Διερεύνηση του μηχανισμού των φαρμακευτικών εξανθημάτων στο δέρμα

Παρόλο που τα φάρμακα συχνά βοηθούν τους ασθενείς να θεραπεύσουν ή να ανακουφίσουν την κατάστασή τους, εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως υποφέρουν από απρόβλεπτες τοξικές αντιδράσεις σε φάρμακα κάθε χρόνο. Συγκεκριμένα, τα φαρμακευτικά εξανθήματα, τα οποία περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως ερυθρότητα, φουσκάλες και κνησμό του δέρματος, είναι αρκετά συνηθισμένα.

Οι σοβαρές αντιδράσεις σε φάρμακα μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή και να έχουν μακροχρόνιες συνέπειες. Επομένως, η κατανόηση του πώς και γιατί εμφανίζονται οι αντιδράσεις σε φάρμακα αποτελεί σημαντικό τομέα έρευνας στην ιατρική επιστήμη.

Για τον σκοπό αυτό, προηγούμενες μελέτες έχουν εντοπίσει συγκεκριμένες παραλλαγές ορισμένων γονιδίων ως πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες φαρμακευτικών εξανθημάτων. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι τα γονίδια που κωδικοποιούν το ανθρώπινο λευκοκυπαρικό αντιγόνο (HLA), μια πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των λευκών αιμοσφαιρίων και παίζει σημαντικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα, εμπλέκονται στην ανάπτυξη φαρμακευτικών εξανθημάτων. Ωστόσο, οι τρέχουσες θεωρίες δεν μπορούν να εξηγήσουν γιατί τα φαρμακευτικά εξανθήματα που σχετίζονται με το HLA εμφανίζονται συνήθως στο δέρμα και όχι σε πολλά όργανα σε όλο το σώμα.

Για να αντιμετωπίσει αυτό το κενό γνώσης, μια ερευνητική ομάδα, στην οποία συμμετείχαν τα μέλη ΔΕΠ Shigeki Aoki, Kousei Ito και Akira Kazaoka από τη Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικών και Φαρμακευτικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Chiba, διεξήγαγε μια εις βάθος μελέτη της σχέσης μεταξύ HLA και φαρμακευτικών εξανθημάτων. Τα ευρήματά τους δημοσιεύθηκαν στο PNAS Nexus.

Οι ερευνητές διεξήγαγαν αρχικά μια σειρά πειραμάτων σε κερατινοκύτταρα ποντικού, τα οποία είναι ο κύριος τύπος κυττάρων που βρίσκονται στο δέρμα. Αυτά τα κερατινοκύτταρα τροποποιήθηκαν ώστε να εκφράζουν μια συγκεκριμένη παραλλαγή του γονιδίου HLA που ονομάζεται HLA-B57:01, η οποία συνδέεται ειδικά με το αντιιικό φάρμακο αβακαβίρη. Στη συνέχεια, επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που εξέφραζαν HLA-B 57:01 και τα οποία εκτέθηκαν σε αβακαβίρη.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα κερατινοκύτταρα που εκφράζουν HLA-B*57:01 και εκτίθενται σε αβακαβίρη εμφάνισαν αντιδράσεις στρες ενδοπλασματικού δικτύου (ER), όπως άμεση απελευθέρωση ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα και αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης θερμικού σοκ 70 (HSP70). Παρατήρησαν επίσης αυξημένη παραγωγή κυτοκινών και μετανάστευση ανοσοκυττάρων. Η έκθεση σε αβακαβίρη προκάλεσε λανθασμένη αναδίπλωση HLA στο ER, οδηγώντας σε στρες στο ER.

Επιπλέον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το στρες στο ενδοπλασματικό σύστημα (ER) μπορεί να μειωθεί χρησιμοποιώντας 4-φαινυλοβουτυρικό (4-PB). Εξαλείφοντας αυτό το στρες, μπόρεσαν να καταστείλουν την εμφάνιση σοβαρών συμπτωμάτων φαρμακευτικού εξανθήματος. Αυτή η νέα γνώση μπορεί να αποτελέσει τη βάση για καινοτόμες θεραπευτικές επιλογές για τα φαρμακευτικά εξανθήματα.

Πώς όμως έρχονται σε αντίθεση αυτές οι νέες πληροφορίες με όσα ήταν ήδη γνωστά για το HLA;

«Τα μόρια HLA αποτελούν αναπόσπαστο συστατικό του ανοσοποιητικού μας συστήματος, συνήθως παρουσιάζοντας ξένα αντιγόνα στα λευκά αιμοσφαίρια, τα οποία αξιολογούν αυτά τα αντιγόνα ως ίδια ή μη. Σε αυτόν τον καθιερωμένο ρόλο, το HLA συνήθως παίζει δευτερεύοντα ρόλο», εξηγεί ο Δρ. Aoki.

«Ωστόσο, η μελέτη μας υπογραμμίζει μια νέα λειτουργία του μορίου HLA στα κύτταρα του δέρματος. Διαπιστώσαμε ότι ένας συγκεκριμένος γονότυπος HLA στα κερατινοκύτταρα μπορεί να αναγνωρίσει ορισμένα φάρμακα ως ξένα, πυροδοτώντας μια απόκριση στο στρες του ενδοπλασματικού δικτύου».

Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αποκαλύπτουν έναν νέο ρόλο για τις πρωτεΐνες HLA στην ανίχνευση και την αντιμετώπιση πιθανών απειλών στα κύτταρα του δέρματος. Οι λειτουργίες τους μπορεί επομένως να εκτείνονται πολύ πέρα από την απλή παρουσίαση αντιγόνων στο ανοσοποιητικό σύστημα. Επιπλέον, δεδομένου ότι η παραλλαγή HLA ενός ατόμου μπορεί να προσδιοριστεί μέσω γενετικών εξετάσεων, η παρούσα μελέτη μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη προληπτικών μέτρων και διαγνωστικών μεθόδων κατά των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων.

Σύμφωνα με τον Δρ. Aoki, αυτό συνάδει με τις τρέχουσες τάσεις και κατευθύνσεις στην ιατρική επιστήμη. «Σε 10 χρόνια, αναμένουμε να εισέλθουμε στην εποχή του «ολοκληρωμένου γονιδιώματος», όπου η εξατομικευμένη ιατρική που βασίζεται σε μεμονωμένα γονιδιώματα θα γίνει συνήθης πρακτική», σχολιάζει.

«Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, πιστεύουμε ότι η ολοκληρωμένη κατανόηση του μηχανισμού που διέπει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων που εξαρτώνται από το HLA θα επιτρέψει την ασφαλή ιατρική περίθαλψη, επιτρέποντας στους ασθενείς να αποφύγουν την περιττή ταλαιπωρία λόγω παρενεργειών».

Συνολικά, η μελλοντική έρευνα σε αυτόν τον τομέα μπορεί να ελαχιστοποιήσει την εμφάνιση φαρμακευτικών εξανθημάτων και να σώσει τους ανθρώπους από δυνητικά θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων.