Τα παράγωγα θαλιδομίδης οδηγούν στο θάνατο ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων
Τελευταία επισκόπηση: 14.06.2024
Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Μια μελέτη που διεξήχθη από το Πανεπιστήμιο Goethe της Φρανκφούρτης επισημαίνει την πιθανότητα ότι τα παράγωγα θαλιδομίδης είναι δυνητικά κατάλληλα για τη θεραπεία του καρκίνου. Στη δεκαετία του 1950, η θαλιδομίδη πωλούνταν ως υπνωτικό χάπι. Αργότερα έγινε διαβόητη για την πρόκληση σοβαρών δυσπλασιών στο έμβρυο στα αρχικά στάδια της εγκυμοσύνης.
Το μόριο είναι επίσης γνωστό ότι επισημαίνει πρωτεΐνες στο κύτταρο για την καταστροφή τους. Ως μέρος της τρέχουσας έρευνας, οι επιστήμονες δημιούργησαν παράγωγα της θαλιδομίδης. Κατάφεραν να δείξουν ότι αυτές οι ουσίες επηρεάζουν την καταστροφή των πρωτεϊνών που είναι υπεύθυνες για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.
Ίσως κανένα άλλο μόριο δεν έχει τόσο ταραχώδες παρελθόν όσο η θαλιδομίδη. Ήταν το κύριο συστατικό ενός φαρμάκου που εγκρίθηκε σε πολλές χώρες τη δεκαετία του 1950 ως ηρεμιστικό-υπνωτικό. Ωστόσο, σύντομα έγινε σαφές ότι οι έγκυες γυναίκες που έπαιρναν θαλιδομίδη συχνά γεννούσαν παιδιά με σοβαρές παραμορφώσεις.
Ωστόσο, τις τελευταίες δεκαετίες, η ιατρική έχει και πάλι εναποθέσει μεγάλες ελπίδες σε αυτήν. Έρευνες έχουν δείξει, μεταξύ άλλων, ότι αναστέλλει την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων και επομένως είναι δυνητικά κατάλληλο για την αποκοπή όγκων από το θρεπτικό τους μέσο. Στη συνέχεια, αποδείχθηκε επίσης πολύ αποτελεσματικό στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, κακοήθων όγκων στο μυελό των οστών.
«Τώρα γνωρίζουμε ότι η θαλιδομίδη μπορεί να ονομαστεί «μοριακή κόλλα», εξηγεί ο Δρ. Xinglai Cheng από το Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Χημείας στο Πανεπιστήμιο Goethe της Φρανκφούρτης. "Αυτό σημαίνει ότι είναι σε θέση να αρπάξει δύο πρωτεΐνες και να τις ενώσει."
Αυτό είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον επειδή μία από αυτές τις πρωτεΐνες είναι ένα είδος "μηχανής σήμανσης": συνδέει μια σαφή ετικέτα "TRASH" σε μια άλλη πρωτεΐνη.
Τα παράγωγα θαλιδομίδης C5, C6 και C7 τροποποιούν το CRBN, τη "μηχανή ετικετών", έτσι ώστε να μπορεί να συνδεθεί με το BCL-2. Έτσι, το μόριο BCL-2 χαρακτηρίζεται για αποικοδόμηση - μια πιθανή νέα στρατηγική για την καταπολέμηση του καρκίνου. Συγγραφέας: Δρ. Xinglai Cheng
Το σύστημα απόρριψης απορριμμάτων του κυττάρου αναγνωρίζει αυτήν την ετικέτα: αρπάζει το επισημασμένο μόριο πρωτεΐνης και το τεμαχίζει. «Αυτός ο μηχανισμός είναι που εξηγεί τις διαφορετικές επιδράσεις της θαλιδομίδης», λέει ο Cheng. "Ανάλογα με την πρωτεΐνη που επισημαίνεται, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παραμορφώσεις κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη ή στην καταστροφή κακοήθων κυττάρων."
Αυτός ο μηχανισμός προσφέρει μεγάλη ιατρική υπόσχεση, επειδή τα καρκινικά κύτταρα εξαρτώνται από ορισμένες πρωτεΐνες για να επιβιώσουν. Εάν μπορούσαν να στοχοποιηθούν συστηματικά και να τεμαχιστούν, η ασθένεια θα μπορούσε να θεραπευτεί. Το πρόβλημα είναι ότι η μοριακή κόλλα είναι αρκετά περίεργη.
Ένας από τους συνεργάτες δέσμευσης είναι πάντα μια μηχανή σήμανσης κυττάρων ή στην επιστημονική γλώσσα, μια λιγάση E3 που ονομάζεται CRBN. Μόνο λίγες από τις πολλές χιλιάδες πρωτεΐνες στο σώμα μπορεί να είναι δεύτερος συνεργάτης - ποιοι εξαρτώνται από την κόλλα.
"Έτσι δημιουργήσαμε μια σειρά από παράγωγα θαλιδομίδης", λέει ο Cheng. «Στη συνέχεια ερευνήσαμε αν είχαν συγκολλητικές ιδιότητες και, αν ναι, σε ποιες πρωτεΐνες ήταν αποτελεσματικές». Για να γίνει αυτό, οι ερευνητές πρόσθεσαν τα παράγωγά τους σε όλες τις πρωτεΐνες της αναπτυγμένης κυτταρικής σειράς. Στη συνέχεια παρατήρησαν ποιες από αυτές τις πρωτεΐνες στη συνέχεια αποικοδομήθηκαν παρουσία CRBN.
"Στη διαδικασία, εντοπίσαμε τρία παράγωγα που θα μπορούσαν να επισημάνουν μια κυτταρική πρωτεΐνη που είναι πολύ σημαντική για την αποικοδόμηση, την BCL-2", εξηγεί ο Cheng. "Το BCL-2 εμποδίζει τα κύτταρα να ενεργοποιήσουν το πρόγραμμα αυτοκαταστροφής τους, οπότε αν λείπει, τα κύτταρα πεθαίνουν."
Το BCL-2 είναι επομένως εδώ και πολύ καιρό το επίκεντρο της έρευνας για τον καρκίνο. Υπάρχει ήδη ένα φάρμακο για τη λευχαιμία που ονομάζεται venetoclax, το οποίο μειώνει την αποτελεσματικότητα του BCL-2 και έτσι προκαλεί την αυτοκαταστροφή των μεταλλαγμένων κυττάρων.
"Ωστόσο, σε πολλά καρκινικά κύτταρα, το ίδιο το BCL-2 είναι μεταλλαγμένο. Ως αποτέλεσμα, το venetoclax δεν αναστέλλει πλέον την πρωτεΐνη", λέει ο Cheng. "Καταφέραμε να δείξουμε ότι τα παράγωγά μας επισημαίνουν επίσης αυτή τη μεταλλαγμένη μορφή για αποικοδόμηση. Επιπλέον, οι συνεργάτες μας στο Max Planck Institute for Biophysics προσομοίωσαν την αλληλεπίδραση των παραγώγων θαλιδομίδης με το BCL-2 στον υπολογιστή. Αυτό έδειξε ότι τα παράγωγα συνδέονται με εντελώς διαφορετικές τοποθεσίες από το venetoclax - ένα αποτέλεσμα που αργότερα μπορέσαμε επίσης να επιβεβαιώσουμε πειραματικά."
Επιπλέον, οι ερευνητές δοκίμασαν τις ουσίες τους σε μύγες φρούτων με καρκινικά κύτταρα. Το ποσοστό επιβίωσης των μυγών που αντιμετωπίστηκαν με αυτόν τον τρόπο ήταν σημαντικά υψηλότερο. Ωστόσο, ο Cheng προειδοποιεί να μην ενθουσιαστείτε υπερβολικά επειδή αυτά τα αποτελέσματα εξακολουθούν να αποτελούν βασική έρευνα. "Αν και δείχνουν ότι τα τροποποιημένα μόρια θαλιδομίδης έχουν μεγάλες θεραπευτικές δυνατότητες, δεν μπορούμε ακόμη να πούμε αν θα αποδειχθούν στην πράξη σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή."
Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Cell Reports Physical Science.