Νέα πρωτεΐνη που ανακαλύφθηκε ως στόχος για τη θεραπεία του διαβήτη

Σε θεμελιώδες επίπεδο, ο διαβήτης είναι μια ασθένεια που προκαλείται από το στρες. Το μικροσκοπικό στρες, το οποίο προκαλεί φλεγμονή και εμποδίζει το πάγκρεας να παράγει ινσουλίνη, και το συστηματικό στρες, λόγω της απώλειας της ορμόνης που ρυθμίζει το σάκχαρο στο αίμα. Επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) ανακάλυψαν ένα μόριο που παίζει βασικό ρόλο στην ενίσχυση του στρες στα πρώτα στάδια του διαβήτη: την TXNIP (πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με τη θειορεδοξίνη). Αυτό το μόριο διεγείρει τη φλεγμονή, οδηγώντας στον θάνατο των κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας.

Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cell Metabolism, παράλληλα με την εργασία επιστημόνων από το Πανεπιστήμιο Washington στο St. Louis.

Η μελέτη θα μπορούσε να θεωρηθεί ως ένας οδικός χάρτης για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που λειτουργούν μπλοκάροντας τις επιδράσεις του TXNIP και έτσι αποτρέποντας ή σταματώντας τη φλεγμονή που προάγει. Οι επιστήμονες που εργάζονται στον τομέα πιστεύουν ότι αυτή η στρατηγική θα μπορούσε να ωφελήσει τους ασθενείς στα αρχικά στάδια της νόσου, όταν ο διαβήτης μόλις αρχίζει να αναπτύσσεται ή πρόκειται να αναπτυχθεί (μια περίοδος γνωστή ως «περίοδος του μέλιτος»).

Πολυάριθμες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι διατροφικές αλλαγές και άλλες προσεγγίσεις μπορούν να καθυστερήσουν την εμφάνιση του διαβήτη σε ορισμένα άτομα και ακόμη και να την αποτρέψουν σε άλλα. Ο κύριος στόχος αυτής της μελέτης είναι να βρεθεί ένας τρόπος για να παραταθεί η περίοδος του μέλιτος επ' αόριστον, λέει ο επικεφαλής της μελέτης Feroz Papa, MD, PhD, αναπληρωτής καθηγητής ιατρικής στο UCSF και ερευνητής στο Κέντρο Διαβήτη του UCSF και στο Ινστιτούτο Ποσοτικών Βιοεπιστημών της Καλιφόρνια.

Ο διαβήτης προκαλείται από δυσλειτουργία εξειδικευμένων κυττάρων στο πάγκρεας που ονομάζονται βήτα κύτταρα, τα οποία παράγουν την ορμόνη ινσουλίνη, η οποία ρυθμίζει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Ένα μόνο βήτα κύτταρο μπορεί να συνθέσει ένα εκατομμύριο μόρια ινσουλίνης ανά λεπτό. Αυτό σημαίνει ότι περίπου ένα δισεκατομμύριο βήτα κύτταρα σε ένα υγιές πάγκρεας δημιουργούν περισσότερα μόρια ινσουλίνης ετησίως από ό,τι υπάρχουν κόκκοι άμμου σε οποιαδήποτε παραλία ή σε οποιαδήποτε έρημο στον κόσμο. Εάν τα βήτα κύτταρα πεθάνουν, το πάγκρεας δεν θα μπορεί να παράγει αρκετή ινσουλίνη και το σώμα δεν θα μπορεί να διατηρήσει τα κατάλληλα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Αυτό ακριβώς συμβαίνει στον διαβήτη.

Έρευνες που διεξήχθησαν τα τελευταία χρόνια οδήγησαν τον Δρ. Πάπα και τους συναδέλφους του στο συμπέρασμα ότι το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) αποτελεί τη βάση της καταστροφής των βήτα κυττάρων και του διαβήτη.

Το ενδοπλασματικό δίκτυο υπάρχει σε κάθε κύτταρο και οι καλυμμένες με μεμβράνη δομές του είναι εύκολα ορατές στο μικροσκόπιο. Σε όλα τα κύτταρα, το ενδοπλασματικό δίκτυο παίζει ζωτικό ρόλο, βοηθώντας στην επεξεργασία και την αναδίπλωση των πρωτεϊνών που συνθέτουν. Αλλά για τα βήτα κύτταρα, αυτή η δομή έχει ιδιαίτερη σημασία λόγω της εξειδικευμένης λειτουργίας τους: την έκκριση ινσουλίνης.

Η συσσώρευση αναδιπλωμένων πρωτεϊνών στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) σε μη αναστρέψιμα υψηλά επίπεδα προκαλεί υπερενεργοποίηση ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών οδών που ονομάζεται απόκριση αναδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR), ο σκοπός της οποίας είναι η ενεργοποίηση του αποπτωτικού προγράμματος. Οι επιστήμονες έχουν διαπιστώσει ότι η πρωτεΐνη TXNIP είναι ένας σημαντικός κόμβος σε αυτήν την «τελική απόκριση αναδιπλωμένης πρωτεΐνης». Η πρωτεΐνη TXNIP επάγεται ταχέως από την IRE1α, μια διλειτουργική ενδοριβονουκλεάση κινάσης/ενδοπλασματικού δικτύου (RNase). Η υπερδραστική IRE1α αυξάνει τη σταθερότητα των αγγελιοφόρων RNA TXNIP μειώνοντας τα επίπεδα του μικροRNA miR-17 που αποσταθεροποιεί την TXNIP. Με τη σειρά τους, τα αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης TXNIP ενεργοποιούν το φλεγμονόσωμα NLRP3, προκαλώντας διάσπαση της προκασπάσης-1 και έκκριση ιντερλευκίνης 1β (IL-1β). Σε ποντίκια Akita, η διαγραφή του γονιδίου txnip μειώνει τον θάνατο των β-κυττάρων του παγκρέατος κατά τη διάρκεια του στρες του ER και καταστέλλει τον διαβήτη που προκαλείται από λανθασμένη αναδίπλωση της προινσουλίνης. Τέλος, οι μικρομοριακοί αναστολείς RNάσης IRE1α καταστέλλουν τη σύνθεση TXNIP, εμποδίζοντας την έκκριση IL-1β. Έτσι, η οδός IRE1α-TXNIP χρησιμοποιείται στην τελική απόκριση σε αναδιπλωμένες πρωτεΐνες για την διέγερση άσηπτης φλεγμονής και προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου και μπορεί να αποτελέσει στόχο για την ανάπτυξη αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία κυτταρικών εκφυλιστικών ασθενειών.

Αν σκεφτείτε το βήτα κύτταρο ως ένα μικροσκοπικό εργοστάσιο, το Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μια αποθήκη αποστολής - ένα μέρος όπου το τελικό προϊόν συσκευάζεται όμορφα, επισημαίνεται και αποστέλλεται στον προορισμό του.

Το ενδοπλασματικό δίκτυο των υγιών κυττάρων είναι σαν μια καλά οργανωμένη αποθήκη: τα αγαθά υποβάλλονται σε επεξεργασία, συσκευάζονται και αποστέλλονται γρήγορα. Αλλά το τμήμα επειγόντων περιστατικών υπό πίεση μοιάζει με ερείπιο με ασυσκεύαστα αγαθά που βρίσκονται τριγύρω. Όσο περισσότερο συνεχίζεται αυτό, τόσο περισσότερο όλα καταρρέουν και το σώμα λύνει το πρόβλημα ριζικά: ουσιαστικά καίει το εργοστάσιο και κλείνει την αποθήκη.

Σε επιστημονικούς όρους, το κύτταρο ξεκινά αυτό που είναι γνωστό ως «απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης» στο ενδοκυττάριο ιστό. Αυτή η διαδικασία ενεργοποιεί τη φλεγμονή που προκαλείται από την πρωτεΐνη ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και τελικά ενεργοποιεί ένα πρόγραμμα απόπτωσης - προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.

Σε κλίμακα ολόκληρου του σώματος, αυτή η απώλεια δεν είναι τόσο άσχημη: Με περίπου ένα δισεκατομμύριο βήτα κύτταρα στο πάγκρεας, οι περισσότεροι άνθρωποι μπορούν να αντέξουν οικονομικά την πολυτέλεια να χάσουν έναν μικρό αριθμό. Το πρόβλημα είναι ότι πάρα πολλοί άνθρωποι καταναλώνουν υπερβολικά μεγάλο μέρος της αποθήκης.

«Το πάγκρεας δεν έχει τόσα πολλά αποθέματα - αν αυτά τα κύτταρα αρχίσουν να πεθαίνουν, τα υπόλοιπα πρέπει να εργαστούν «για δύο»», εξηγεί ο Δρ. Πάπα. Κάποια στιγμή, η ισορροπία διαταράσσεται και αναπτύσσεται διαβήτης.

Αναγνωρίζοντας τη σημασία της φλεγμονής στην ανάπτυξη του διαβήτη, αρκετές φαρμακευτικές εταιρείες διεξάγουν ήδη κλινικές δοκιμές νέων φαρμάκων που στοχεύουν την πρωτεΐνη ιντερλευκίνη-1.

Στην εργασία τους, ο Δρ. Πάπα και οι συνάδελφοί του υπογραμμίζουν τον ρόλο ενός μέχρι τώρα υποτιμημένου βασικού παράγοντα σε αυτή τη διαδικασία, της πρωτεΐνης TXNIP, ως νέου φαρμακευτικού στόχου: Η TXNIP εμπλέκεται στην έναρξη του καταστροφικού στρες του ER, την απόκριση στις ξεδιπλωμένες πρωτεΐνες, τη φλεγμονή και τον κυτταρικό θάνατο.

Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι στην αρχή αυτής της διαδικασίας, η πρωτεΐνη IRE1 επάγει την TXNIP, η οποία οδηγεί άμεσα στη σύνθεση της IL-1 και στη φλεγμονή. Η αφαίρεση της TXNIP από την εξίσωση προστατεύει τα κύτταρα από τον θάνατο. Πράγματι, όταν ποντίκια με ανεπάρκεια TXNIP διασταυρώνονται με ζώα που είναι επιρρεπή στην ανάπτυξη διαβήτη, οι απόγονοι προστατεύονται πλήρως από την ασθένεια, καθώς τα βήτα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη έχουν την ευκαιρία να επιβιώσουν.

Ο Δρ. Πάπα πιστεύει ότι η αναστολή του TXNIP στους ανθρώπους θα μπορούσε να προστατεύσει τα βήτα κύτταρα τους, πιθανώς καθυστερώντας την εμφάνιση διαβήτη - μια ιδέα που πρέπει τώρα να αναπτυχθεί περαιτέρω και τελικά να δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]