Το σύστημα χορήγησης φαρμάκων κλειστού βρόχου θα μπορούσε να βελτιώσει τη χημειοθεραπεία

Όταν οι ασθενείς με καρκίνο υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, οι δόσεις των περισσότερων φαρμάκων υπολογίζονται με βάση την επιφάνεια του σώματος του ασθενούς. Αυτός ο δείκτης υπολογίζεται χρησιμοποιώντας μια εξίσωση στην οποία αντικαθίστανται το ύψος και το βάρος του ασθενούς. Αυτή η εξίσωση διατυπώθηκε το 1916 με βάση δεδομένα από μόλις εννέα ασθενείς.

Αυτή η απλοϊκή προσέγγιση της δοσολογίας δεν λαμβάνει υπόψη άλλους παράγοντες και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη συνταγογράφηση του ασθενούς σε υπερβολική ή πολύ μικρή δόση του φαρμάκου. Ως αποτέλεσμα, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν υπερβολική τοξικότητα ή έλλειψη αποτελεσματικότητας από τη χημειοθεραπεία τους.

Για να βελτιώσουν την ακρίβεια της δοσολογίας της χημειοθεραπείας, οι μηχανικοί του MIT έχουν αναπτύξει μια εναλλακτική προσέγγιση που επιτρέπει την εξατομίκευση της δόσης για κάθε ασθενή. Το σύστημά τους μετρά την ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα του ασθενούς και αυτά τα δεδομένα εισάγονται στον ελεγκτή, ο οποίος μπορεί να προσαρμόσει ανάλογα τον ρυθμό έγχυσης.

Αυτή η προσέγγιση μπορεί να βοηθήσει στην αντιστάθμιση των διαφορών στη φαρμακοκινητική των φαρμάκων που προκαλούνται από τη σύσταση του σώματος, τη γενετική προδιάθεση, την τοξικότητα οργάνων που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία, τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και τρόφιμα και τις κιρκαδικές διακυμάνσεις στα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη διάσπαση των φαρμάκων χημειοθεραπείας, λένε οι ερευνητές. p>

"Αναγνωρίζοντας τις προόδους στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο μεταβολίζονται τα φάρμακα και εφαρμόζοντας εργαλεία μηχανικής για την απλοποίηση της εξατομικευμένης δοσολογίας, πιστεύουμε ότι μπορούμε να βοηθήσουμε στη μετατροπή της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας πολλών φαρμάκων", λέει ο Giovanni Traverso, επίκουρος καθηγητής μηχανολογίας στο MIT και γαστρεντερολόγος στο νοσοκομείο. Brigham and Women's Hospital και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.

Ο Louis DeRidder, μεταπτυχιακός φοιτητής του MIT, είναι ο κύριος συγγραφέας της εργασίας που δημοσιεύτηκε στο Med.

Συνεχής παρακολούθηση

Σε αυτήν τη μελέτη, οι ερευνητές εστίασαν σε ένα φάρμακο που ονομάζεται 5-fluorouracil, το οποίο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου και άλλα είδη καρκίνου. Το φάρμακο συνήθως χορηγείται σε περίοδο 46 ωρών και η δοσολογία καθορίζεται χρησιμοποιώντας μια φόρμουλα που βασίζεται στο ύψος και το βάρος του ασθενούς, η οποία παρέχει μια εκτίμηση της επιφάνειας του σώματος.

Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση δεν λαμβάνει υπόψη τις διαφορές στη σύνθεση του σώματος, οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν την κατανομή του φαρμάκου στο σώμα, ή γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν το μεταβολισμό του. Αυτές οι διαφορές μπορεί να οδηγήσουν σε επιβλαβείς παρενέργειες εάν υπάρχει υπερβολική ποσότητα του φαρμάκου. Εάν το φάρμακο δεν είναι αρκετό, μπορεί να μην σκοτώσει τον όγκο όπως αναμένεται.

"Τα άτομα με την ίδια επιφάνεια σώματος μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικά ύψη και βάρη, διαφορετική μυϊκή μάζα ή γενετική, αλλά εφόσον το ύψος και το βάρος που τίθενται σε αυτήν την εξίσωση δίνουν την ίδια επιφάνεια σώματος, η δόση τους είναι ίδια." λέει ο DeRidder, υποψήφιος διδάκτορας στο πρόγραμμα ιατρικής μηχανικής και ιατρικής φυσικής στο Πρόγραμμα Επιστημών και Τεχνολογίας Υγείας του Harvard-MIT.

Ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να αλλάξει την ποσότητα του φαρμάκου στο αίμα ανά πάσα στιγμή είναι η κιρκαδική διακύμανση ενός ενζύμου που ονομάζεται αφυδρογονάση διυδροπυριμιδίνης (DPD), το οποίο διασπά την 5-φθοροουρακίλη. Η έκφραση της DPD, όπως και πολλά άλλα ένζυμα στο σώμα, ρυθμίζεται από έναν κιρκάδιο ρυθμό. Έτσι, η υποβάθμιση του 5-FU DPD δεν είναι σταθερή, αλλά ποικίλλει ανάλογα με την ώρα της ημέρας. Αυτοί οι κιρκάδιοι ρυθμοί μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα δεκαπλάσιες διακυμάνσεις στην ποσότητα της 5-φθοροουρακίλης στο αίμα του ασθενούς κατά τη διάρκεια μιας έγχυσης.

"Χρησιμοποιώντας την επιφάνεια του σώματος για τον υπολογισμό της δόσης χημειοθεραπείας, γνωρίζουμε ότι δύο άτομα μπορεί να έχουν τελείως διαφορετικές τοξικότητες από την 5-φθοροουρακίλη. Ένας ασθενής μπορεί να έχει κύκλους θεραπείας με ελάχιστη τοξικότητα και μετά έναν κύκλο με τρομερή τοξικότητα. Κάτι άλλαξε στο πώς αυτό Ο ασθενής μεταβολίζει τη χημειοθεραπεία από τον έναν κύκλο στον άλλον, η απαρχαιωμένη μέθοδος δοσολογίας μας δεν καταγράφει αυτές τις αλλαγές και οι ασθενείς υποφέρουν ως αποτέλεσμα», λέει ο Ντάγκλας Ρούμπινσον, κλινικός ογκολόγος στο Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber και συγγραφέας της εργασίας.

Ένας τρόπος για να προσπαθήσετε να αντισταθμίσετε τη μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική της χημειοθεραπείας είναι μια στρατηγική που ονομάζεται παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμάκων, στην οποία ο ασθενής παρέχει δείγμα αίματος στο τέλος ενός κύκλου θεραπείας. Αφού αναλυθεί αυτό το δείγμα για συγκεντρώσεις φαρμάκου, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί, εάν είναι απαραίτητο, στην αρχή του επόμενου κύκλου (συνήθως μετά από δύο εβδομάδες για την 5-φθοροουρακίλη).

Αυτή η προσέγγιση έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς, αλλά δεν έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για χημειοθεραπείες όπως η 5-φθοροουρακίλη.

Ερευνητές του MIT ήθελαν να αναπτύξουν έναν παρόμοιο τύπο παρακολούθησης, αλλά με έναν αυτοματοποιημένο τρόπο που θα μπορούσε να εξατομικεύσει τη δόση του φαρμάκου σε πραγματικό χρόνο, κάτι που θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς.

Στο σύστημά τους κλειστού βρόχου, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου μπορούν να παρακολουθούνται συνεχώς και αυτές οι πληροφορίες χρησιμοποιούνται για την αυτόματη προσαρμογή του ρυθμού έγχυσης του φαρμάκου χημειοθεραπείας ώστε να διατηρείται η δόση εντός του εύρους στόχου.

Αυτό το σύστημα κλειστού βρόχου επιτρέπει την εξατομίκευση της δοσολογίας του φαρμάκου, ώστε να λαμβάνονται υπόψη οι κιρκάδιοι ρυθμοί των μεταβαλλόμενων επιπέδων των ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο, καθώς και τυχόν αλλαγές στη φαρμακοκινητική του ασθενούς από την τελευταία θεραπεία, όπως η τοξικότητα οργάνων που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία.

Για να γίνει πιο ακριβής η δοσολογία της χημειοθεραπείας, οι μηχανικοί του MIT ανέπτυξαν έναν τρόπο για να μετρούν συνεχώς την ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα ενός ασθενούς κατά τη διάρκεια μιας πολύωρης έγχυσης. Αυτό θα βοηθήσει στην αντιστάθμιση των διαφορών που προκαλούνται από τη σύσταση του σώματος, τη γενετική, την τοξικότητα των φαρμάκων και τις κιρκαδικές διακυμάνσεις. Πηγή: Παρέχεται από ερευνητές.

Το νέο σύστημα που αναπτύχθηκε από τους ερευνητές, γνωστό ως CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), χρησιμοποιεί εξοπλισμό που διατίθεται στο εμπόριο για κάθε βήμα. Λαμβάνονται δείγματα αίματος κάθε πέντε λεπτά και προετοιμάζονται γρήγορα για ανάλυση. Η συγκέντρωση της 5-φθοροουρακίλης στο αίμα μετράται και συγκρίνεται με το εύρος στόχου.

Η διαφορά μεταξύ της συγκέντρωσης στόχου και της μετρούμενης συγκέντρωσης εισάγεται στον αλγόριθμο ελέγχου, ο οποίος στη συνέχεια προσαρμόζει τον ρυθμό έγχυσης, εάν είναι απαραίτητο, για να διατηρήσει τη δόση εντός του εύρους συγκέντρωσης στο οποίο το φάρμακο είναι αποτελεσματικό και μη τοξικό.

"Έχουμε αναπτύξει ένα σύστημα στο οποίο μπορούμε να μετράμε συνεχώς τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου και να προσαρμόζουμε ανάλογα τον ρυθμό έγχυσης για να διατηρήσουμε τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου εντός του θεραπευτικού παραθύρου", λέει ο DeRidder.

Γρήγορη προσαρμογή

Σε πειράματα σε ζώα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι χρησιμοποιώντας το CLAUDIA, κατάφεραν να διατηρήσουν την ποσότητα του φαρμάκου που κυκλοφορούσε στο σώμα στο εύρος στόχου περίπου στο 45 τοις εκατό των περιπτώσεων.

Τα επίπεδα φαρμάκων σε ζώα που λάμβαναν χημειοθεραπεία χωρίς CLAUDIA παρέμειναν στο εύρος στόχου μόνο στο 13 τοις εκατό των περιπτώσεων κατά μέσο όρο. Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές δεν εξέτασαν την αποτελεσματικότητα των επιπέδων φαρμάκου, αλλά η διατήρηση των συγκεντρώσεων εντός του παραθύρου στόχου πιστεύεται ότι οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα και λιγότερη τοξικότητα.

Το CLAUDIA μπόρεσε επίσης να διατηρήσει τη δόση της 5-φθοροουρακίλης στο εύρος στόχου ακόμη και όταν χορηγήθηκε ένα φάρμακο που αναστέλλει το ένζυμο DPD. Σε ζώα που έλαβαν θεραπεία με αυτόν τον αναστολέα χωρίς συνεχή παρακολούθηση και προσαρμογή, τα επίπεδα 5-φθοροουρακίλης αυξήθηκαν έως και οκτώ φορές.

Για αυτήν την επίδειξη, οι ερευνητές εκτέλεσαν χειροκίνητα κάθε βήμα της διαδικασίας χρησιμοποιώντας εξοπλισμό εκτός ραφιού, αλλά τώρα σχεδιάζουν να αυτοματοποιήσουν κάθε βήμα, ώστε η παρακολούθηση και οι προσαρμογές της δόσης να μπορούν να γίνονται χωρίς ανθρώπινη παρέμβαση.

Για τη μέτρηση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία-φασματοσκοπία μάζας (HPLC-MS), μια τεχνική που μπορεί να προσαρμοστεί για την ανίχνευση σχεδόν οποιουδήποτε τύπου φαρμάκου.

"Οραματιζόμαστε ένα μέλλον στο οποίο μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε το CLAUDIA για οποιοδήποτε φάρμακο που έχει κατάλληλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες και είναι ανιχνεύσιμο με HPLC-MS, επιτρέποντας εξατομικευμένη δοσολογία για πολλά διαφορετικά φάρμακα", λέει ο DeRidder.