Ενδοκρινικά αίτια αποβολής

Ακόμη και πριν από 20 χρόνια πιστεύαμε ότι η πιο συχνή αιτία αποβολής ήταν οι ενδοκρινικές διαταραχές στο σώμα της μητέρας και η πιο συχνή αιτία ήταν η υπολειτουργία των ωοθηκών. Επιπλέον, σε πολλά έργα αναφέρθηκε ότι επρόκειτο για μια ειδική υπολειτουργία, μια λανθάνουσα μορφή ορμονικών διαταραχών, η οποία αποκαλύφθηκε μόνο κατά τη διάρκεια τεστ αντοχής και σε συνδυασμό με αυξημένα ορμονικά φορτία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Αυτά τα συμπεράσματα πολλών ερευνητών βασίστηκαν κυρίως σε λειτουργικές διαγνωστικές δοκιμασίες, οι οποίες έδειξαν ότι οι περισσότερες γυναίκες με συνήθη απώλεια κύησης είχαν υπολειτουργία των ωοθηκών, η οποία χαρακτηριζόταν από ατελή ωχρινική φάση (ILP) και εναλλασσόμενους ωορρηκτικούς και ανωορρηκτικούς κύκλους.

Πίστευε ότι η ανεπάρκεια προγεστερόνης οδηγεί σε ατελή εκκριτική μεταμόρφωση του ενδομητρίου, η οποία θα οδηγήσει σε ατελή εμφύτευση και, τελικά, σε διακοπή της κύησης. Η ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται στην μορφολογική αξιολόγηση του ενδομητρίου στην μετωορρηκτική περίοδο, πιο συχνά στο τέλος του κύκλου την 26η ημέρα ενός κύκλου 28 ημερών. Τα δεδομένα που βρέθηκαν σχετικά με την απόκλιση μεταξύ των μορφολογικών αλλαγών και της ημέρας του κύκλου επιτρέπουν να γίνει αυτή η διάγνωση. Εξαιρετικά ενδιαφέροντα δεδομένα σχετικά με αυτό το πρόβλημα ελήφθησαν από ορισμένες ομάδες ερευνητών. Αποδείχθηκε ότι ένα σφάλμα 1,81 ημερών από τη στιγμή της ωορρηξίας οδηγεί σε λανθασμένη διάγνωση. Είναι δυνατό να προσδιοριστεί με ακρίβεια η μορφολογική LPI μόνο την 3η ή και περισσότερες ημέρες μετά την ακριβή ημερομηνία της ωορρηξίας.

Μια «ανάγνωση» βιοψίας ενδομητρίου από πέντε διαφορετικούς παθολόγους απέδωσε πέντε διαφορετικές ερμηνείες, οδηγώντας σε διαφορετικές ερμηνείες αυτών των αποτελεσμάτων από τον κλινικό ιατρό και, στην πραγματικότητα, σε διαφορετικές θεραπείες. Επιπλέον, μια «τυφλή» επαναξιολόγηση από τον ίδιο παθολόγο των προηγούμενων δεδομένων του απέδωσε μόνο το 25% των ίδιων ερμηνειών.

Διαπιστώθηκε επίσης ότι σε γυναίκες με άθικτη αναπαραγωγική λειτουργία, χωρίς ιστορικό αποβολής, η διαδοχική βιοψία ενδομητρίου έδειξε 51,4% NLF σε έναν κύκλο και 26,7% στον επόμενο.

Η ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου δεν παίζει σημαντικό ρόλο στη διακοπή της κύησης. Πολυάριθμα πειράματα και κλινικές παρατηρήσεις έχουν αποδείξει ότι η αφαίρεση του ωχρού σωματίου δεν οδηγεί πάντα σε διακοπή της κύησης. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης το ωχρό σωμάτιο δεν είναι η μόνη πηγή προγεστερόνης. Η τελευταία παράγεται επίσης στα επινεφρίδια, στο χόριο και αργότερα στον πλακούντα.

Επιπλέον, μια σειρά μελετών σχετικά με τον προσδιορισμό των επιπέδων προγεστερόνης σε γυναίκες με αποβολή έχει δείξει ότι η διάγνωση της NLF με βάση τα επίπεδα προγεστερόνης δεν είναι καλύτερη από ό,τι με βάση τη μορφολογική αξιολόγηση του ενδομητρίου.

Ωστόσο, ακόμη και αν ο μηχανισμός σχηματισμού του NLF δεν σχετίζεται με το επίπεδο προγεστερόνης σε αυτήν την κατηγορία ασθενών, ο μηχανισμός τερματισμού της κύησης σχετίζεται με τις αλλαγές που συμβαίνουν στο ενδομήτριο ως αποτέλεσμα της διαταραχής των διαδικασιών εκκριτικού μετασχηματισμού που προκαλούνται από ανεπαρκή παραγωγή ή ανεπαρκή απόκριση του οργάνου-στόχου στην προγεστερόνη. Στο ενδομήτριο, υπάρχει υποανάπτυξη αδένων, στρώματος, αγγείων, ανεπαρκής συσσώρευση γλυκογόνου, πρωτεϊνών, αυξητικών παραγόντων, υπερβολική ποσότητα προφλεγμονωδών κυτοκινών, η οποία οδηγεί σε ανεπαρκή ανάπτυξη του ωαρίου και, ως αποτέλεσμα, σε αποβολή.

Στις περισσότερες γυναίκες με συνήθη αποβολή, το επίπεδο προγεστερόνης στη δεύτερη φάση του κύκλου ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους και, σύμφωνα με τις λειτουργικές διαγνωστικές εξετάσεις, υπήρχε έντονη μη λευκή ίνωση (NLF).

Η ανάπτυξη του NLF υποδηλώνει διάφορες οδούς ή παράγοντες που εμπλέκονται στην παθολογική διαδικασία - μείωση της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης, μείωση της ορμόνης διέγερσης των ωοθυλακίων, ανεπαρκή επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης, ανεπαρκή στεροειδογένεση ή διαταραχές της συσκευής υποδοχέα του ενδομητρίου. Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι μια γυναίκα με σταθερό κύκλο και εύκολη εγκυμοσύνη, με φυσιολογικά (στις περισσότερες περιπτώσεις) επίπεδα προγεστερόνης, είχε τόσο σοβαρές διαταραχές στο σύστημα ρύθμισης του εμμηνορροϊκού κύκλου. Πιθανότατα, το θέμα βρίσκεται στο ενδομήτριο, στη βλάβη της συσκευής υποδοχέα του. Σε περίπτωση διαταραχής του αναπαραγωγικού συνδέσμου του οργάνου-στόχου, η απόκριση του οργανισμού στο φυσιολογικό επίπεδο της ορμόνης είναι ανεπαρκής και κλινικά (σύμφωνα με λειτουργικές διαγνωστικές εξετάσεις) μπορούν να παρατηρηθούν εκδηλώσεις υπολειτουργίας.

Οι μελέτες μας σε ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις υπολειτουργίας και υποπλασίας της μήτρας έδειξαν ότι σε έναν αριθμό γυναικών το επίπεδο των στεροειδών ορμονών στο αίμα κατά τη διάρκεια της δυναμικής του εμμηνορροϊκού κύκλου ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους. Αυτό μας επέτρεψε να διαπιστώσουμε την παρουσία ενός διφασικού εμμηνορροϊκού κύκλου. Η περιεκτικότητα σε οιστραδιόλη στο πλάσμα ήταν επίσης φυσιολογική. Ωστόσο, παρατηρήθηκε μια απόκλιση μεταξύ του επιπέδου της οιστραδιόλης και των τιμών του καρυοπυκνωτικού δείκτη, η οποία οδήγησε σε μια υπόθεση για ανεπαρκή απόκριση στη δράση της ορμόνης. Η παραγωγή προγεστερόνης αντιστοιχούσε επίσης σε φυσιολογικές τιμές, δηλαδή η περιεκτικότητα σε προγεστερόνη στη δεύτερη φάση του κύκλου έδειξε πλήρη στεροειδογενετική δράση του ωχρού σωματίου - 31,8-79,5 nmol/l. Κατά τη μελέτη της λειτουργικής κατάστασης του ενδομητρίου σε αυτές τις ασθενείς, διαπιστώθηκε ότι η περιεκτικότητα της συνολικής οιστραδιόλης στο κυτταρόπλασμα και στους πυρήνες των κυττάρων μειώθηκε σημαντικά με την κανονική της περιεκτικότητα στο πλάσμα και ο αριθμός των κυτταροπλασματικών και πυρηνικών υποδοχέων μειώθηκε αξιόπιστα. Κατά την εξέταση γυναικών με συνήθη αποβολή στο τέλος της εγκυμοσύνης, διαπιστώθηκε ότι στην πολλαπλασιαστική φάση του κύκλου, οι αλλαγές στη λήψη των σεξουαλικών ορμονών είναι ασήμαντες σε σύγκριση με εκείνες σε πρακτικά υγιείς γυναίκες.

Οι αλλαγές συνίστανται σε διπλάσια αύξηση της περιεκτικότητας σε πυρηνικούς υποδοχείς οιστρογόνων (p<0,05) και τριπλάσια αύξηση στους πυρηνικούς υποδοχείς προγεστερόνης (p<0,05). Ωστόσο, σημαντικές διαφορές στην πρόσληψη ορμονών φύλου μεταξύ υγιών γυναικών και γυναικών με συνήθη αποβολή σε προχωρημένο στάδιο αποκαλύφθηκαν στην εκκριτική φάση του κύκλου. Το επίπεδο των κυτταροπλασματικών, πυρηνικών και συνολικών υποδοχέων οιστρογόνων αυξήθηκε. Η περιεκτικότητα των πυρηνικών υποδοχέων αυξήθηκε σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό από αυτή των κυτταροπλασματικών υποδοχέων (p<0,05). Οι μεγαλύτερες αλλαγές στην εκκριτική φάση του κύκλου σε γυναίκες με αποβολή παρατηρήθηκαν στην περιεκτικότητα των πυρηνικών υποδοχέων προγεστερόνης, η οποία αυξήθηκε τριπλάσια. Τα επίπεδα των κυτταροπλασματικών και συνολικών υποδοχέων προγεστερόνης αυξήθηκαν ασήμαντα. Οι αλλαγές στην περιεκτικότητα των υποδοχέων και των δύο ορμονών φύλου συνοδεύτηκαν από αύξηση της αναλογίας υποδοχέων του ER/RP υπέρ των υποδοχέων οιστρογόνων σε σύγκριση με αυτά τα δεδομένα στην ομάδα ελέγχου. Από αυτή την άποψη, η NLF προσδιορίστηκε κλινικά.

Έτσι, σε έναν αριθμό ασθενών με αποβολή, με επαρκή παραγωγή ορμονών φύλου, μπορεί να επιμένει η μορφολογική καθυστέρηση και η κατωτερότητα ενός από τους σημαντικότερους κρίκους του αναπαραγωγικού συστήματος - του ενδομητρίου της μήτρας. Για τη βιολογική επίδραση των ορμονών στους ιστούς, δεν είναι σημαντικό μόνο το επίπεδο των στεροειδών στο σώμα, αλλά και η διατήρηση όλων των πιθανών τρόπων πραγματοποίησης του ορμονικού αποτελέσματος.

Σε πολλές γυναίκες με αποβολή, η ελαττωματική ωχρινική φάση σχετίζεται με άλλες αιτίες, όχι με ελαττωματική στεροειδογένεση: συχνές αποβολές με απόξεση του βλεννογόνου της μήτρας, χρόνια ενδομητρίτιδα, δυσπλασίες της μήτρας και βρεφισμός, ενδομήτριες συμφύσεις. Η θεραπεία τέτοιων ασθενών με προγεστερόνη, κατά κανόνα, δεν παράγει αποτέλεσμα. Επομένως, κατά τη διάγνωση της NLF, θα πρέπει να υπάρχει μια διαφοροποιημένη προσέγγιση για την αποκατάσταση της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Πιστεύεται επίσης ότι οι διαταραχές στη σύνδεση υποδοχέα μπορεί να είναι αποτέλεσμα μειωμένης έκφρασης του γονιδίου του υποδοχέα προγεστερόνης. Ειδικά μόρια για θεραπεία μπορούν να ληφθούν με κλωνοποίηση.

Επί του παρόντος, υπάρχουν μελέτες που τονίζουν ότι η μείωση των ορμονικών επιπέδων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν οφείλεται στο γεγονός ότι η μητέρα έχει διαταραχές, αλλά στο ότι ένα ανεπαρκές γονιμοποιημένο ωάριο δεν διεγείρει τη μητέρα να παράγει σωστά ορμόνες. Ο σχηματισμός ενός κατώτερου γονιμοποιημένου ωαρίου μπορεί να οφείλεται σε υπερέκκριση LH και υποέκκριση FSH στην πρώτη φάση του κύκλου. Ο υποοιστρογονισμός στο στάδιο της επιλογής του κυρίαρχου ωοθυλακίου οδηγεί σε μείωση της ωορρηκτικής κορυφής της LH και σε μείωση του επιπέδου της οιστραδιόλης, σε επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης του προωορρηκτικού ωοθυλακίου, σε πρόωρη πρόκληση μείωσης, σε ενδοωοθυλακική υπερωρίμανση και σε εκφύλιση του ωαρίου. Η μείωση της παραγωγής οιστραδιόλης οδηγεί σε ανεπαρκή παραγωγή προγεστερόνης και σε απουσία σωστού εκκριτικού μετασχηματισμού του ενδομητρίου. Υπό αυτές τις συνθήκες, η διέγερση της ωοθυλακιογένεσης θα δώσει καλύτερο αποτέλεσμα από την μετωορρηκτική χορήγηση προγεστερόνης.

Έτσι, η πρόοδος της μοριακής βιολογίας και της ενδοκρινολογίας μας επιτρέπει να δηλώσουμε ότι η NLF δεν αποτελεί συχνή αιτία αποβολής, όπως πιστευόταν πριν από 10 χρόνια. Η NLF μπορεί να προκληθεί από άλλες διαταραχές που δεν μπορούν να εξαλειφθούν μόνο με τη συνταγογράφηση σκευασμάτων προγεστερόνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πολυάριθμες πολυκεντρικές μελέτες έχουν δείξει την αναποτελεσματικότητα μιας τέτοιας προσέγγισης στη θεραπεία της αποβολής.

Η θεραπεία μπορεί να συνταγογραφηθεί μόνο μετά από σαφή διάγνωση και κατανόηση των μηχανισμών τερματισμού της εγκυμοσύνης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]