Οι επιστήμονες ανακάλυψαν έναν νέο ανοσοκατασταλτικό μηχανισμό στον καρκίνο του εγκεφάλου

Ο αναπληρωτής καθηγητής Filippo Veglia, Ph.D., και η ομάδα του στο Wistar Institute ανακάλυψαν έναν βασικό μηχανισμό με τον οποίο γλοιοβλάστωμα—ένας σοβαρός και συχνά θανατηφόρος καρκίνος του εγκεφάλου — καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα, έτσι ώστε ο όγκος να μπορεί να αναπτυχθεί χωρίς να αντιμετωπίσει αντίσταση από τους αμυντικούς μηχανισμούς του σώματος.

Η ανακάλυψή τους δημοσιεύτηκε στο άρθρο "Η γαλακτυλίωση ιστόνης που βασίζεται στη γλυκόζη προάγει την ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα των μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα στο γλοιοβλάστωμα" στο Immunity.

"Η έρευνά μας δείχνει ότι οι μηχανισμοί αυτοσυντήρησης του καρκίνου, εάν κατανοηθούν επαρκώς, μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά της νόσου πολύ αποτελεσματικά", δήλωσε ο Δρ Βέγκλια.

"Ανυπομονώ για μελλοντική έρευνα σχετικά με τους μηχανισμούς μεταβολικής ανοσοκαταστολής στο γλοιοβλάστωμα και ελπίζω ότι θα συνεχίσουμε να μαθαίνουμε περισσότερα για το πώς να κατανοήσουμε καλύτερα και να καταπολεμήσουμε αυτόν τον καρκίνο."

Μέχρι τώρα, λίγα έχουν μελετηθεί σχετικά με το πώς τα μακροφάγα και τα μικρογλοία που προέρχονται από μονοκύτταρα δημιουργούν ένα ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον όγκου στο γλοιοβλάστωμα.

Το εργαστήριο του Weglia διερεύνησε τους κυτταρικούς μηχανισμούς ανοσοκαταστολής στο γλοιοβλάστωμα και διαπίστωσε ότι καθώς το γλοιοβλάστωμα εξελίσσεται, τα μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα αρχίζουν να υπερτερούν των μικρογλοίων, υποδεικνύοντας ότι η κυριαρχία των μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου είναι από την άποψη του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος αποφεύγοντας την ανοσοαπόκριση.

Πράγματι, τα μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα, αλλά όχι η μικρογλοία, εμπόδισαν τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων (ανοσιακά κύτταρα που καταστρέφουν τα κύτταρα όγκου) σε προκλινικά μοντέλα και σε ασθενείς. Η ομάδα επιβεβαίωσε αυτό αξιολογώντας προκλινικά μοντέλα γλοιοβλαστώματος με τεχνητά μειωμένο αριθμό μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα.

Όπως ήταν αναμενόμενο, μοντέλα με λιγότερα κακοήθη μακροφάγα στο μικροπεριβάλλον του όγκου εμφάνισαν βελτιωμένα αποτελέσματα σε σύγκριση με τα τυπικά μοντέλα γλοιοβλαστώματος.

Το γλοιοβλάστωμα ευθύνεται για λίγο περισσότερο από το ήμισυ όλων των κακοήθων όγκων που εμφανίζονται στον εγκέφαλο και η πρόγνωση για τους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με αυτή την ασθένεια είναι εξαιρετικά κακή: μόνο το 25% των ασθενών επιβιώνει τον πρώτο χρόνο μετά τη διάγνωση. Το γλοιοβλάστωμα είναι επικίνδυνο όχι μόνο λόγω της θέσης του στον εγκέφαλο, αλλά και λόγω του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος του όγκου, το οποίο καθιστά το γλοιοβλάστωμα ανθεκτικό στις υποσχόμενες ανοσοθεραπείες.

Προγραμματίζοντας ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως μακροφάγα (μακροφάγα και μικρογλοία που προέρχονται από μονοκύτταρα), να λειτουργούν για τον όγκο και όχι εναντίον του, το γλοιοβλάστωμα δημιουργεί ένα μικροπεριβάλλον όγκου για τον εαυτό του που επιτρέπει στον καρκίνο να αναπτύσσεται επιθετικά ενώ αποφεύγει την αντικαρκινική ανοσοαποκρίσεις.

Ανακάλυψη του μηχανισμού

Έχοντας επιβεβαιώσει τον ρόλο των μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα, το εργαστήριο της Weglia προσπάθησε στη συνέχεια να κατανοήσει πώς ακριβώς αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που σχετίζονται με τον καρκίνο λειτουργούν ενάντια στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Οργάνωσαν την αλληλουχία των μακροφάγων για να καθορίσουν εάν τα κύτταρα είχαν μη φυσιολογικά μοτίβα γονιδιακής έκφρασης που θα μπορούσαν να υποδεικνύουν γονίδια που παίζουν ρόλο στην ανοσοκαταστολή και εξέτασαν επίσης τα μεταβολικά μοτίβα των μακροφάγων για να καταλάβουν εάν η μη φυσιολογική γονιδιακή έκφραση σχετίζεται με τον μεταβολισμό.

>

Η ανάλυση γονιδίων και μεταβολισμού τους οδήγησε στον μεταβολισμό της γλυκόζης. Μια σειρά δοκιμών έδειξε ότι μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα με αυξημένο μεταβολισμό γλυκόζης και έκφραση του GLUT1, του κύριου μεταφορέα γλυκόζης, εμπόδισαν τη λειτουργία των Τ κυττάρων απελευθερώνοντας ιντερλευκίνη-10 (IL-10).

Η ομάδα έδειξε ότι το γλοιοβλάστωμα διαταράσσει τον μεταβολισμό της γλυκόζης σε αυτά τα μακροφάγα, με αποτέλεσμα να γίνουν ανοσοκατασταλτικά.

Λακτυλίωση ιστόνης και ο ρόλος της

Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι το κλειδί για την ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα των μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα που σχετίζονται με το μεταβολισμό της γλυκόζης βρίσκεται σε μια διαδικασία που ονομάζεται "γαλακτυλίωση ιστόνης". Οι ιστόνες είναι δομικές πρωτεΐνες στο γονιδίωμα που παίζουν βασικό ρόλο στην έκφραση γονιδίων όπως η IL-10 σε ορισμένα πλαίσια.

Μεταβολίζοντας γρήγορα τη γλυκόζη, τα μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα παράγουν γαλακτικό, ένα υποπροϊόν του μεταβολισμού της γλυκόζης. Οι ιστόνες μπορούν να «γαλακτυλιωθούν» (δηλαδή, το γαλακτικό ενσωματώνεται στις ιστόνες) έτσι ώστε η οργάνωση ιστόνης να προάγει την έκφραση της IL-10, η οποία παράγεται από μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα για την υποστήριξη της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων.

Λύση προβλήματος

Αλλά πώς μπορείτε να σταματήσετε την ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα των μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα που σχετίζονται με το μεταβολισμό της γλυκόζης; Ο Δρ Veglia και η ομάδα του εντόπισαν μια πιθανή λύση: το PERK, ένα ένζυμο που προσδιόρισαν ως ρυθμιστή του μεταβολισμού της γλυκόζης και της έκφρασης GLUT1 στα μακροφάγα.

Σε προκλινικά μοντέλα γλοιοβλαστώματος, η στόχευση του PERK διέκοψε τη γαλακτυλίωση ιστόνης και την ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα των μακροφάγων και όταν συνδυάστηκε με ανοσοθεραπεία, εμπόδισε την εξέλιξη του γλοιοβλαστώματος και προκάλεσε μακροχρόνια ανοσία που προστάτευε τον εγκέφαλο από την αναγέννηση του όγκου, υποδηλώνοντας ότι η στόχευση της πέτρας PERK Ο άξονας γαλακτυλίωσης μπορεί να είναι μια βιώσιμη στρατηγική για την καταπολέμηση αυτού του θανατηφόρου καρκίνου του εγκεφάλου.