Οι επιστήμονες δημιούργησαν μια ένωση "χαμαιλέοντα" για τη θεραπεία ανθεκτικών στα φάρμακα καρκίνων του εγκεφάλου

Μια νέα μελέτη από επιστήμονες του Πανεπιστημίου Γέιλ περιγράφει πώς μια νέα χημική ένωση επιτίθεται σε ανθεκτικούς στα φάρμακα όγκους του εγκεφάλου χωρίς να βλάπτει τον υγιή περιβάλλοντα ιστό.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Journal of the American Chemical Society, αποτελεί ένα σημαντικό βήμα στην ανάπτυξη των λεγόμενων «ενώσεων-χαμαιλέοντων» που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την καταπολέμηση μιας σειράς επικίνδυνων μορφών καρκίνου.

Τα γλοιώματα εμφανίζονται σε περίπου 6,6 ανά 100.000 άτομα κάθε χρόνο και σε 2,94 ανά 100.000 άτομα μέχρι την ηλικία των 14 ετών. Εξαιρώντας τις μεταστάσεις από άλλους καρκίνους που φτάνουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, τα γλοιώματα αντιπροσωπεύουν το 26% όλων των όγκων του εγκεφάλου (πρωτοπαθείς όγκοι εγκεφάλου) και το 81% όλων των κακοήθων όγκων του εγκεφάλου.

Επί δεκαετίες, οι ασθενείς με γλοιοβλάστωμα έλαβαν θεραπεία με ένα φάρμακο που ονομάζεται τεμοζολομίδη. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν αντοχή στην τεμοζολομίδη εντός ενός έτους. Το πενταετές ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς με γλοιοβλάστωμα είναι μικρότερο από 5%.

Το 2022, ο χημικός του Γέιλ Σεθ Χέρζον και ο ακτινο-ογκολόγος Δρ. Ραντζίτ Μπίντρα ανέπτυξαν μια νέα στρατηγική για την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση των γλοιοβλαστωμάτων. Δημιούργησαν μια κατηγορία αντικαρκινικών μορίων που ονομάζονται ενώσεις χαμαιλέοντα, οι οποίες εκμεταλλεύονται ένα ελάττωμα σε μια πρωτεΐνη επιδιόρθωσης DNA γνωστή ως Ο6-μεθυλογουανίνη DNA μεθυλοτρανσφεράση (MGMT).

Πολλά καρκινικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των γλοιοβλαστωμάτων, δεν έχουν την πρωτεΐνη MGMT. Νέες ενώσεις χαμαιλέοντα έχουν σχεδιαστεί για να βλάπτουν το DNA σε καρκινικά κύτταρα που δεν έχουν MGMT.

Οι ενώσεις του χαμαιλέοντα προκαλούν βλάβη στο DNA εναποθέτοντας πρωτοπαθείς αλλοιώσεις στο DNA, οι οποίες με την πάροδο του χρόνου εξελίσσονται σε εξαιρετικά τοξικές δευτερογενείς αλλοιώσεις, γνωστές ως διακλωνικές διασυνδέσεις. Η MGMT προστατεύει το DNA των υγιών ιστών επιδιορθώνοντας τις πρωτοπαθείς αλλοιώσεις προτού αυτές εξελιχθούν σε θανατηφόρες διακλωνικές διασυνδέσεις.

Για τη νέα τους μελέτη, οι συν-συγγραφείς Herzon και Bindra επικεντρώθηκαν στον επικεφαλής χαμαιλέοντα τους, KL-50.

«Χρησιμοποιήσαμε έναν συνδυασμό μελετών συνθετικής χημείας και μοριακής βιολογίας για να διευκρινίσουμε τη μοριακή βάση των προηγούμενων παρατηρήσεών μας, καθώς και τη χημική κινητική που παρέχει τη μοναδική επιλεκτικότητα αυτών των ενώσεων», δήλωσε ο Herzon, καθηγητής Χημείας Milton Harris στο Yale. «Δείχνουμε ότι το KL-50 είναι μοναδικό στο ότι σχηματίζει διασυνδέσεις DNA μόνο σε όγκους με ελαττωματική επιδιόρθωση DNA. Προστατεύει τον υγιή ιστό».

Πηγή: Περιοδικό της Αμερικανικής Χημικής Εταιρείας (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Αυτή είναι μια σημαντική διαφορά, επισημαίνουν οι ερευνητές. Ορισμένες άλλες αντικαρκινικές ενώσεις έχουν σχεδιαστεί για να ενεργοποιούν διακλωνικές διασυνδέσεις, αλλά δεν είναι επιλεκτικές για τα καρκινικά κύτταρα, περιορίζοντας τη χρησιμότητά τους.

Το μυστικό της επιτυχίας του KL-50 είναι ο χρόνος δράσης του, σημείωσαν οι ερευνητές. Το KL-50 σχηματίζει διακλωνικές διασυνδέσεις πιο αργά από άλλους παράγοντες διασύνδεσης. Αυτή η καθυστέρηση δίνει στα υγιή κύτταρα αρκετό χρόνο για να χρησιμοποιήσουν την MGMT για να αποτρέψουν τον σχηματισμό διασυνδέσεων.

«Αυτό το μοναδικό προφίλ υποδηλώνει τις δυνατότητές του για τη θεραπεία του ανθεκτικού στα φάρμακα γλοιοβλαστώματος, ενός τομέα με μεγάλη ανεκπλήρωτη ανάγκη στην κλινική», δήλωσε η Bindra, καθηγήτρια Θεραπευτικής Ακτινολογίας στην Ιατρική Σχολή του Yale, στην έδρα Harvey και Kate Cushing. Η Bindra είναι επίσης επιστημονική διευθύντρια του Κέντρου Όγκων Εγκεφάλου της Οικογένειας Chenevert στο Νοσοκομείο Smilo.

Οι Herzon και Bindra δήλωσαν ότι η μελέτη τους υπογραμμίζει τη σημασία της εξέτασης των ρυθμών χημικής τροποποίησης του DNA και της βιοχημικής επιδιόρθωσης του DNA. Πιστεύουν ότι μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτήν τη στρατηγική για την ανάπτυξη θεραπειών για άλλους καρκίνους που περιέχουν συγκεκριμένα ελαττώματα επιδιόρθωσης του DNA που σχετίζονται με τον όγκο.