ομάδα φαρμάκων που αντενδείκνυνται απολύτως κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε περίπτωση άρνησης χρήσης του φαρμάκου πριν από την έναρξη μιας ασφαλούς εγκυμοσύνης, οι ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν άλλες μεθόδους αντισύλληψης για 2 χρόνια.

Πώς επηρεάζουν τα φάρμακα το έμβρυο;

Τις περισσότερες φορές, οι ανωμαλίες στην ανάπτυξη του εμβρύου είναι αποτέλεσμα ανώμαλης ανάπτυξης του γονιμοποιημένου ωαρίου λόγω της επίδρασης δυσμενών παραγόντων, ιδίως φαρμάκων. Η περίοδος επιρροής αυτού του παράγοντα έχει μεγάλη σημασία. Διακρίνονται τρεις τέτοιες περίοδοι σε σχέση με τον άνθρωπο:

1. έως 3 εβδομάδες κύησης (περίοδος βλαστογένεσης). Χαρακτηρίζεται από ταχεία τμηματοποίηση του ζυγωτού, σχηματισμό βλαστομερών και βλαστοκύστης. Λόγω του γεγονότος ότι κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου δεν υπάρχει διαφοροποίηση των μεμονωμένων οργάνων και συστημάτων του εμβρύου, για μεγάλο χρονικό διάστημα πιστευόταν ότι σε αυτό το στάδιο το έμβρυο είναι μη ευαίσθητο στα φάρμακα. Αργότερα αποδείχθηκε ότι η επίδραση των φαρμάκων στα πρώιμα στάδια της εγκυμοσύνης, αν και δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη μακροσκοπικών ανωμαλιών στην ανάπτυξη του εμβρύου, αλλά, κατά κανόνα, οδηγεί στον θάνατό του (εμβρυοθηρικό φαινόμενο) και αυθόρμητη αποβολή. Δεδομένου ότι η επίδραση του φαρμάκου σε τέτοιες περιπτώσεις συμβαίνει ακόμη και πριν από την τεκμηρίωση του γεγονότος της εγκυμοσύνης, το γεγονός της διακοπής της εγκυμοσύνης συχνά παραμένει απαρατήρητο από τη γυναίκα ή θεωρείται ως καθυστέρηση στην έναρξη της επόμενης εμμήνου ρύσεως. Η λεπτομερής ιστολογική και εμβρυολογική ανάλυση του υλικού της αποβολής έδειξε ότι η επίδραση των φαρμάκων σε αυτή την περίοδο χαρακτηρίζεται κυρίως από γενική τοξική επίδραση. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι ορισμένες ουσίες είναι ενεργά τερατογόνα σε αυτή την περίοδο (κυκλοφωσφαμίδη, οιστρογόνα).
2. Οι 4η-9η εβδομάδες της εγκυμοσύνης (η περίοδος της οργανογένεσης) θεωρούνται η πιο κρίσιμη περίοδος για την πρόκληση γενετικών ανωμαλιών στους ανθρώπους. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, υπάρχει εντατική διαίρεση των γεννητικών κυττάρων, η μετανάστευσή τους και η διαφοροποίησή τους σε διάφορα όργανα. Μέχρι την 56η ημέρα (10η εβδομάδα) της εγκυμοσύνης, σχηματίζονται τα κύρια όργανα και συστήματα, εκτός από τα νευρικά, γεννητικά και αισθητήρια όργανα, η ιστογένεση των οποίων συνεχίζεται έως και 150 ημέρες. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, σχεδόν όλα τα φάρμακα μεταφέρονται από το αίμα της μητέρας στο έμβρυο και η συγκέντρωσή τους στο αίμα της μητέρας και του εμβρύου είναι σχεδόν η ίδια. Ταυτόχρονα, οι κυτταρικές δομές του εμβρύου είναι πιο ευαίσθητες στη δράση των φαρμάκων από τα κύτταρα του σώματος της μητέρας, με αποτέλεσμα να μπορεί να διαταραχθεί η φυσιολογική μορφογένεση και να σχηματιστούν συγγενείς δυσπλασίες.
3. Η εμβρυϊκή περίοδος, στην αρχή της οποίας έχει ήδη συμβεί η διαφοροποίηση των κύριων οργάνων, χαρακτηρίζεται από ιστογένεση και ανάπτυξη του εμβρύου. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων στο σύστημα μητέρας-πλακούντα-εμβρύου λαμβάνει ήδη χώρα. Ο σχηματισμένος πλακούντας αρχίζει να εκτελεί μια λειτουργία φραγμού, λόγω της οποίας η συγκέντρωση του φαρμάκου στο έμβρυο είναι συνήθως χαμηλότερη από ό,τι στο σώμα της μητέρας. Η αρνητική επίδραση των φαρμάκων κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου συνήθως δεν προκαλεί μακροσκοπικές δομικές ή ειδικές αναπτυξιακές ανωμαλίες και χαρακτηρίζεται από επιβράδυνση της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Ταυτόχρονα, παραμένει η πιθανή επίδρασή τους στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος, των οργάνων ακοής, της όρασης, του αναπαραγωγικού συστήματος, ιδιαίτερα του θηλυκού, καθώς και των μεταβολικών και λειτουργικών συστημάτων που σχηματίζονται στο έμβρυο. Έτσι, παρατηρείται ατροφία των οπτικών νεύρων, κώφωση, υδροκέφαλος και νοητική υστέρηση σε νεογνά των οποίων οι μητέρες χρησιμοποίησαν το παράγωγο κουμαρίνης βαρφαρίνη στο δεύτερο και ακόμη και στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Κατά την ίδια περίοδο, σχηματίζεται το φαινόμενο της «συμπεριφορικής» τερατογένεσης που περιγράφηκε παραπάνω, το οποίο προφανώς σχετίζεται με τη διαταραχή των διεργασιών λεπτής διαφοροποίησης των μεταβολικών διεργασιών στους ιστούς του εγκεφάλου και των λειτουργικών συνδέσεων των νευρώνων υπό την επίδραση των στεροειδικών ορμονών του φύλου.

Εκτός από τη διάρκεια δράσης, η δόση του φαρμάκου, η ειδική για το είδος ευαισθησία του οργανισμού στη δράση του φαρμάκου και η κληρονομική ευαισθησία ενός ατόμου στη δράση ενός συγκεκριμένου φαρμάκου έχουν μεγάλη σημασία για την τερατογένεση του φαρμάκου. Έτσι, η τραγωδία της θαλιδομίδης συνέβη σε μεγάλο βαθμό επειδή η επίδραση αυτού του φαρμάκου μελετήθηκε πειραματικά σε αρουραίους, χάμστερ και σκύλους, οι οποίοι, όπως αποδείχθηκε αργότερα, σε αντίθεση με τους ανθρώπους, δεν είναι ευαίσθητοι στη δράση της θαλιδομίδης. Ταυτόχρονα, τα έμβρυα ποντικών αποδείχθηκαν ευαίσθητα στη δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και ιδιαίτερα ευαίσθητα στα γλυκοκορτικοστεροειδή. Τα τελευταία, όταν χρησιμοποιούνται στην αρχή της εγκυμοσύνης στους ανθρώπους, οδηγούν σε λαγωδιά σε όχι περισσότερο από 1% των περιπτώσεων. Είναι σημαντικό να αξιολογηθεί ο βαθμός κινδύνου από τη χρήση ορισμένων κατηγοριών φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σύμφωνα με τις συστάσεις του Αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), όλα τα φάρμακα χωρίζονται σε πέντε ομάδες ανάλογα με τον βαθμό κινδύνου και το επίπεδο των ανεπιθύμητων, κυρίως τερατογόνων, επιδράσεων στο έμβρυο.

1. Κατηγορία Χ - φάρμακα των οποίων η τερατογόνος δράση έχει αποδειχθεί πειραματικά και κλινικά. Ο κίνδυνος χρήσης τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης υπερβαίνει το πιθανό όφελος και ως εκ τούτου αντενδείκνυνται αυστηρά για τις έγκυες γυναίκες.
2. Κατηγορία Δ - φάρμακα των οποίων έχουν διαπιστωθεί τερατογόνες ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο. Η χρήση τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σχετίζεται με κίνδυνο, αλλά είναι χαμηλότερος από το αναμενόμενο όφελος.
3. Κατηγορία Γ - φάρμακα των οποίων οι τερατογόνες ή εμβρυοτοξικές επιδράσεις έχουν αποδειχθεί πειραματικά, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές. Τα οφέλη από τη χρήση υπερτερούν των κινδύνων.
4. Κατηγορία Β - φάρμακα των οποίων η τερατογόνος δράση δεν έχει ανιχνευθεί σε πειράματα και των οποίων η εμβρυοτοξική δράση δεν έχει ανιχνευθεί σε παιδιά των οποίων οι μητέρες χρησιμοποίησαν αυτό το φάρμακο.
5. Κατηγορία Α: Πειραματικές και ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές δεν έχουν αποκαλύψει αρνητικές επιδράσεις του φαρμάκου στο έμβρυο.

Φάρμακα που αντενδείκνυνται απολύτως κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατηγορία Χ)

Φάρμακα	Συνέπειες για το έμβρυο
Αμινοπτερίνη	Πολλαπλές ανωμαλίες, καθυστέρηση της μεταγεννητικής ανάπτυξης, ανωμαλίες του προσώπου, εμβρυϊκός θάνατος
Ανδρογόνα	Αρρενοποίηση του θηλυκού εμβρύου, βράχυνση των άκρων, ανωμαλίες της τραχείας, οισοφάγος, ελαττώματα του καρδιαγγειακού συστήματος
Διαιθυλοστιλβεστρόλη	Κολπικό αδενοκαρκίνωμα, παθολογία του τραχήλου της μήτρας, παθολογία του πέους και των όρχεων
Στρεπτομυκίνη	Κώφωση
Διελφιράμη	Αυτόματες αποβολές, λαγώγια, ραιβοϊπποποδία
Εργοταμίνη	Αυτόματες αποβολές, συμπτώματα ερεθισμού του ΚΝΣ
Οιστρογόνα	Συγγενείς καρδιοπάθειες, θηλυκοποίηση του αρσενικού εμβρύου, αγγειακές ανωμαλίες
Εισπνεόμενα αναισθητικά	Αυθόρμητες αποβολές, δυσπλασίες
Ιωδίδια, ιώδιο 131	Βροχοκήλη, υποθυρεοειδισμός, κρετινισμός
Κινίνη	Νοητική υστέρηση, ωτοτοξικότητα, συγγενές γλαύκωμα, ανωμαλίες του ουροποιητικού και του αναπαραγωγικού συστήματος, εμβρυϊκός θάνατος
Θαλιδομίδη	Ελαττώματα των άκρων, καρδιακές, νεφρικές και γαστρεντερικές ανωμαλίες
Τριμεθαδιόνη	Χαρακτηριστικό πρόσωπο (φρύδια σε σχήμα Υ, επίκανθος, υπανάπτυκτα και χαμηλά τοποθετημένα αυτιά, αραιά δόντια, λαγώχειλος, χαμηλά τοποθετημένα μάτια), ανωμαλίες της καρδιάς, του οισοφάγου, της τραχείας, νοητική υστέρηση
Συνθετικά ρετινοειδή (ισοτρετινοΐνη, ετρετινάτη)	Ανωμαλίες των άκρων, του προσώπου του κρανίου, καρδιακές ανωμαλίες, του κεντρικού νευρικού συστήματος (υδροκέφαλος, κώφωση), του ουροποιητικού και αναπαραγωγικού συστήματος, υπανάπτυξη των ωτίων. Νοητική υστέρηση (>50%)
Ραλοξιφαίνη	Διαταραχές στην ανάπτυξη του αναπαραγωγικού συστήματος
Προγεστερόνες (19-νορστεροειδή)	Αρρενοποίηση του θηλυκού εμβρύου, διεύρυνση της κλειτορίδας, οσφυοϊερή σύντηξη

Φάρμακα που σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατηγορία Β)

Φάρμακα	Συνέπειες για το έμβρυο και το νεογέννητο
Αντιβιοτικά Τετρακυκλίνες (δοξυκυκλίνη, δεμεκλοπικλίνη, μινοκυκλίνη) Αμινογλυκοσίδες (αμικακίνη, καναμυκίνη, νεομυκίνη, νετιλμικίνη, τομπραμυκίνη) Φθοροκινολόνες Χλωραμφενικόλη (χλωραμφενικόλη)	Ασφαλές κατά τη διάρκεια των πρώτων 18 εβδομάδων της εγκυμοσύνης. Σε μεταγενέστερα στάδια, προκαλούν αποχρωματισμό των δοντιών (καφέ χρωματισμός), υποπλασία του σμάλτου των δοντιών και διαταραχή της ανάπτυξης των οστών. Συγγενής κώφωση, νεφροτοξική δράση. Επηρεάζει τον χόνδρινο ιστό (χονδροτοξικότητα). Ακοκκιοκυτταραιμία, απλαστική αναιμία και γκρι σύνδρομο στη νεογνική περίοδο.
Νιτροφουριντοΐνη	Αιμόλυση, κιτρίνισμα των δοντιών, υπερχολερυθριναιμία στη νεογνική περίοδο
Αντιιικοί παράγοντες Γκανσικλοβίρη Ριμπαβιρίνη Ζαλκιταβίνη	Σε πειράματα, έχει τερατογόνο και εμβρυοτοξική δράση. Έχει τερατογόνο ή/και εμβρυοθανατηφόρο δράση σε σχεδόν όλα τα ζωικά είδη. Έχει περιγραφεί τερατογόνος δράση σε δύο ζωικά είδη.
Αντιμυκητιασικοί παράγοντες Γκριζεοφουλβίνη Φλουκοναζόλη	Αρθροπάθειες Μία εφάπαξ δόση 150 mg δεν έχει αρνητική επίδραση στην πορεία της εγκυμοσύνης. Η τακτική λήψη 400-800 mg/ημέρα προκαλεί ενδομήτριες δυσπλασίες.
Αντιπαρασιτικά φάρμακα Αλβενδαζόλη	Σε πειράματα σε ορισμένα είδη ζώων, καταγράφηκε τερατογόνος δράση.
Αντικαταθλιπτικά Ανθρακικό λίθιο Τρικυκλικοί αναστολείς ΜΑΟ	Συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες (1:150), ιδιαίτερα ανωμαλία Ebstein, καρδιακές αρρυθμίες, βρογχοκήλη, καταστολή του ΚΝΣ, αρτηριακή υπόταση, νεογνική κυάνωση. Αναπνευστικές διαταραχές, ταχυκαρδία, κατακράτηση ούρων, σύνδρομο νεογνικής δυσφορίας. Καθυστερημένη εμβρυϊκή και νεογνική ανάπτυξη, διαταραχές συμπεριφοράς.
Παράγωγα κουμαρίνης	Εμβρυοπάθεια από βαρφαρίνη (κουμαρίνη) με τη μορφή ρινικής υποπλασίας, χοανικής ατρησίας, χονδροδυσπλασίας, τύφλωσης, κώφωσης, υδροκεφαλίας, μακροκεφαλίας, νοητικής υστέρησης
Ινδομεθακίνη	Πρόωρο κλείσιμο του αρτηριακού πόρου, πνευμονική υπέρταση, με παρατεταμένη χρήση - καθυστέρηση ανάπτυξης, μειωμένη καρδιοπνευμονική προσαρμογή (πιο επικίνδυνη στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης)
Αντισπασμωδικά Φαινυτοΐνη (διφαινίνη) Βαλπροϊκό οξύ Φαινοβαρβιτάλη	Σύνδρομο υδαντοΐνης εμβρύου (διεύρυνση επίπεδης και χαμηλής ρινικής γέφυρας, κοντή μύτη, πτώση, υπερτελορισμός, υποπλασία της άνω γνάθου, μεγάλο στόμα, προεξέχοντα χείλη, λαγώμιο άνω χείλους, κ.λπ.) Δισχιδής ράχη, υπερουρανίσκος, συχνά επιπρόσθετες μικρές ανωμαλίες - αιμαγγειώματα, βουβωνοκήλη, απόκλιση των ορθών κοιλιακών μυών, τελαγγειεκτασίες, υπερτελορισμός, παραμόρφωση των ωτίων, καθυστερημένη ανάπτυξη. Καταστολή του ΚΝΣ, απώλεια ακοής, αναιμία, τρόμος, σύνδρομο στέρησης, αρτηριακή υπέρταση
αναστολείς ΜΕΑ	Ολιγοϋδράμνιο, υποτροφία, συσπάσεις των άκρων, παραμόρφωση του προσώπου του κρανίου, υποπλασία των πνευμόνων, μερικές φορές προγεννητικός θάνατος (πιο επικίνδυνος στο δεύτερο μισό της εγκυμοσύνης)
Ρεσερπίνη	Υπεραιμία του ρινικού βλεννογόνου, υποθερμία, βραδυκαρδία, καταστολή του ΚΝΣ, λήθαργος
Χλωροκίνη	Νευρικές διαταραχές, διαταραχές ακοής, ισορροπίας, όρασης
Αντικαρκινικοί παράγοντες	Πολλαπλές παραμορφώσεις, παγωμένη κύηση, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης του εμβρύου
Αντιθυρεοειδικά φάρμακα (θειαμαζόλη)	Βροχοκήλη, έλκος του μεσαίου τμήματος του τριχωτού της κεφαλής
Αναστολείς ορμονών της υπόφυσης Δαναζόλη Γεστερινόνη	Όταν λαμβάνεται μετά από 8 εβδομάδες, από τη στιγμή της σύλληψης, μπορεί να προκαλέσει αρρενοποίηση του θηλυκού εμβρύου. Μπορεί να προκαλέσει αρρενοποίηση του θηλυκού εμβρύου.
Παράγωγα βενζοδιαζεπίνης (διαζεπάμη, κλοζεπίνη)	Κατάθλιψη, υπνηλία κατά τη νεογνική περίοδο (λόγω πολύ αργής αποβολής), Σπάνια - δυσπλασίες που μοιάζουν με εμβρυϊκό αλκοολικό σύνδρομο, συγγενείς καρδιακές και αγγειακές ανωμαλίες (δεν έχουν αποδειχθεί)
Βιταμίνη D σε υψηλή δόση	Ασβεστοποίηση οργάνων
Πενικιλλαμίνη	Είναι πιθανά ελαττώματα ανάπτυξης συνδετικού ιστού - αναπτυξιακή καθυστέρηση, δερματική παθολογία, κιρσοί, φλεβική ευθραυστότητα, κήλες

Συμπερασματικά, πρέπει να σημειωθεί ότι παρά τα 40 χρόνια που έχουν περάσει από την πρώτη περιγραφή περιπτώσεων τερατογένεσης που προκαλείται από φάρμακα, η μελέτη αυτού του προβλήματος βρίσκεται ακόμη σε μεγάλο βαθμό στο στάδιο της συσσώρευσης και της πρωτογενούς κατανόησης του υλικού, κάτι που οφείλεται σε διάφορους λόγους. Μόνο ένας σχετικά μικρός κατάλογος φαρμάκων χρησιμοποιείται συστηματικά και δεν μπορεί πάντα να διακοπεί σε έναν ασθενή λόγω εγκυμοσύνης (αντιεπιληπτικά, αντιφυματικά, ηρεμιστικά για ψυχικές ασθένειες, από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα για διαβήτη, αντιπηκτικά μετά από αντικατάσταση καρδιακής βαλβίδας κ.λπ.). Οι παρενέργειες τέτοιων φαρμάκων στο έμβρυο έχουν μελετηθεί πληρέστερα. Κάθε χρόνο, εισάγονται στην ιατρική πρακτική πολλά νέα φάρμακα, συχνά με μια θεμελιωδώς νέα χημική δομή, και παρόλο που η πιθανή τερατογόνος τους δράση μελετάται σύμφωνα με τους διεθνείς κανόνες, υπάρχουν διαφορές μεταξύ των ειδών που δεν επιτρέπουν την πλήρη αξιολόγηση της ασφάλειας του φαρμάκου όσον αφορά την τερατογόνο δράση του στο στάδιο των προκλινικών μελετών ή των κλινικών δοκιμών. Αυτά τα δεδομένα μπορούν να ληφθούν μόνο με τη διεξαγωγή δαπανηρών πολυκεντρικών φαρμακο-επιδημιολογικών μελετών με ανάλυση της χρήσης ενός συγκεκριμένου φαρμάκου από μεγάλο αριθμό ασθενών. Σημαντικές δυσκολίες συνδέονται με την αξιολόγηση των απομακρυσμένων επιπτώσεων της χρήσης ναρκωτικών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ειδικά όσον αφορά την πιθανή επίδρασή τους στην ψυχική κατάσταση ή στις συμπεριφορικές αντιδράσεις ενός ατόμου, καθώς τα χαρακτηριστικά τους μπορεί όχι μόνο να είναι συνέπεια της χρήσης ναρκωτικών, αλλά και να καθορίζονται από κληρονομικούς παράγοντες, κοινωνικές συνθήκες ζωής και ανατροφής ενός ατόμου, καθώς και από την επίδραση άλλων δυσμενών (συμπεριλαμβανομένων των χημικών) παραγόντων. Κατά την καταγραφή ορισμένων αποκλίσεων στην ανάπτυξη του εμβρύου ή του παιδιού μετά τη χρήση ενός φαρμάκου από μια έγκυο γυναίκα, είναι δύσκολο να διαφοροποιηθεί εάν αυτό είναι αποτέλεσμα του φαρμάκου ή συνέπεια της επίδρασης στο έμβρυο ενός παθογόνου παράγοντα που κατέστησε αναγκαία τη χρήση αυτού του φαρμάκου.

Λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα που έχουν ήδη συσσωρευτεί μέχρι τώρα από γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων στις καθημερινές τους δραστηριότητες, θα επιτραπεί η βελτιστοποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας ασθενειών τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και η αποφυγή του κινδύνου παρενεργειών των φαρμάκων στο έμβρυο.