Γενετικά αίτια αποβολής

Σε σχέση με τη χρήση μεθόδων γενετικής έρευνας, έχουν εμφανιστεί σημαντικές ευκαιρίες για την επέκταση των ιδεών σχετικά με τη γένεση των αυθόρμητων αμβλώσεων. Οι απώλειες γαμετών ξεκινούν τη στιγμή της ωορρηξίας. Σύμφωνα με τον Weathersbee PS (1980), το 10-15% των γονιμοποιημένων ωαρίων δεν μπορούν να εμφυτευτούν. Σύμφωνα με τον Wilcox et al. (1988), οι προκλινικές απώλειες εγκυμοσύνης είναι 22%. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η προκλινική απώλεια είναι ένα είδος μέσου φυσικής επιλογής, καθώς και οι σποραδικές απώλειες πρώιμης εγκυμοσύνης. Πολυάριθμες μελέτες έχουν διαπιστώσει υψηλή συχνότητα χρωμοσωμικών ανωμαλιών στο έμβρυο σε αυθόρμητες αμβλώσεις. Πιστεύεται ότι οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι η κύρια αιτία αυτής της παθολογίας.

Σύμφωνα με τους Boue J. et al. (1975), χρωμοσωμικές ανωμαλίες ανιχνεύθηκαν στο 50-65% των αμβλώσεων κατά τη διάρκεια κυτταρογενετικών εξετάσεων. Σύμφωνα με τους French F. και Bierman J. (1972), από τις 1000 εγκυμοσύνες που καταγράφηκαν από την 5η εβδομάδα, οι 227 καταλήγουν σε αυθόρμητη αποβολή μέχρι την 28η εβδομάδα, και όσο μικρότερη είναι η περίοδος κύησης, τόσο πιο συχνές είναι οι αποβολές. Χρωμοσωμικές ανωμαλίες ανιχνεύθηκαν στο 30,5% των αμβλώσεων, με το 49,8% να έχει τρισωμία, πιο συχνά τρισωμία του χρωμοσώματος 16, το 23,7% να έχει Χ-μονοσωμία και το 17,4% να έχει πολυπλοειδία. Πιστεύεται ότι η τρισωμία και άλλων χρωμοσωμάτων είναι επίσης συχνή, αλλά είναι θανατηφόρα σε πολύ πρώιμα στάδια ανάπτυξης, πιο συχνά από τα κλινικά, και δεν περιλαμβάνονται στις μελέτες. Ο φαινότυπος των αμβλώσεων είναι πολύ μεταβλητός - από ανεμβρυονία ή «άδειο εμβρυϊκό σάκο» έως ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου.

Οι συνολικές αναπαραγωγικές απώλειες στους ανθρώπους ανέρχονται σε περίπου 50% του αριθμού των συλλήψεων, με τις χρωμοσωμικές και γονιδιακές μεταλλάξεις να παίζουν κυρίαρχο ρόλο στη γένεση των απωλειών.

Με υψηλό αρχικό επίπεδο σχηματισμού χρωμοσωμικά ανώμαλων εμβρύων, συμβαίνει φυσική επιλογή, με στόχο την εξάλειψη των φορέων χρωμοσωμικών μεταλλάξεων. Στους ανθρώπους, περισσότερο από το 95% των μεταλλάξεων εξαλείφονται στη μήτρα και μόνο ένα μικρό μέρος των εμβρύων και των εμβρύων με χρωμοσωμικές ανωμαλίες επιβιώνει μέχρι την περιγεννητική περίοδο.

Αρκετές προοπτικές μελέτες σε μεγάλους πληθυσμούς έχουν βρει χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε 1 στα 200 νεογνά. Με πιο λεπτομερή εξέταση, αυτό το ποσοστό είναι ακόμη υψηλότερο και μόνο σε ένα στα τρία διαπιστώνονται αυτές οι ανωμαλίες κατά την κλινική εξέταση.

Η ανθρώπινη χρωμοσωμική παθολογία εξαρτάται όχι μόνο από την ένταση της διαδικασίας μετάλλαξης, αλλά και από την αποτελεσματικότητα της επιλογής. Με την ηλικία, η επιλογή εξασθενεί, επομένως στους μεγαλύτερους σε ηλικία γονείς, οι αναπτυξιακές ανωμαλίες είναι πιο συχνές.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η χρωμοσωμική παθολογία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα μιας de novo μετάλλαξης στα γεννητικά κύτταρα γονέων με φυσιολογικό χρωμοσωμικό σύνολο, ως αποτέλεσμα μιας μειωτικής διαταραχής ή σε κύτταρα της βλαστικής γραμμής ως αποτέλεσμα μιας μιτωτικής διαταραχής.

Η θανατηφόρα επίδραση μιας μετάλλαξης που εμφανίζεται μετά την εμφύτευση έχει ως αποτέλεσμα την παύση της ανάπτυξης του εμβρύου, με αποτέλεσμα την αποβολή.

Περίπου το 30% των ζυγωτών πεθαίνουν λόγω της θανατηφόρας επίδρασης της μετάλλαξης. Οι μειωτικές διαταραχές μπορούν να προκληθούν από πολλούς παράγοντες που επηρεάζουν τον καρυότυπο του εμβρύου: λοίμωξη, ακτινοβολία, χημικοί κίνδυνοι, φάρμακα, ορμονική ανισορροπία, γήρανση των γαμετών, ελαττώματα σε γονίδια που ελέγχουν τη μείωση και τη μίτωση, κ.λπ.

Στις χρωμοσωμικές αιτίες συνηθισμένης αποβολής, συχνότερα από ό,τι στις σποραδικές αυθόρμητες διακοπές, προσδιορίζονται τέτοιες μορφές χρωμοσωμικών αναδιατάξεων που δεν προκύπτουν de novo, αλλά κληρονομούνται από τους γονείς, δηλαδή μπορούν να προσδιοριστούν από γενετικές διαταραχές.

Σε γυναίκες με συνηθισμένη αποβολή, σημαντικές ανωμαλίες στον δομικό καρυότυπο εμφανίζονται 10 φορές συχνότερα από ό,τι στον πληθυσμό και αντιπροσωπεύουν το 2,4%.

Οι πιο συχνές χρωμοσωμικές ανωμαλίες είναι η τρισωμία, η μονοσωμία, η τριπλοειδία και η τετραπλοειδία. Η τριπλοειδία και η τετραπλοειδία (πολυπλοειδία) συνήθως προκαλούνται από γονιμοποίηση από δύο ή περισσότερα σπερματοζωάρια ή από διαταραχή στην εκβολή πολικών σωματίων κατά τη μείωση. Το έμβρυο έχει ένα επιπλέον απλοειδές σύνολο χρωμοσωμάτων (69 XXY, 69 XYY, κ.λπ.). Η πολυπλοειδία είναι μια μακροσκοπική παθολογία, που τις περισσότερες φορές καταλήγει σε τερματισμό της κύησης.

Η τρισωμία ή μονοσωμία είναι συνέπεια της μη αποσύνδεσης των χρωμοσωμάτων κατά τη γαμετογένεση. Με τη μονοσωμία 45 X0, το 98% των κυήσεων καταλήγει σε αποβολή και μόνο το 2% καταλήγει σε τοκετό με την ανάπτυξη συνδρόμου Turner στο παιδί. Αυτή η ανωμαλία είναι σχεδόν πάντα θανατηφόρα για το ανθρώπινο έμβρυο και η επιβίωση σχετίζεται με μωσαϊκισμό.

Η πιο συχνή κυτταρογενετική αιτία επαναλαμβανόμενων αποβολών είναι η αμοιβαία μετατόπιση τμημάτων χρωμοσωμάτων. Οι φορείς ανώμαλων χρωμοσωμάτων (ετεροζυγώτες για μετατόπιση, αναστροφή, μωσαϊκό) είναι φαινοτυπικά φυσιολογικοί, αλλά έχουν μειωμένη αναπαραγωγική ικανότητα. Ο πιο συνηθισμένος τύπος χρωμοσωμικής ανωμαλίας είναι η μετατόπιση - δομικές αλλαγές στα χρωμοσώματα, κατά τις οποίες ένα χρωμοσωμικό τμήμα περιλαμβάνεται σε άλλη θέση του ίδιου χρωμοσώματος ή μεταφέρεται σε άλλο χρωμόσωμα ή συμβαίνει ανταλλαγή τμημάτων μεταξύ ομόλογων ή μη ομόλογων χρωμοσωμάτων (ισορροπημένη μετατόπιση). Η συχνότητα μετατόπισης σε συζύγους με αποβολή είναι 2-10%, δηλαδή σημαντικά υψηλότερη από ό,τι στον πληθυσμό - 0,2%.

Οι ισορροπημένες μετατοπίσεις μπορούν να μεταδοθούν από γενιά σε γενιά από φαινοτυπικά φυσιολογικούς φορείς, συμβάλλοντας στην εμφάνιση αυθόρμητων αποβολών, υπογονιμότητας ή γέννησης παιδιών με αναπτυξιακές ανωμαλίες.

Με 2 αυθόρμητες αποβολές στο ιστορικό, το 7% των παντρεμένων ζευγαριών έχουν χρωμοσωμικές, δομικές αλλαγές. Η πιο συχνή είναι η αμοιβαία μετατόπιση - όταν ένα τμήμα ενός χρωμοσώματος αλλάζει θέση με ένα τμήμα ενός μη ομόλογου χρωμοσώματος. Ως αποτέλεσμα της μείωσης, μπορεί να υπάρχει ένας ανισορροπημένος αριθμός χρωμοσωμάτων στον γαμέτη (διπλασιασμός ή ανεπάρκεια), ως αποτέλεσμα αυτής της ανισορροπίας είτε συμβαίνει αποβολή είτε η γέννηση ενός εμβρύου με αναπτυξιακές ανωμαλίες. Ο κίνδυνος απώλειας κύησης εξαρτάται από την ιδιαιτερότητα του χρωμοσώματος, το μέγεθος της θέσης μετατόπισης, το φύλο των γονέων με τη μετατόπιση κ.λπ. Σύμφωνα με τους Gardner R. et al. (1996), εάν υπάρχει μια τέτοια ανισορροπία σε έναν από τους γονείς, η πιθανότητα αποβολής σε μια επόμενη εγκυμοσύνη είναι 25-50%.

Η κύρια αιτία της συνηθισμένης έκτρωσης είναι η αμοιβαία μετατόπιση και η αναγνώρισή της απαιτεί ανάλυση των τμημάτων των χρωμοσωμάτων. Κατά την εξέταση 819 μελών οικογενειών με συνηθισμένες εκτρώσεις, εντοπίστηκαν 83 χρωμοσωμικές ανωμαλίες, εκ των οποίων οι πιο συχνές ήταν οι μετατοπίσεις Robertson (23), οι αμοιβαίες μετατοπίσεις (27), οι περικεντρικές αναστροφές (3) και τα μωσαϊκά φυλετικά χρωμοσώματα (10).

Εκτός από τις μετατοπίσεις, ένας άλλος τύπος χρωμοσωμικών ανωμαλιών εντοπίζεται σε παντρεμένα ζευγάρια - οι αναστροφές. Η αναστροφή είναι μια ενδοχρωμοσωμική δομική αναδιάταξη, που συνοδεύεται από αναστροφή 180° ενός χρωμοσώματος ή χρωμοτιδίου. Η πιο συχνή αναστροφή είναι το 9ο χρωμόσωμα. Δεν υπάρχει γενικά αποδεκτή άποψη σχετικά με τη σημασία των αναστροφών στη διακοπή της εγκυμοσύνης. Μερικοί ερευνητές θεωρούν ότι πρόκειται για φυσιολογική παραλλαγή.

Τα παντρεμένα ζευγάρια με διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος διαπιστώνεται ότι έχουν διαταραχές όπως «μωσαϊκό» ή «μικρές» αλλαγές στη μορφολογία των χρωμοσωμάτων ή ακόμα και «χρωμοσωμικές παραλλαγές». Προς το παρόν, τους ενώνει η έννοια του «πολυμορφισμού». Η Karetnikova NA (1980) έδειξε ότι σε συζύγους με συνηθισμένη αποβολή, η συχνότητα των χρωμοσωμικών παραλλαγών είναι κατά μέσο όρο 21,7%, δηλαδή σημαντικά υψηλότερη από ό,τι στον πληθυσμό. Δεν είναι απαραίτητο οι ανωμαλίες του καρυότυπου να περιλαμβάνουν πάντα σοβαρές παραβιάσεις. Η παρουσία C-παραλλαγών της ετεροχρωματίνης, βραχέων βραχιόνων ακροκεντρικών χρωμοσωμάτων, δευτερογενών συστολών στα χρωμοσώματα 1, 9, 16, δορυφορικών περιοχών του S και δορυφορικών νημάτων h ακροκεντρικών χρωμοσωμάτων, το μέγεθος του χρωμοσώματος Υ - στους γονείς συμβάλλουν σε αυξημένο κίνδυνο χρωμοσωμικών αναδιατάξεων, λόγω των οποίων αυξάνεται η συχνότητα των αναπαραγωγικών διαταραχών και των αναπτυξιακών ανωμαλιών.

Δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τη σημασία του χρωμοσωμικού πολυμορφισμού στις αναπαραγωγικές απώλειες, αλλά μια πιο λεπτομερής εξέταση ατόμων με «χρωμοσωμικές παραλλαγές» έδειξε ότι η συχνότητα αποβολής, θνησιγένειας και γέννησης παιδιών με αναπτυξιακές ανωμαλίες είναι πολύ υψηλότερη από ό,τι στον πληθυσμό. Όπως έχουν δείξει οι μελέτες μας, υπάρχουν ιδιαίτερα πολλοί σύζυγοι με «καρυοτυπικές παραλλαγές» σε αποβολές πρώιμης κύησης.

Όταν μεταδίδονται από φαινοτυπικά φυσιολογικούς, γενετικά ισορροπημένους φορείς, οι χρωμοσωμικές παραλλαγές είναι σχετικά σπάνιες, αλλά αναπόφευκτα οδηγούν στον σχηματισμό χρωμοσωμικών αναδιατάξεων κατά τη γαμετογένεσή τους, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα γενετική ανισορροπία στο έμβρυο και αυξημένο κίνδυνο μη φυσιολογικών απογόνων. Οι ελάσσονες χρωμοσωμικές παραλλαγές θα πρέπει να θεωρούνται ως χρωμοσωμικό φορτίο που μπορεί να ευθύνεται για αποβολή.

Προφανώς, με την αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος θα είναι δυνατό να προσδιοριστεί η σημασία τέτοιων ήσσονος σημασίας μορφών διαταραχών καρυότυπου για τον άνθρωπο.

Εάν οι σύζυγοι έχουν ιστορικό περισσότερων από 2 αυθόρμητων αμβλώσεων, είναι απαραίτητη η ιατρική γενετική συμβουλευτική, η οποία περιλαμβάνει γενεαλογική μελέτη με προσοχή στο οικογενειακό ιστορικό και των δύο συζύγων, συμπεριλαμβανομένων σε αυτήν την ανάλυση όχι μόνο των αποβολών, αλλά και όλων των περιπτώσεων θνησιγένειας, ενδομήτριας καθυστέρησης ανάπτυξης, συγγενών ανωμαλιών, νοητικής καθυστέρησης, υπογονιμότητας.

Δεύτερον, είναι απαραίτητος ο κυτταρογενετικός έλεγχος των συζύγων και η συμβουλευτική, η οποία περιλαμβάνει:

1. Εξήγηση των όσων βρέθηκαν στους συζύγους (γενεαλογία + κυτταρογενετική).
2. Αξιολόγηση του βαθμού κινδύνου για επακόλουθες αποβολές ή γέννηση παιδιού με αναπτυξιακές ανωμαλίες.
3. Εξήγηση της ανάγκης για προγεννητική διάγνωση σε επόμενες εγκυμοσύνες· η πιθανότητα δωρεάς ωαρίου ή σπέρματος σε περίπτωση ανίχνευσης σοβαρής παθολογίας στους συζύγους· οι πιθανότητες να μην αποκτήσουν παιδί σε αυτήν την οικογένεια κ.λπ.

Τρίτον, εάν είναι δυνατόν, κυτταρογενετικός έλεγχος των αμβλώσεων, όλων των περιπτώσεων θνησιγένειας και νεογνικής θνησιμότητας.

Πιθανώς, μέχρι να αποκρυπτογραφηθεί πλήρως το ανθρώπινο γονιδίωμα, είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς τι δίνει στο γονιδίωμα η βράχυνση ή η επιμήκυνση των βραχιόνων των χρωμοσωμάτων. Αλλά κατά τη διαδικασία της μείωσης, όταν τα χρωμοσώματα αποκλίνουν και αργότερα κατά τη διαδικασία σχηματισμού του γονιδιώματος ενός νέου ατόμου, αυτές οι μικρές, ασαφείς αλλαγές μπορούν να παίξουν τον αρνητικό τους ρόλο. Δεν έχουμε παρατηρήσει τόσο υψηλό ποσοστό ανωμαλιών καρυότυπου, ακόμη και με τη μορφή μιας «παραλλαγής» του κανόνα, σε ασθενείς με αποβολές σε προχωρημένη εγκυμοσύνη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]