Ανακαλύπτεται μια νέα πρωτεΐνη, η οποία θα γίνει ο στόχος για τη θεραπεία του διαβήτη

Σε ένα θεμελιώδες επίπεδο, ο διαβήτης είναι μια ασθένεια που προκαλείται από το άγχος. Μικροσκοπικό άγχος, προκαλώντας φλεγμονή και παρεμπόδιση της παραγωγής ινσουλίνης του παγκρέατος και συστηματικό στρες λόγω της απώλειας ορμόνης που ρυθμίζει το σάκχαρο του αίματος. Επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Σαν Φρανσίσκο, UCSF) ανακάλυψαν μόριο που παίζει σημαντικό ρόλο στην αύξηση του στρες στα πρώτα στάδια του διαβήτη - πρωτεΐνης TXNIP (πρωτεΐνη θειορεδοξίνη-αλληλεπιδρούν). Αυτό το μόριο διεγείρει την ανάπτυξη μιας φλεγμονώδους διαδικασίας που οδηγεί στον θάνατο των παγκρεατικών κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη.

Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύονται στο περιοδικό Cell Metabolism παράλληλα με το έργο επιστημόνων στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο St. Louis (Πανεπιστήμιο της Ουάσινγκτον στο St. Louis).

Αυτή η μελέτη μπορεί να ονομαστεί οδικός χάρτης για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων, ο μηχανισμός δράσης της οποίας θα είναι η παρεμπόδιση των επιδράσεων του TXNIP και η πρόληψη ή η αναστολή, συνεπώς, της ανάπτυξης της ενισχυμένης με πρωτεΐνη φλεγμονώδους διαδικασίας. Οι επιστήμονες που εργάζονται σε αυτόν τον τομέα πιστεύουν ότι αυτή η στρατηγική μπορεί να ωφελήσει τους ασθενείς στο αρχικό στάδιο της νόσου, όταν ο διαβήτης αρχίζει να αναπτύσσεται ή θα πρέπει να αναπτυχθεί στο εγγύς μέλλον (η περίοδος αυτή ονομάζεται «μήνα του μέλιτος»).

Πολυάριθμες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι διατροφικές αλλαγές και άλλες προσεγγίσεις μπορεί να καθυστερήσει την εμφάνιση του διαβήτη σε μερικούς ανθρώπους και ακόμα και να εμποδίζουν την ανάπτυξή της σε άλλους. Ο κύριος σκοπός αυτής της μελέτης - για να βρουν έναν τρόπο να παρατείνει τη «μήνα του μέλιτος» για αόριστο χρονικό διάστημα, εξηγεί ο διευθυντής του Feroz Παπά (Feroz Παπά), MD, PhD, αναπληρωτής καθηγητής ιατρικής στο UCSF και ερευνητής στο UCSF Διαβητολογικό Κέντρο (UCSF Διαβητολογικό Κέντρο) και την Καλιφόρνια Ινστιτούτο Ποσοτική βιοεπιστήμες (Καλιφόρνια Ινστιτούτο Ποσοτικών Βιοεπιστημών).

Η βάση του διαβήτη είναι μια διακοπή της λειτουργίας των εξειδικευμένων κυττάρων του παγκρέατος - βήτα κύτταρα, η ορμόνη που παράγει ινσουλίνη, ρυθμίζοντας το σάκχαρο του αίματος. Ένα κύτταρο βήτα μπορεί να συνθέσει ένα εκατομμύριο μόρια ινσουλίνης ανά λεπτό. Αυτό σημαίνει ότι περίπου ένα δισεκατομμύριο βήτα κύτταρα ενός υγιούς παγκρέατος δημιουργούν περισσότερα μόρια ινσουλίνης ετησίως από τους κόκκους άμμου σε οποιαδήποτε παραλία και σε οποιαδήποτε έρημο στον κόσμο. Εάν τα βήτα κύτταρα πεθάνουν, το πάγκρεας δεν μπορεί να παράγει αρκετή ινσουλίνη και το σώμα δεν μπορεί να διατηρήσει τα κατάλληλα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Αυτό ακριβώς συμβαίνει με τον διαβήτη.

Έγινε τα τελευταία χρόνια έρευνας επέτρεψαν Δρ Πάπα και οι συνεργάτες του στο συμπέρασμα ότι η βάση για την καταστροφή των κυττάρων βήτα και ο διαβήτης είναι το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER).

Το ενδοπλασματικό δίκτυο υπάρχει σε οποιοδήποτε κύτταρο και οι καλυμμένες με μεμβράνη δομές του είναι σαφώς ορατές κάτω από μικροσκόπιο. Σε όλα τα κύτταρα, το ER διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, βοηθώντας στη διαδικασία και την πήξη πρωτεϊνών που συντίθενται από αυτά. Αλλά για τα βήτα κύτταρα αυτή η δομή έχει ιδιαίτερη σημασία λόγω της εξειδικευμένης λειτουργίας τους - της έκκρισης ινσουλίνης.

Η συσσώρευση στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) για να ανεπανόρθωτα υψηλά επίπεδα ξεδιπλωμένης πρωτεΐνες προκαλούν υπερενεργοποίηση των οδών ενδοκυττάριας σήμανσης, που ονομάζεται απόκριση σε ξεδιπλωμένη πρωτεΐνες (απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης, UPR), σκοπός του οποίου είναι να επιτρέψει πρόγραμμα της απόπτωσης. Οι επιστήμονες έχουν διαπιστώσει ότι ένα TXNIP πρωτεΐνη είναι ένα σημαντικό κόμβο στο «τερματικό απόκριση σε ξεδιπλωμένη πρωτεΐνες.» Πρωτεΐνη TXNIP επάγεται ταχέως IRE1α, διλειτουργικό κινάσης / ενδοριβονουκλεάσης (ΚΝάση) ενδοπλασματικό δίκτυο. Υπερκινητικά IRE1α πρωτεΐνη αυξάνει την σταθερότητα του mRNA TXNIP με τη μείωση του επιπέδου αποσταθεροποιούν TXNIP microRNA miR-17. Με τη σειρά του, το αυξημένο TXNIP επίπεδο πρωτεΐνης ενεργοποιεί inflamasomu NLRP3, προκαλώντας διάσπαση της προκασπάσης-1 και έκκριση της ιντερλευκίνης 1β (IL-1β) ποντικούς Akita γονίδιο txnip απομάκρυνση μειώνει θάνατο των παγκρεατικών β-κυττάρων κατά τη διάρκεια της ER στρες και καταστέλλει διαβήτη λόγω εσφαλμένης σταδιακής προϊνσουλίνη . Τέλος, αναστολείς μικρού μορίου της RNase IRE1α αναστέλλουν τη σύνθεση TXNIP, εμποδίζοντας την έκκριση της IL-1β. Έτσι, η διαδρομή IRE1α-TXNIP τερματικό που χρησιμοποιείται σε απόκριση σε ξεδιπλωμένη πρωτεΐνες να διεγείρουν άσηπτη φλεγμονή και προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο και θα μπορούσε να είναι ένας στόχος για την ανάπτυξη αποτελεσματικών φαρμάκων για την αγωγή των κυττάρων εκφυλιστικών ασθενειών.

Αν πάρουμε τα β-κύτταρα του ένα μικροσκοπικό εργοστάσιο, το ER θα μπορούσε να ονομαστεί εμπόρευμα ναυτιλία αποθήκη - ένα μέρος όπου το τελικό προϊόν είναι όμορφα συσκευασμένα, εφοδιασμένα με ετικέτα διεύθυνσης και αποστέλλεται στον προορισμό τους.

Το ενδοπλασματικό δίκτυο των υγιεινών κυττάρων είναι παρόμοιο με μια καλά οργανωμένη αποθήκη: τα προϊόντα υποβάλλονται σε γρήγορη επεξεργασία, συσκευάζονται και αποστέλλονται. Και το ER σε μια κατάσταση άγχους μοιάζει με ερείπια με χαλαρό μη συσκευασμένο φορτίο παντού. Όσο περισσότερο συνεχίζεται αυτό, τόσο περισσότερο τα πάντα πέφτουν σε αποσύνθεση και το σώμα επιλύει ριζικά αυτό το πρόβλημα: καίγεται σχεδόν το εργοστάσιο στο έδαφος και κλείνει την αποθήκη.

Από επιστημονική άποψη, το κύτταρο ξεκινά αυτό που είναι γνωστό ως «αντίδραση σε ξεδιπλωμένες πρωτεΐνες» στο ER. Αυτή η διαδικασία ενεργοποιεί τη φλεγμονή που προκαλείται από την πρωτεΐνη ιντερλευκίνης-1 (IL-1) και τελικά περιλαμβάνει προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο από πρόγραμμα απόπτωσης.

Σε μια κλίμακα σε ολόκληρο το σώμα, μια τέτοια απώλεια δεν είναι τόσο τρομερή: έχοντας περίπου ένα δισεκατομμύριο βήτα κύτταρα στο πάγκρεας, οι περισσότεροι άνθρωποι μπορούν να αντέξουν οικονομικά την πολυτέλεια να χάσουν ένα μικρό ποσό από αυτά. Το πρόβλημα είναι ότι ένας πολύ μεγάλος αριθμός ατόμων καίγεται πάρα πολλές "αποθήκες".

"Το πάγκρεας δεν έχει τόσο μεγάλο αποθεματικό - αν αυτά τα κύτταρα αρχίσουν να πεθαίνουν, τα υπόλοιπα πρέπει να δουλέψουν" για δύο ", εξηγεί ο Δρ. Παπά. Σε κάποιο σημείο θραύσης, η ισορροπία σπάει και ο διαβήτης αναπτύσσεται.

Αναγνωρίζοντας τη σημασία της φλεγμονώδους διαδικασίας στην ανάπτυξη του διαβήτη, αρκετές φαρμακευτικές εταιρείες πραγματοποιούν ήδη κλινικές δοκιμές νέων φαρμάκων, στόχος των οποίων είναι η πρωτεΐνη ιντερλευκίνη-1.

Στο έργο του Δρ Πάπας και οι συνεργάτες του τονίζουν το ρόλο μέχρι σήμερα υποτιμηθεί βασικός παράγοντας σε αυτή τη διαδικασία - TXNIP πρωτεΐνη - ως νέα φάρμακα στόχο: TXNIP εμπλέκεται στην έναρξη των καταστροφικών απάντηση ER στρες να ξετυλίγεται πρωτεΐνες, φλεγμονή και κυτταρικό θάνατο.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι στην αρχή αυτής της διαδικασίας, η πρωτεΐνη IRE1 επάγει το TXNIP, το οποίο οδηγεί άμεσα στη σύνθεση της IL-1 και της φλεγμονής. Η αφαίρεση του TXNIP από την εξίσωση προστατεύει τα κύτταρα από το θάνατο. Πράγματι, με διασταύρωση ποντικοί χωρίς TXNIP ζώα επιρρεπή σε διαβήτη, ο απόγονος προστατεύεται πλήρως από τη νόσο, επειδή παράγουν ινσουλίνη βήτα κύτταρα τους είναι σε θέση να επιβιώσουν.

Σύμφωνα με τον Δρ. Παπά, η αναστολή του TXNIP στους ανθρώπους μπορεί να προστατεύσει τα βήτα τους, πιθανώς καθυστερώντας την εμφάνιση του διαβήτη - μια ιδέα που πρέπει τώρα να αναπτυχθεί και, τελικά, να δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]