Μια προοπτική σχετικά με την αυξανόμενη απειλή του ιού της μαϊμού-παρωτίτιδας

Σε μια δημοσίευση στο Nature Microbiology, ο Bernard Moss του Εργαστηρίου Ιογενών Νοσημάτων του Εθνικού Ινστιτούτου Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων συνοψίζει και συζητά τις διαθέσιμες επιστημονικές γνώσεις σχετικά με τον ιό MPX, την αιτία της ζωονόσου ευλογιάς (παλαιότερα γνωστής ως «ευλογιά των πιθήκων»). Δεδομένης της ξαφνικής και ανησυχητικής παγκόσμιας αύξησης της επιπολασμού της (από 38 αναφερόμενα κρούσματα μεταξύ 1970-1979 σε περισσότερα από 91.000 κρούσματα μεταξύ 2022-2023) και της πρώτης αναφερόμενης τεκμηρίωσης σεξουαλικής μετάδοσης (κυρίως μεταξύ ανδρών που έχουν σεξουαλικές επαφές με άνδρες [MSM]), η ασθένεια περιλαμβάνεται πλέον στην Εξωτερική Έκθεση Κατάστασης #30 του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), υπογραμμίζοντας την ανάγκη καλύτερης κατανόησης του ιού για την καταπολέμηση νέων κρουσμάτων.

Αυτή η ανασκοπική μελέτη εξετάζει τη βιολογία και τη γενετική του MPXV, την επιδημιολογία του, τις πιθανές ζωικές δεξαμενές, τη λειτουργική γενετική και τη δυνατότητα χρήσης ζωικών μοντέλων στην έρευνα για τον περιορισμό της εξάπλωσης της νόσου. Το άρθρο υπογραμμίζει την έλλειψη τρέχουσας επιστημονικής γνώσης σε αυτόν τον τομέα και την ανάγκη για πρόσθετη έρευνα για τη διαλεύκανση των μηχανισμών αλληλεπίδρασης της νόσου με τον άνθρωπο, με έμφαση στην ερμηνεία των μηχανισμών δράσης των τριών γνωστών τύπων MPXV (1, 2α και 2β).

Τι είναι το MPXV και γιατί ανησυχούν οι γιατροί για αυτήν την πάθηση;

Ο ιός της ευλογιάς των πιθήκων (MPXV) είναι ένας ζωονόσος που προσβάλλει την οικογένεια των ιών της ευλογιάς και ανήκει στο γένος Orthopoxvirus (υποοικογένεια Chordopoxvirinae). Συγγενεύει στενά με τον ιό της ευλογιάς (VARV, ο αιτιολογικός παράγοντας της ευλογιάς), τον ιό της αγελάδας (CPXV) και τον ιό της εκτομήλιας (ECTV, ο αιτιολογικός παράγοντας της ασθένειας των τρωκτικών, της ευλογιάς των ποντικών). Ο MPXV απομονώθηκε και περιγράφηκε για πρώτη φορά από πιθήκους cynomolgus σε αιχμαλωσία το 1958, ενώ ανθρώπινες μολύνσεις εντοπίστηκαν στην κεντρική και δυτική Αφρική στις αρχές της δεκαετίας του 1970.

Αν και δεν είναι τόσο κλινικά λοιμογόνος όσο η πλέον εξαλειμμένη ευλογιά, η ευλογιά είναι γνωστή για τα συμπτώματά της, όπως ερυθηματώδεις δερματικές αλλοιώσεις, υψηλό πυρετό, κυστιδωτά εξανθήματα και λεμφαδενοπάθεια. Το ποσοστό θνησιμότητας από την ασθένεια έχει αναφερθεί ότι κυμαίνεται από <3,6% (Δυτική Αφρική) έως ~10,6% (Κεντρική Αφρική). Ανησυχητικά, ο αριθμός των αναφερόμενων κρουσμάτων ευλογιάς έχει αυξηθεί δραματικά, από 38 κρούσματα μεταξύ 1970-79 σε πάνω από 91.000 κρούσματα μεταξύ 2022-23. Προηγουμένως περιορισμένη στην Κεντρική και Δυτική Αφρική, η ασθένεια έχει πλέον εντοπιστεί στο Ηνωμένο Βασίλειο, το Ισραήλ, τις Ηνωμένες Πολιτείες, τη Σιγκαπούρη και (από τον Νοέμβριο του 2023) σε 111 χώρες παγκοσμίως.

Η αυξανόμενη παγκόσμια επικράτηση, η ανίχνευση μετάδοσης από άνθρωπο σε άνθρωπο και η αυξανόμενη παγκόσμια θνησιμότητα (167 επιβεβαιωμένοι θάνατοι μεταξύ 2022-23) ώθησαν τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) να κηρύξει την MPXV «έκτακτη ανάγκη δημόσιας υγείας διεθνούς ενδιαφέροντος» και να την συμπεριλάβει στην Έκθεση Εξωτερικής Κατάστασης #30. Δυστυχώς, παρά τη μακρά ιστορία της νόσου, η έρευνα για την MPXV παραμένει περιορισμένη. Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει στη σύνθεση, τη συλλογή και τη συζήτηση της διαθέσιμης επιστημονικής βιβλιογραφίας σχετικά με την επιδημιολογία των τριών γνωστών κλάδων MPXV, ώστε να παρέχει στους κλινικούς ιατρούς και τους υπεύθυνους χάραξης πολιτικής τις πληροφορίες που απαιτούνται για τον περιορισμό της εξάπλωσης της νόσου και ενδεχομένως την επίτευξη εξάλειψης παρόμοιας με αυτήν της ευλογιάς.

Βιολογία, Γενετική και Λειτουργική Γενετική MPXV

Όπως όλοι οι άλλοι ιοί της ευλογιάς, ο MPXV είναι ένας μεγάλος, δίκλωνος ιός DNA που χρησιμοποιεί το κυτταρόπλασμα των (συνήθως θηλαστικών) κυττάρων ξενιστή του για επιβίωση και αντιγραφή. Δεδομένης της έλλειψης μελετών ειδικών για τον MPXV, μεγάλο μέρος της κατανόησής μας για τη βιολογία του MPXV βασίζεται σε παρατηρήσεις της βιολογίας, της επιδημιολογίας και της λειτουργικής γενετικής του ιού του εμβολίου (VACV). Εν συντομία, ο ιός πρώτα συνδέεται με ένα κύτταρο ξενιστή, συντήκεται με τις κυτταρικές μεμβράνες και στη συνέχεια απελευθερώνει τον πυρήνα του στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Αυτή η απελευθέρωση ενεργοποιεί τη μεταγραφή των ιικών mRNA, τα οποία κωδικοποιούν 1. Ένζυμα για την αντιγραφή του ιικού γονιδιώματος, 2. mRNA ενδιάμεσης μεταγραφής και 3. Επιφανειακές πρωτεΐνες για την αποφυγή και την άμυνα του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή.

«Ο ρυθμός εξέλιξης του ιού καθορίζεται κυρίως από τον ρυθμό μετάλλαξης. Η DNA πολυμεράση που διορθώνει τον ιό της ευλογιάς έχει χαμηλό ποσοστό σφάλματος και οι αναλύσεις του VARV σε ανθρώπους και του MPXV σε χιμπατζήδες δείχνουν 1 × 10−5 και 2 × 10−6 υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων ανά θέση ανά έτος, αντίστοιχα. Αυτός ο ρυθμός είναι σημαντικά χαμηλότερος από τις 0,8–2,38 × 10−3 και 2 × 10−3 υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων ανά θέση ανά έτος που εκτιμώνται για τον SARS-CoV-223 και τον ιό της γρίπης24, αντίστοιχα. Μελέτες in vitro υποδηλώνουν ότι οι παροδικοί διπλασιασμοί γονιδίων (γνωστοί ως μοντέλο ακορντεόν) μπορεί να προηγούνται περαιτέρω μεταλλάξεων σε ορθο-ευλογιοϊούς, επιτρέποντας την επιταχυνόμενη προσαρμογή στις αντιιικές άμυνες του ξενιστή.»

Πρόσφατες γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι το προηγουμένως θεωρούμενο μοναδικό στέλεχος MPXV αποτελείται στην πραγματικότητα από τρεις κλάδους – τον κλάδο 1, που βρίσκεται κυρίως στις χώρες της Κεντρικής Αφρικής, και τους κλάδους 2a και 2b, που βρίσκονται κυρίως στη Δυτική Αφρική. Οι γονιδιωματικές διαφορές μεταξύ των κλάδων κυμαίνονται από 4-5% (κλάδα 1 έναντι κλάδων 2a/2b) και ~2% μεταξύ των κλάδων 2a και 2b.

«Οι περισσότερες διαφορές μεταξύ των κλάδων είναι μη συνώνυμοι πολυμορφισμοί νουκλεοτιδίων και ενδέχεται να επηρεάσουν την αντιγραφή ή την αλληλεπίδραση του ξενιστή. Ωστόσο, σχεδόν όλα τα γονίδια στους κλάδους I, IIa και IIb εμφανίζονται άθικτα, όπως υποδεικνύεται από το διατηρημένο μήκος των γονιδίων αλληλεπίδρασης του ξενιστή.»

Μελέτες λειτουργικής γενετικής έχουν δείξει ότι οι διαγραφές μειώνουν σημαντικά τον ιικό πολλαπλασιασμό σε μοντέλα μη ανθρώπινων πρωτευόντων (NHP), αλλά αυτός ο τομέας της επιστήμης βρίσκεται ακόμη σε αρχικό στάδιο και απαιτείται περισσότερη έρευνα προτού μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν γενετικές παρεμβάσεις για την καταπολέμηση του MPXV.

Επιδημιολογία και ζωικές δεξαμενές

Πριν από τα πρόσφατα παγκόσμια ξεσπάσματα του 2018-19 και του 2022-23, τα κρούσματα MPOX περιορίζονταν σε μεγάλο βαθμό στην Κεντρική και Δυτική Αφρική. Ωστόσο, λόγω των εμφύλιων συγκρούσεων στην περιοχή, της έλλειψης εγκαταστάσεων ιατρικών εξετάσεων σε απομακρυσμένες αγροτικές περιοχές και της εσφαλμένης αναγνώρισης της MPOX ως ευλογιάς πριν από την εξάλειψή της, οι εκτιμήσεις για τη συχνότητα εμφάνισης της MPOX πιστεύεται ότι είναι υποεκτιμημένες.

«Η αναφορά κρουσμάτων, η οποία απαιτείται στη ΛΔΚ αλλά δεν έχει επιβεβαιωθεί, έδειξε ανοδική τάση: από 38 το 1970-1979 σε 18.788 το 2010-2019 και 6.216 το 2020. Από την 1η Ιανουαρίου έως τις 12 Νοεμβρίου 2023, αναφέρθηκαν 12.569 κρούσματα. Λιγότερα κρούσματα έχουν αναφερθεί σε άλλες χώρες της Κεντρικής Αφρικής, συμπεριλαμβανομένης της Κεντροαφρικανικής Δημοκρατίας, του Καμερούν, του Κονγκό, της Γκαμπόν και του Νότιου Σουδάν, όπου η αναφορά δεν είναι υποχρεωτική. Η πρωτοπαθής ζωονόσος πιστεύεται ότι συμβαίνει μέσω του κυνηγιού, της επεξεργασίας ή της κατανάλωσης άγριων ζώων σε τροπικά δάση.»

Οι ζωικές δεξαμενές θεωρούνται η πιο κοινή οδός μετάδοσης του MPXV, με τους άνδρες που έχουν σεξουαλικές επαφές με άνδρες (MSM) να είναι η επόμενη πιο κοινή. Παρόλο που οι ασιατικοί πίθηκοι σε αιχμαλωσία ήταν η πηγή του πρώτου MPXV που εντοπίστηκε, μελέτες σε άγριους πιθήκους δεν έχουν καταφέρει να εντοπίσουν μολυσμένους πληθυσμούς στην Ασία. Αντίθετα, μεγάλοι πληθυσμοί τρωκτικών (συνήθως δενδρόβιων), πιθήκων και νυχτερίδων που έχουν μολυνθεί με την ασθένεια έχουν βρεθεί στα πεδινά της Κεντρικής και Δυτικής Αφρικής. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης έχει βρεθεί σε τρωκτικά των γενών Funisciuris και Heliosciuris, τα οποία θεωρούνται οι κύριες ζωονόσοι δεξαμενές της νόσου.

Παρά τις αρκετές δεκαετίες που έχουν περάσει από την ανακάλυψη του MPXV, οι γνώσεις μας για την ασθένεια και τους ιικούς μηχανισμούς της παραμένουν θλιβερά ανεπαρκείς. Η μελλοντική έρευνα στη βιολογία του MPXV, ιδίως στην αποφυγή του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή και στις αλληλεπιδράσεις του, θα βοηθούσε στον περιορισμό της μετάδοσής του, ιδιαίτερα στην Αφρική.

«Η πιο δίκαιη κατανομή εμβολίων και θεραπευτικών φαρμάκων, η καλύτερη κατανόηση της επιδημιολογίας του MPXV, ο εντοπισμός των ζωικών δεξαμενών του MPXV που μπορούν να μεταδώσουν τον MPXV στους ανθρώπους και η καλύτερη κατανόηση της μετάδοσης από άνθρωπο σε άνθρωπο είναι απαραίτητα, εάν θέλουμε να διαχειριστούμε καλύτερα ή ακόμα και να αποτρέψουμε μελλοντικές επιδημίες MPXV».