Μελέτες σε δίδυμες μελέτες αποκαλύπτουν πρώιμες επιτυχίες στην ανάπτυξη εμβολίου mRNA για τον ιό HIV

Οι προσπάθειες για τη δημιουργία ενός εμβολίου για τον ιό HIV έχουν επιβραδυνθεί λόγω δυσκολιών στη στόχευση των εξουδετερωτικών αντισωμάτων στις σωστές θέσεις στις διάφορες παραλλαγές του HIV. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα είναι πρωτεΐνες που παράγονται από το ανοσοποιητικό σύστημα και συνδέονται με ιούς, βακτήρια ή άλλα παθογόνα και μπλοκάρουν τη δραστηριότητά τους.

Οι περισσότερες τρέχουσες προσεγγίσεις βασίζονται σε διαλυτά πρωτεϊνικά τριμερή της γλυκοπρωτεΐνης του περιβλήματος HIV-1 (Env), δομές που βρίσκονται στην επιφάνεια του ιού και είναι απαραίτητες για την προσκόλληση και την είσοδο στα κύτταρα ξενιστή. Αυτές οι προσπάθειες επικεντρώνονται στη δημιουργία σταθερών, φυσικών τριμερών Env που μιμούνται στενά την λειτουργική ακίδα του ιού, λειτουργώντας ως στόχος εκπαίδευσης για εξουδετερωτικά αντισώματα που θα μπορούσαν ενδεχομένως να στοχεύσουν διατηρημένες περιοχές κοινές σε ένα ευρύ φάσμα παραλλαγών του HIV.

Μια σειρά από μοριακά πολύπλοκα εμπόδια έχουν εμποδίσει αυτά τα εμβόλια να λειτουργήσουν όπως προβλέπεται. Αν και τα φυσικά τριμερή προκαλούν παραγωγή αντισωμάτων, δεν είναι εξουδετερωτικά και τείνουν να στοχεύουν μέρη της βάσης του τριμερούς Env που δεν εμποδίζουν τις λειτουργίες προσκόλλησης και εισόδου.

Δύο νέες μελέτες που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Science Translational Medicine παρουσιάζουν αποτελέσματα από δοκιμές εμβολίων mRNA κατά του HIV.

Μια ομάδα επιστημόνων από το Ινστιτούτο Scripps ανέπτυξε ένα εμβόλιο κατά του HIV με κωδικοποίηση mRNA που κατευθύνει την ανοσολογική απόκριση μακριά από μη στοχευμένες θέσεις και εστιάζει σε θέσεις προσκόλλησης και εισόδου.

Στη μελέτη με τίτλο «Ο εμβολιασμός με τριμερές φακέλου HIV που κωδικοποιείται από mRNA και συνδέεται με μεμβράνη προκαλεί εξουδετερωτικά αντισώματα σε ζωικά μοντέλα», οι ερευνητές δημιούργησαν και συνέκριναν εκδόσεις του σταθεροποιημένου τριμερούς HIV Env (BG505 MD39.3) που χορηγήθηκαν με mRNA σε διαλυτές και συνδεδεμένες με μεμβράνη μορφές για να αξιολογήσουν την ικανότητά τους να κατευθύνουν την ανοσολογική απόκριση σε θέσεις-στόχους ενδιαφέροντος.

Στη διαλυτή μορφή, τα κύτταρα έχουν την εντολή να συνθέσουν τριμερή του HIV Env, τα οποία απελευθερώνονται στον εξωκυτταρικό χώρο μετά τη μετάφραση. Αυτές οι πρωτεΐνες δεν είναι αγκυρωμένες στην κυτταρική μεμβράνη και επιπλέουν ελεύθερα.

Στην έκδοση που συνδέεται με τη μεμβράνη, τα κύτταρα συνθέτουν τριμερή του HIV Env που συνδέονται με την κυτταρική επιφάνεια μέσω μιας διαμεμβρανικής περιοχής.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το τριμερές του φακέλου του HIV που είναι συνδεδεμένο με τη μεμβράνη προκάλεσε εξουδετερωτικά αντισώματα σε κουνέλια και πρωτεύοντα θηλαστικά (μακάκοι ρέζους), ανώτερα από τη διαλυτή εκδοχή του ίδιου αντιγόνου.

Οι δοκιμασίες απόκρισης των Τ κυττάρων αποκάλυψαν ισχυρές αποκρίσεις των CD4+ Τ κυττάρων και στις δύο ομάδες εμβολίων mRNA. Αποκρίσεις των CD8+ Τ κυττάρων ανιχνεύθηκαν στα περισσότερα ζώα που έλαβαν το εμβόλιο mRNA που συνδέεται με τη μεμβράνη και ήταν ουσιαστικά απούσες στην ομάδα της διαλυτής έκδοσης, ενώ η σύνδεση των Β κυττάρων μνήμης εκτός στόχου ήταν λιγότερο συχνή. Δείγματα μυελού των οστών που ελήφθησαν σχεδόν ένα χρόνο μετά την ανοσοποίηση έδειξαν επίμονα πλασματοκύτταρα ειδικά για την Env.

Μια κλινική δοκιμή που διεξήχθη από το Κέντρο Καρκίνου Fred Hutchinson κατέδειξε για πρώτη φορά σε ανθρώπους ότι τα εμβόλια mRNA κατά του HIV μπορούν να προκαλέσουν εξουδετερωτικά αντισώματα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα τριμερή περιβλήματα HIV που κωδικοποιούνται από mRNA και είναι συνδεδεμένα με τη μεμβράνη προκάλεσαν απόκριση εξουδετερωτικών αντισωμάτων στην πλειονότητα των συμμετεχόντων.

Στην κλινική δοκιμή φάσης Ι, με τίτλο «Ο εμβολιασμός με τριμερή περιβλήματος HIV που κωδικοποιούνται από mRNA και συνδέονται με μεμβράνη προκαλεί εξουδετερωτικά αντισώματα δεύτερης βαθμίδας», οι ερευνητές ανέπτυξαν τρία κατασκευάσματα εμβολίων που κωδικοποιούν σταθεροποιημένα τριμερή HIV Env είτε σε διαλυτές είτε σε συνδεδεμένες με μεμβράνη μορφές. Η τρίτη έκδοση περιελάμβανε μια μετάλλαξη που παρεμβαίνει στη δέσμευση CD4 για τη μείωση των ανεπιθύμητων διαμορφωτικών αλλαγών στο τριμερές.

Στη μελέτη συμμετείχαν 108 HIV-αρνητικοί ενήλικες ηλικίας 18 έως 55 ετών σε 10 τοποθεσίες στις Ηνωμένες Πολιτείες. Έλαβαν τρεις δόσεις ενός από τα έξι σχήματα εμβολίων. Τρεις ανοσοποιήσεις με τριμερή συνδεδεμένα με μεμβράνη προκάλεσαν εξουδετερωτικά αντισώματα στο 80% των συμμετεχόντων. Η απόκριση εμφανίστηκε μετά τη δεύτερη δόση και αυξήθηκε μετά την τρίτη.

Τα αντισώματα κεφαλής στον ορό παρέμειναν ανιχνεύσιμα έξι μήνες μετά τον τελευταίο εμβολιασμό. Η δέσμευση αντισωμάτων σε μη-στόχους επίτοπους ήταν υψηλότερη σε αυτήν την ομάδα και η συχνότητα δέσμευσης των Β κυττάρων μνήμης στα εξουδετερωτικά τμήματα του τριμερούς Env που είναι υπεύθυνα για τις λειτουργίες προσκόλλησης και εισόδου ήταν υψηλότερη.

Εντοπίστηκε μια προειδοποίηση ασφαλείας: το 6,5% των συμμετεχόντων ανέπτυξε ήπια έως μέτρια χρόνια κνίδωση. Όλες οι εκδόσεις εμβολίων συσχετίστηκαν με αυτό το συμβάν. Τα περισσότερα συμπτώματα υποχώρησαν ή βελτιώθηκαν με αντιισταμινικά, αλλά δύο συμμετέχοντες είχαν συμπτώματα που επέμειναν για περισσότερο από 32 μήνες. Μία σοβαρή περίπτωση κνίδωσης απαιτούσε βραχυπρόθεσμη νοσηλεία.

Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα εμβόλια mRNA που κωδικοποιούν τριμερή HIV συνδεδεμένα με μεμβράνη είναι αποτελεσματικά στην πρόκληση εξουδετερωτικών αντισωμάτων δεύτερης βαθμίδας (ανθεκτικά στον HIV), ανθεκτικών αποκρίσεων μνήμης Β-κυττάρων και δραστικότητας CD4+ Τ-κυττάρων.

Παρόλο που τα αντισώματα που παράγονται παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ειδικά για το στέλεχος, τα αποτελέσματα αυτών των δύο δημοσιεύσεων αντιπροσωπεύουν σημαντικά βήματα στην ανάπτυξη ενός εμβολίου κατά του HIV χρησιμοποιώντας τεχνολογία mRNA. Θα χρειαστεί περαιτέρω έρευνα για την αύξηση της εξουδετερωτικής δράσης για την επίτευξη ευρείας προστασίας από τον HIV.