Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και αποτυχία εγκυμοσύνης

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι η πιο συχνή αιτία θρομβοφιλικών επιπλοκών και η σχετική συχνή απώλεια κύησης. Υπάρχει διάκριση μεταξύ πρωτοπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και δευτεροπαθούς - παρουσία αυτοάνοσης νόσου (συχνότερα πρόκειται για συστηματικό ερυθηματώδη λύκο). Δεν υπάρχει μεγάλη διαφορά σε όλες τις παραμέτρους μεταξύ του πρωτοπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και του δευτεροπαθούς, μόνο τα συμπτώματα μιας αυτοάνοσης νόσου προστίθενται στο δευτεροπαθές. Υπάρχει επίσης ένα «καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο».

Η αιτία του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου παραμένει ασαφής, αλλά πιστεύεται ότι οι ιογενείς λοιμώξεις παίζουν κάποιο ρόλο. Η παθογένεση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου σχετίζεται με αυτοαντισώματα με ετερογενή ειδικότητα που στρέφονται έναντι αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων ή πρωτεϊνών που συνδέονται με φωσφολιπίδια.

Βασιζόμενη σε πολυάριθμες μελέτες, μια ομάδα εργασίας εμπειρογνωμόνων σε αυτόν τον τομέα υιοθέτησε τα ακόλουθα κριτήρια για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο στο τελευταίο της συμπόσιο τον Σεπτέμβριο του 2000 στη Γαλλία, ώστε να καταστεί δυνατή η σύγκριση μελετών που διεξήχθησαν σε διαφορετικές χώρες.

Κριτήρια για την ταξινόμηση και τον ορισμό των AFS

Κλινικά κριτήρια

Αγγειακή θρόμβωση - ένα ή περισσότερα κλινικά επεισόδια αρτηριακής, φλεβικής θρόμβωσης σε οποιονδήποτε ιστό ή όργανο. Η θρόμβωση θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με Doppler ή ιστολογική εξέταση, με εξαίρεση τη θρόμβωση μικρών επιφανειακών φλεβών. Για ιστολογική επιβεβαίωση, η θρόμβωση δεν θα πρέπει να συνοδεύεται από φλεγμονώδεις διεργασίες στο αγγειακό τοίχωμα.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης:

• Ένας ή περισσότεροι ασαφείς θάνατοι μορφολογικά φυσιολογικού εμβρύου ηλικίας άνω των 10 εβδομάδων κύησης, με φυσιολογική μορφολογία όπως προσδιορίστηκε με υπερηχογράφημα ή άμεση εξέταση του εμβρύου.
• Μία ή περισσότερες πρόωρες γεννήσεις μορφολογικά φυσιολογικών νεογνών πριν από τις 34 εβδομάδες κύησης λόγω προεκλαμψίας ή εκλαμψίας ή σοβαρής πλακουντιακής ανεπάρκειας.
• Τρεις ή περισσότερες ασαφείς αιτίες αυθόρμητων αποβολών πριν από τις 10 εβδομάδες κύησης στη μητέρα, μετά τον αποκλεισμό ανατομικών, ορμονικών και γενετικών αιτιών τερματισμού.

Εργαστηριακά κριτήρια:

• Αντισώματα κατά της καρδιολιπίνης ισοτύπων IgG και/ή IgM στο αίμα, σε μεσαίο ή υψηλό τίτλο 2 ή περισσότερες συνεχόμενες φορές όταν ελέγχονται σε διάστημα 6 εβδομάδων, ελέγχονται με την τυπική ενζυμική ανοσοδοκιμασία για αντισώματα κατά της καρδιολιπίνης που εξαρτώνται από τη β2-γλυκοπρωτεΐνη-1.
• Αντιπηκτικό λύκου που υπάρχει στο πλάσμα σε 2 ή περισσότερες συνεχόμενες περιπτώσεις, όταν ελέγχεται με διαφορά 6 εβδομάδων, όπως προσδιορίζεται σύμφωνα με τις οδηγίες της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση ως εξής:
  • Παράταση της πήξης που εξαρτάται από φωσφολιπίδια σε δοκιμασίες πήξης: χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT)· χρόνος πήξης κατσίκας· δοκιμασία δηλητηρίου φιδιού· παράταση χρόνου προθρομβίνης, χρόνος Τεξταρίνης.
  • Μη διόρθωση του χρόνου πήξης σε μια δοκιμασία διαλογής όταν αναμειγνύεται με φυσιολογικό πλάσμα φτωχό σε αιμοπετάλια.
  • Μείωση ή διόρθωση του παρατεταμένου χρόνου πήξης με την προσθήκη περίσσειας φωσφολιπιδίων στη δοκιμασία διαλογής.
  • Αποκλεισμός άλλων παθήσεων της πήξης, π.χ. αναστολέας του παράγοντα VIII, ηπαρίνη κ.λπ.

Οι ακόλουθες εξετάσεις εξαιρούνται από τα εργαστηριακά κριτήρια: χαμηλά επίπεδα αντισωμάτων κατά της καρδιολιπίνης, αντισώματα κατά της καρδιολιπίνης IgA, αντισώματα κατά της βήτα2-γλυκοπρωτεΐνης-1, αντισώματα κατά της προθρομβίνης, αννεξίνης ή ουδέτερων φωσφολιπιδίων, ψευδώς θετική αντίδραση Wasserman.

Η ομάδα εργασίας πιστεύει ότι αυτές οι μέθοδοι απαιτούν περαιτέρω μελέτη. Όσον αφορά την αντι-β2-γλυκοπρωτεΐνη-1, η οποία οι περισσότεροι ερευνητές πιστεύουν ότι παίζει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη θρομβοφιλίας, αυτή η εξέταση απαιτεί εσωτερική εργαστηριακή τυποποίηση και τεχνική βελτίωση. Ίσως στο μέλλον, αυτή η εξέταση να αποτελέσει το κύριο κριτήριο στη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου.

Πρόσφατα, έχουν εμφανιστεί μελέτες σχετικά με τον ρόλο της αντι-β2-γλυκοπρωτεΐνης-1 IgA και IgG στην ανάπτυξη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου. Σε ομάδες γυναικών με κλινική εικόνα αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου απουσία αντισωμάτων καρδιολιπίνης και LA, ανιχνεύθηκε υψηλό επίπεδο αυτών των αντισωμάτων.

Σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα, η συχνότητα εμφάνισης αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου σε ασθενείς με επαναλαμβανόμενες αποβολές είναι 27-42%.

Η συχνότητα εμφάνισης αυτής της πάθησης στον πληθυσμό δεν έχει μελετηθεί στη χώρα μας, αλλά στις ΗΠΑ είναι 5%.

Υπάρχουν δύο κατηγορίες αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων που σχηματίζονται υπό την επίδραση ενδογενών ερεθισμάτων:

1. Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που παρατείνουν in vitro τις φωσφολιπιδικά εξαρτώμενες αντιδράσεις πήξης επηρεάζοντας την Ca2 ⁺ -εξαρτώμενη σύνδεση της προθρομβίνης και των παραγόντων Xa, Va κατά τη διάρκεια της συναρμολόγησης του συμπλόκου προθρομβίνης-ενεργοποιητή (προθρομβινάση) - αντιπηκτικού του λύκου (LA).
2. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που προσδιορίζονται με ανοσολογικές εξετάσεις που βασίζονται στην καρδιολιπίνη είναι αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (ACA).

Τα αυτοαντισώματα έναντι των φωσφολιπιδίων μπορούν να προκύψουν υπό την επίδραση εξωγενών και ενδογενών ερεθισμάτων. Τα εξωγενή ερεθίσματα σχετίζονται κυρίως με μολυσματικά αντιγόνα, οδηγώντας στο σχηματισμό παροδικών αντισωμάτων που δεν προκαλούν θρομβοεμβολικές διαταραχές. Ένα παράδειγμα τέτοιων εξωγενών αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων είναι τα αντισώματα που ανιχνεύονται στην αντίδραση Wasserman.

Τα αντισώματα που σχηματίζονται υπό την επίδραση ενδογενών ερεθισμάτων σχετίζονται με τη διαταραχή της ενδοθηλιακής αιμόστασης. Αυτά τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα προκαλούν θρομβοεμβολικές διαταραχές, που συχνά σχετίζονται με εγκεφαλικά επεισόδια, καρδιακές προσβολές σε νέους, άλλες θρομβώσεις και θρομβοεμβολισμούς, καθώς και την ανάπτυξη του συνδρόμου Snedon. Μια εξήγηση για αυτό το φαινόμενο δόθηκε τα τελευταία χρόνια, όταν διαπιστώθηκε ότι για τη σύνδεση αντισωμάτων που υπάρχουν στους ορούς ασθενών με αυτοάνοσα, αλλά όχι λοιμώδη νοσήματα, με την καρδιολιπίνη, είναι απαραίτητη η παρουσία ενός συστατικού πλάσματος (συμπαράγοντας), το οποίο αναγνωρίστηκε ως βήτα-γλυκοπρωτεΐνη-1 βήτα1-GP-1). Σε μια πιο λεπτομερή μελέτη αυτού του φαινομένου, οι επιστήμονες έδειξαν ότι τα αντισώματα έναντι της καρδιολιπίνης που απομονώθηκαν από τους ορούς ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα αντέδρασαν με την καρδιολιπίνη μόνο παρουσία uGP-1, ενώ η σύνδεση αντισωμάτων έναντι της καρδιολιπίνης (AKA) που συντέθηκαν σε ασθενείς με διάφορες λοιμώδεις νόσους (ελονοσία, λοιμώδης μονοπυρήνωση, φυματίωση, ηπατίτιδα Α και σύφιλη) δεν απαιτούσε συμπαράγοντα στο σύστημα. Επιπλέον, η προσθήκη βήτα2-GP-1 σε ορισμένες περιπτώσεις ανέστειλε την αλληλεπίδραση των ορών ασθενών με λοιμώδη νοσήματα με την καρδιολιπίνη. Σε μια κλινική ανάλυση των αποτελεσμάτων που ελήφθησαν, αποδείχθηκε ότι η ανάπτυξη θρομβωτικών επιπλοκών συσχετίστηκε με τη σύνθεση αντισωμάτων που εξαρτώνται από συμπαράγοντες στην καρδιολιπίνη. Ωστόσο, σύμφωνα με άλλα δεδομένα, ακόμη και σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, παρά την παρουσία βήτα2-GP-1, η ικανότητα των αντισωμάτων έναντι των φωσφολιπιδίων (APA) να αλληλεπιδρούν με την καρδιολιπίνη καθορίζεται από διάφορους άλλους παράγοντες. Έτσι, η σύνδεση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων χαμηλής απληστίας στην καρδιολιπίνη εξαρτάται σε μεγαλύτερο βαθμό από την παρουσία ενός συμπαράγοντα στο σύστημα από ό,τι απαιτείται στην περίπτωση παρουσίας αντισωμάτων υψηλής απληστίας στους ορούς των ασθενών. Αντίθετα, ο AE Gharavi (1992) τονίζει ότι η εξάρτηση από συμπαράγοντες είναι χαρακτηριστικό των αντισωμάτων υψηλής απληστίας. Νωρίτερα, κατά τη μελέτη των ορών ασθενών με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, αποδείχθηκε ότι στον ορό του αίματός τους, εκτός από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός διαφόρων πρωτεϊνών δέσμευσης φωσφολιπιδίων που αντιδρούν με ανιονικά φωσφολιπίδια (απολιποπρωτεΐνες, λιποκορτίνες, πρωτεΐνη πλακούντα αντιπηκτικού, αναστολείς πήξης, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, κ.λπ.).

Τα παραπάνω δεδομένα υποδηλώνουν την ύπαρξη τουλάχιστον δύο πληθυσμών αντισωμάτων που συνδέονται με καρδιολιπίνη. Μερικά από αυτά (τα «μολυσματικά» αντισώματα) έχουν την ικανότητα να αναγνωρίζουν άμεσα αρνητικά φορτισμένα επίτοπα φωσφολιπιδίων, ενώ άλλα (τα «αυτοάνοσα» αντισώματα) αντιδρούν με ένα σύνθετο επίτοπο που αποτελείται από ένα φωσφολιπίδιο και βήτα2-GP-1, και πιθανώς άλλες πρωτεΐνες που συνδέονται με φωσφολιπίδια.

Η ανάπτυξη θρομβωτικών επιπλοκών σχετίζεται με τη σύνθεση «αυτοάνοσων» (εξαρτώμενων από συμπαράγοντες) αντισωμάτων.

Στην μαιευτική πρακτική, το αντιπηκτικό του λύκου έχει μεγάλη σημασία. Πιστεύεται ότι η ανίχνευση αντιπηκτικού του λύκου στο αίμα είναι μια ποιοτική εκδήλωση της επίδρασης ορισμένων επιπέδων αυτοαντισωμάτων στα φωσφολιπίδια (καρδιολιπίνη, φωσφατιδυλαιθανόλη, φωσφατιδυλοχολίνη, φωσφατιδυλοσερίνη, φωσφατιδυλινασιτόλη, φωσφατιδυλικό οξύ) στην κατάσταση της αιμόστασης.

Μια εξαιρετικά ενδιαφέρουσα προσέγγιση για την ερμηνεία των ανοσολογικών πτυχών της αποβολής παρουσιάζεται στα έργα των A. Beer και J. Kwak (1999, 2000). Οι συγγραφείς προσδιορίζουν 5 κατηγορίες ανοσολογικών διαταραχών που αποτελούν την αιτία της συνηθισμένης αποβολής, των αποτυχιών εξωσωματικής γονιμοποίησης και ορισμένων μορφών υπογονιμότητας.

1. Κατηγορία Ι - συμβατότητα των συζύγων σύμφωνα με το σύστημα HLA και η σύνδεση των γνωστών αντιγόνων HLA με αναπαραγωγική δυσλειτουργία. Η συμβατότητα HLA, σύμφωνα με τους συγγραφείς, οδηγεί σε αναποτελεσματική «καμουφλάζ» του πλακούντα και τον καθιστά προσβάσιμο στην ανοσολογική επίθεση της μητέρας.
2. Κατηγορία II - αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο που σχετίζεται με την κυκλοφορία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Η συχνότητα εμφάνισης αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου σε ασθενείς με συνηθισμένη αποβολή είναι 27-42%. Η παθογενετική βάση για την ανεπιτυχή ολοκλήρωση της εγκυμοσύνης στο APS είναι οι θρομβωτικές επιπλοκές που εμφανίζονται στο επίπεδο της μητροπλακουντιακής δεξαμενής. Επιπλέον, η φωσφατιδυλοσερίνη και η φωσφατιδυλαιθαναλαμίνη παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία εμφύτευσης, ως «μοριακή κόλλα». Παρουσία αντισωμάτων έναντι αυτών των φωσφολιπιδίων, η διαφοροποίηση της κυτταροτροφοβλάστης σε συγκυτιοτροφοβλάστη μπορεί να διαταραχθεί, γεγονός που οδηγεί στον θάνατο της εγκυμοσύνης στα πρώιμα στάδια.
3. Η κατηγορία III των ανοσολογικών διαταραχών περιλαμβάνει αντιπυρηνικά, αντιιστονικά αντισώματα, τα οποία αντιπροσωπεύουν το 22% των αποβολών ανοσολογικής γένεσης. Παρουσία αυτών των αντισωμάτων, μπορεί να μην υπάρχουν εκδηλώσεις αυτοάνοσων νοσημάτων, αλλά εντοπίζονται φλεγμονώδεις αλλαγές στον πλακούντα.
4. Κατηγορία IV - η παρουσία αντισπερματικών αντισωμάτων. Αυτή η κατηγορία ανοσολογικών διαταραχών εμφανίζεται στο 10% των ασθενών με συνηθισμένη αποβολή και υπογονιμότητα. Αντισπερματικά αντισώματα ανιχνεύονται σε γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έναντι σερίνης ή αιθανολαμίνης.
5. Η κατηγορία V είναι η πιο σοβαρή, καθώς περιλαμβάνει το 45% των γυναικών με αποτυχημένες διαδικασίες εξωσωματικής γονιμοποίησης λόγω διαταραχών εμφύτευσης. Αυτή η κατηγορία χωρίζεται σε διάφορες ενότητες.

Η Ενότητα 1 σχετίζεται με αύξηση της περιεκτικότητας των φυσικών φονικών CD 56 στο αίμα κατά 12%. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, με αύξηση της CD 56+ πάνω από 18%, το έμβρυο πεθαίνει πάντα. Αυτός ο τύπος κυττάρων προσδιορίζεται τόσο στο αίμα όσο και στο ενδομήτριο. Εκτός από την κυτταροτοξική λειτουργία, συνθέτουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένου του TNFa. Ως αποτέλεσμα της περίσσειας προφλεγμονωδών κυτοκινών, οι διαδικασίες εμφύτευσης διαταράσσονται, τα τροφοβλαστικά κύτταρα καταστρέφονται, με επακόλουθη ανάπτυξη τροφοβλαστικής ανεπάρκειας, πλακούντα και θάνατο του εμβρύου/εμβρύου (παρόμοια δεδομένα ελήφθησαν και από άλλους συγγραφείς).

Το 2ο τμήμα της κατηγορίας V σχετίζεται με την ενεργοποίηση των κυττάρων CD19+5+. Το επίπεδο πάνω από 10% θεωρείται παθολογικό. Η κύρια σημασία αυτών των κυττάρων σχετίζεται με την παραγωγή αντισωμάτων σε ορμόνες που είναι απαραίτητες για την φυσιολογική ανάπτυξη της εγκυμοσύνης: οιστραδιόλη, προγεστερόνη, χοριακή γοναδοτροπίνη. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστούν αντισώματα σε θυρεοειδικές ορμόνες και αυξητικές ορμόνες. Με την παθολογική ενεργοποίηση του CD 19+5+, αναπτύσσονται ανεπάρκεια ωχρινικής φάσης, ανεπαρκής απόκριση στην διέγερση της ωορρηξίας, σύνδρομο «ανθεκτικών ωοθηκών», πρόωρη «γήρανση» των ωοθηκών και πρόωρη εμμηνόπαυση. Εκτός από την άμεση επίδραση στις αναφερόμενες ορμόνες, με την υπερβολική δραστηριότητα αυτών των κυττάρων, υπάρχει ανεπάρκεια προπαρασκευαστικών αντιδράσεων για εμφύτευση στο ενδομήτριο και το μυομήτριο, και αργότερα στον ιστό του φθαρτού. Αυτό εκφράζεται σε φλεγμονώδεις και νεκρωτικές διεργασίες στο φθαρτό, σε διαταραχή του σχηματισμού ινωδοειδών και σε υπερβολική εναπόθεση ινώδους.

Η Ενότητα 3 σχετίζεται με υψηλή περιεκτικότητα σε κύτταρα CD 19+5+, τα οποία παράγουν αντισώματα έναντι νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της σεροτονίνης, των ενδορφινών και των εγκεφαλινών. Αυτά τα αντισώματα συμβάλλουν στην αντίσταση των ωοθηκών στη διέγερση, επηρεάζουν την ανάπτυξη του μυομητρίου και συμβάλλουν στη μείωση της κυκλοφορίας του αίματος στη μήτρα κατά την εμφύτευση. Παρουσία αυτών των αντισωμάτων, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν κατάθλιψη, ινομυαλγία, διαταραχές ύπνου και καταστάσεις πανικού.

Μια τέτοια διαφοροποιημένη προσέγγιση επιτρέπει μια ατομική προσέγγιση στην επίλυση του ζητήματος του ρόλου διαφορετικών ανοσολογικών πτυχών στη γένεση της συνηθισμένης απώλειας κύησης. Δυστυχώς, μια τόσο σαφής διαίρεση δεν λειτουργεί στην κλινική πράξη. Τις περισσότερες φορές, οι ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μπορεί να έχουν αντισώματα κατά της hCG και αντιθυρεοειδικά αντισώματα κ.λπ.

Τα τελευταία χρόνια, το πρόβλημα των αλλοανοσοποιητικών σχέσεων σχετικά με τη συμβατότητα με τα αντιγόνα HLA έχει συζητηθεί ευρέως. Πολλοί ερευνητές αμφισβητούν την ύπαρξη αυτού του προβλήματος, λαμβάνοντας υπόψη ότι τα αντιγόνα HLA δεν εκφράζονται στην τροφοβλάστη. Έρευνα για αυτό το πρόβλημα τέθηκε τη δεκαετία του 1970. Αρκετοί ερευνητές πίστευαν ότι η ευαισθητοποίηση των λευκοκυττάρων, όπως και η ευαισθητοποίηση των ερυθροκυττάρων, συνοδεύεται από αυθόρμητη αποβολή. Στην εγκυμοσύνη με σύγκρουση Rh και ABO, η πιο συχνή επιπλοκή της εγκυμοσύνης είναι η απειλή τερματισμού της. Αλλά ακόμη και χωρίς ευαισθητοποίηση, η απειλή τερματισμού είναι η πιο συχνή επιπλοκή της. Ακόμα και σε περίπτωση σοβαρής βλάβης στο έμβρυο και του θανάτου του από αιμολυτική νόσο, η διακοπή της εγκυμοσύνης συχνά δεν συμβαίνει αυθόρμητα. Η εργασία που έχουμε διεξάγει εδώ και αρκετά χρόνια έχει δείξει ότι η συνήθης αποβολή, κατά κανόνα, δεν έχει άμεση αιτιολογική σχέση με την ευαισθητοποίηση Rh και ABO. Οι συχνές διακοπές, ειδικά μετά από 7-8 εβδομάδες (η εποχή που εμφανίζεται ο παράγοντας Rh στο έμβρυο), μπορούν να οδηγήσουν σε ευαισθητοποίηση, η οποία περιπλέκει την πορεία της εγκυμοσύνης. Κατά τη διαχείριση μιας τέτοιας εγκυμοσύνης, προκύπτουν σύνθετα προβλήματα. Αξίζει να εξεταστεί και να αντιμετωπιστεί η συνήθης αποβολή εάν ο ασθενής έχει ευαισθητοποίηση Rh, καθώς διατηρώντας την εγκυμοσύνη στα αρχικά στάδια, μπορείτε να αποκτήσετε ένα έμβρυο με οιδηματώδη μορφή αιμολυτικής νόσου στα μεταγενέστερα στάδια της.

Ιδιαίτερη προσοχή στη βιβλιογραφία δίνεται στον ρόλο των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας στην αποβολή. Η πιθανότητα αλλοευαισθητοποίησης του μητρικού οργανισμού σε αντιγόνα λευκοκυττάρων του εμβρύου είναι αρκετά υψηλή, δεδομένου του πρώιμου σχηματισμού τους και της ικανότητάς τους να διεισδύουν στον πλακούντα. Το ζήτημα του αιτιολογικού ρόλου της ευαισθητοποίησης των λευκοκυττάρων θεωρείται εξαιρετικά αμφιλεγόμενο. Πολλοί ερευνητές συνδέουν αιτιολογικά τη λευκοευαισθητοποίηση με την αποβολή και συνιστούν ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Η ανάλυση των δεδομένων έδειξε ότι σε υγιείς πολύτοκες γυναίκες, η ευαισθητοποίηση κατά των λευκοκυττάρων παρατηρείται πολύ συχνότερα από ό,τι σε έγκυες γυναίκες με συνήθη αποβολή (33,6% και 14,9% αντίστοιχα). Ταυτόχρονα, αποκαλύπτονται ορισμένα χαρακτηριστικά: σε γυναίκες που είχαν πολλαπλές κυήσεις που κατέληξαν σε φυσιολογικούς τοκετούς, η λευκοευαισθητοποίηση ήταν 4 φορές συχνότερη από ό,τι σε εκείνες των οποίων οι εγκυμοσύνες τερματίστηκαν με τεχνητή έκτρωση (33,6% έναντι 7,2% αντίστοιχα). Η συχνή ανίχνευση αυτών των αντισωμάτων στο αίμα υγιών πολύτοκων γυναικών υποδεικνύει την ακινησία τους για τις αναπαραγωγικές διεργασίες. Από την άλλη πλευρά, η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης λεμφοκυτταροτοξικών και λευκοσυγκολλητικών αντισωμάτων στο αίμα υγιών γυναικών, καθώς αυξάνεται ο αριθμός των φυσιολογικών κυήσεων που καταλήγουν σε γέννα, υποδηλώνει μια φυσιολογική και όχι παθολογική σημασία αυτού του τύπου ισοευαισθητοποίησης. Η παραγωγή αντισωμάτων κατά των λευκοκυττάρων είναι μια φυσική διαδικασία, καθώς το έμβρυο περιέχει απαραίτητα αντιγόνα μεταμόσχευσης που είναι ασύμβατα με τη μητέρα και προφανώς προστατεύουν το έμβρυο από τις βλαβερές επιδράσεις των ανοσοποιητικών λεμφοκυττάρων της μητέρας.

Σύμφωνα με τα ερευνητικά δεδομένα, κατά τη μελέτη των δεικτών κυτταρικής ανοσίας σε έγκυες γυναίκες με αποβολή, δεν ήταν δυνατό να βρεθούν αισθητές διαφορές μεταξύ αυτών και των γυναικών με φυσιολογική εγκυμοσύνη. Η αξία της αντίδρασης μετασχηματισμού βλαστών με φυτοαιμαγλουτινίνη, η ένταση της αντίδρασης μετασχηματισμού βλαστών σε μικτή καλλιέργεια λεμφοκυττάρων και η περιεκτικότητα σε ανοσοσφαιρίνες ορού δεν διέφεραν στατιστικά. Ταυτόχρονα, σε περίπτωση αποβολής, ο ορός των γυναικών διέγειρε σημαντικά συχνότερα την κυτταρική ανοσία και ο παράγοντας αποκλεισμού ορού ανιχνεύθηκε σε μη επιπλεγμένη εγκυμοσύνη. Στη φυσιολογική εγκυμοσύνη, το 83,3% των γυναικών παρουσίασε ευαισθητοποίηση λεμφοκυττάρων σε εμβρυϊκά αντιγόνα. Σε έγκυες γυναίκες με συνήθη αποβολή, η ευαισθητοποίηση των κυττάρων ήταν ασθενέστερη και λιγότερο συχνή και η ανασταλτική δράση του ορού συνήθως απουσιάζει.

Οι διαφορές που αποκαλύφθηκαν υποδεικνύουν μια εξασθένηση των ανασταλτικών ιδιοτήτων του ορού των εγκύων γυναικών σε περίπτωση απειλούμενης αυθόρμητης αποβολής. Προφανώς, οι ανοσορυθμιστικές ιδιότητες του ορού του αίματος παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη της εγκυμοσύνης. Με τη μείωση των ανασταλτικών ιδιοτήτων του ορού, ενεργοποιούνται μηχανισμοί που οδηγούν σε τερματισμό της εγκυμοσύνης. Παρόμοια δεδομένα έχουν ληφθεί από πολλούς ερευνητές.

Αυτή η θεωρία σχετικά με τον ρόλο των ανασταλτικών ιδιοτήτων του ορού στη διατήρηση της εγκυμοσύνης δεν γίνεται αποδεκτή από πολλούς ερευνητές. Το κύριο κίνητρό τους είναι ότι υπάρχουν γυναίκες με φυσιολογικές εγκυμοσύνες που δεν έχουν ανασταλτικά αντισώματα.

Επιπλέον, οι μέθοδοι για τον προσδιορισμό των αντισωμάτων αποκλεισμού δεν είναι τυποποιημένες και έχουν χαμηλή ευαισθησία για να ληφθούν με ακρίβεια και σε διαφορετικά εργαστήρια παρόμοια αποτελέσματα. Ο προσδιορισμός των αντισωμάτων αποκλεισμού με την αντίδραση μικτής καλλιέργειας λεμφοκυττάρων έχει επίσης ορισμένα ελαττώματα:

1. μεταβλητότητα των αποκρίσεων μεταξύ διαφορετικών ασθενών, ακόμη και μεταξύ των ίδιων ασθενών, αλλά σε διαφορετικές χρονικές στιγμές·
2. δυσκολίες στην αξιολόγηση του βαθμού καταστολής σε σχέση με τη δραστηριότητα αποκλεισμού·
3. η ευαισθησία της μεθόδου είναι άγνωστη·
4. δεν υπάρχει τυποποίηση της μεθόδου και των προτύπων για την αξιολόγηση του αποτελέσματος·
5. Δεν υπάρχει μία και μοναδική μέθοδος για την ερμηνεία των δεδομένων.

Παρά ταύτα, πολλές ερευνητικές ομάδες θεωρούν αυτό το πρόβλημα μεταξύ των ανοσολογικών παραγόντων αποβολής. Πιστεύεται ότι τα αντισώματα αποκλεισμού μπορούν να δράσουν με διάφορους τρόπους. Μπορούν να στραφούν εναντίον αντιγονοειδικών υποδοχέων στα μητρικά λεμφοκύτταρα, γεγονός που εμποδίζει την αντίδρασή τους σε αντιγόνα του εμβρυοπλακουντιακού ιστού ή μπορούν να αντιδράσουν με αντιγόνα του εμβρυοπλακουντιακού ιστού και να εμποδίσουν την αναγνώρισή τους από τα μητρικά λεμφοκύτταρα. Πιστεύεται επίσης ότι τα αντισώματα αποκλεισμού είναι αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα, που στρέφονται εναντίον αντιγονοειδικών πλευρών (ιδιοτύπων) άλλων αντισωμάτων, δηλαδή οι υποδοχείς αντιγόνου στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων μπορούν να συνδεθούν και επομένως η δράση τους κατά του εμβρύου εμποδίζεται. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορούν να συνδεθούν με αντιγόνα αντι-HLA-DR και με υποδοχείς αντι-Fc των αντισωμάτων.

Εκτός από τα αντισώματα αποκλεισμού, υπάρχουν δεδομένα για τον ρόλο των λεμφοκυτταροτοξικών αντισωμάτων έναντι των λεμφοκυττάρων του συζύγου. Οι περισσότεροι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτά, όπως και τα αντισώματα αποκλεισμού, είναι συνέπεια μιας φυσιολογικής εγκυμοσύνης. Στο 20%, ανιχνεύονται μετά την πρώτη φυσιολογική εγκυμοσύνη και βρίσκονται στο 64% των γυναικών που γεννούν με επιτυχία και πολλές φορές. Σε γυναίκες με συνήθη αποβολή, είναι πολύ λιγότερο συχνές (από 9 έως 23%).

Επιπλέον, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι η παρουσία αντισωμάτων ειδικών για τα ουδετερόφιλα έναντι πατρικών αντιγόνων στη μητέρα μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρή ουδετεροπενία στο έμβρυο. Τα αντιγόνα ειδικά για τα ουδετερόφιλα NA1, NA2, NB1 και NC1 χαρακτηρίστηκαν για πρώτη φορά από τους Lalezari et al. (1960). Άλλα αντιγόνα ουδετερόφιλων NB2, ND1, NE1 ανακαλύφθηκαν από τους Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978), ClaasF. et al. (1979), αντίστοιχα.

Τα αντιγόνα Ν είναι ανεξάρτητα από άλλα αντιγόνα που υπάρχουν στην επιφάνεια των ουδετερόφιλων, όπως το HLA f. Τα πιο σημαντικά αντιγόνα που προκαλούν την παραγωγή αντισωμάτων είναι τα αντιγόνα NA 1 και NB1. Η συχνότητα ανίχνευσης αντισωμάτων ειδικών για τα ουδετερόφιλα ποικίλλει σε διαφορετικές μελέτες από 0,2% έως 20%. Αυτή η διαφορά οφείλεται στο γεγονός ότι οι μέθοδοι για την ανίχνευση αυτών των αντισωμάτων έχουν γίνει πρόσφατα διαθέσιμες και επειδή η σοβαρή ουδετεροπενία στα νεογνά είναι σπάνια. Τις περισσότερες φορές, αυτά τα παιδιά αναπτύσσουν νωρίς μια λοίμωξη και πολύ γρήγορα εξελίσσονται σε σήψη. Επομένως, οι συγγραφείς συνιστούν όλα τα νεογνά με ασαφή ουδετεροπενία, ειδικά τα πρόωρα βρέφη, να εξετάζονται από τη μητέρα τους για αντισώματα έναντι των ουδετερόφιλων. Η παρουσία αντισωμάτων έναντι των ουδετερόφιλων στη μητέρα δεν προκαλεί ουδετεροπενία, όπως τα αντισώματα Rh, υπό την προϋπόθεση ότι δεν είναι αυτοάνοσα.

Σε γυναίκες με καθ' έξιν αποβολές, μπορεί να ανιχνευθούν αυτοαντισώματα έναντι των δικών τους λεμφοκυττάρων - λεμφοκυτταροτοξικά αυτοαντισώματα, τα οποία ανιχνεύονται στο 20,5% των περιπτώσεων σε γυναίκες με καθ' έξιν αποβολές, ενώ δεν ανιχνεύονται σε φυσιολογικά φυσιολογικές κυήσεις.

Η μείωση των ιδιοτήτων αποκλεισμού του ορού σχετίζεται με τη συμβατότητα των συζύγων από τα αντιγόνα του συστήματος HLA (ανθρώπινα αντιγόνα λευκοκυττάρων). Το σύστημα HLA ή η παλιά ονομασία "κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας" είναι μια ομάδα γονιδίων των οποίων οι πρωτεΐνες χρησιμεύουν ως δείκτες ταυτότητας στην επιφάνεια διαφόρων κυττάρων με τα οποία τα Τ-λεμφοκύτταρα αλληλεπιδρούν μέσω των δικών τους υποδοχέων στην ανοσολογική αντίδραση. Ταυτοποιήθηκαν για πρώτη φορά στην αντίδραση απόρριψης μοσχεύματος. Το HLA αποτελείται από μια ομάδα γονιδίων των κατηγοριών I, II και III που βρίσκονται στο 6ο χρωμόσωμα. Αυτό το σύστημα έχει έναν τεράστιο πολυμορφισμό και μόνο μέσα σε ένα χρωμόσωμα, ο αριθμός των πιθανών συνδυασμών των γονιδίων του είναι ^3x106.

Η κατηγορία Ι του HLA περιλαμβάνει τους τόπους HLA-AB και -C - αυτά τα γονίδια αντιπροσωπεύουν μια οικογένεια πεπτιδίων που αντιδρούν με Τ-κυτταροτοξικά (CD8+) κύτταρα.

Η κατηγορία II περιλαμβάνει τους τόπους HUDP, -DQ και DR - αλληλεπιδρούν κυρίως με τα Τ-βοηθητικά κύτταρα (CD4+). Η περιοχή των γονιδίων κατηγορίας III παίζει σημαντικό ρόλο στις φλεγμονώδεις διεργασίες, περιέχει αλληλόμορφα των συστατικών του συμπληρώματος C2, C4 και Bf (παράγοντας προπερδίνης), καθώς και TNF (παράγοντας νέκρωσης όγκων) και έναν αριθμό ισοενζύμων. Επιπλέον, πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι τα μόρια κατηγορίας Ι αλληλεπιδρούν επίσης με τα ΝΚ κύτταρα, αποτρέποντας την κυτταρική λύση.

Μια μεγάλη ομάδα ανοσοσφαιρινών παρόμοιων με τους υποδοχείς των κυττάρων NK βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19 - αυτοί είναι οι λεγόμενοι μη κλασικοί τόποι HLA-E, -F και G. Συμμετέχουν επίσης σε ανοσολογικές αποκρίσεις και ο τόπος HLA-G του εμβρύου εκφράζεται στην τροφοβλάστη.

Οι αλληλόμορφες παραλλαγές των γονιδίων έχουν διαφορετικές συχνότητες εμφάνισης. Ο δείκτης συχνότητας αλληλόμορφων χρησιμοποιείται ως γενετικός δείκτης για μια σειρά παθολογικών καταστάσεων.

Τα τελευταία χρόνια, οι συνδέσεις του συστήματος HLA με διάφορες ασθένειες έχουν μελετηθεί πολύ εντατικά. Έχει διαπιστωθεί ότι αυτοάνοσα νοσήματα όπως η αρθρίτιδα και η νόσος του Reiter παρατηρούνται στο 95% των ασθενών που έχουν το αλληλόμορφο HLA B27, δηλαδή σχεδόν 20 φορές συχνότερα από ό,τι ανευρίσκεται αυτό το αντιγόνο στον πληθυσμό.

Στο 86,4% των ασθενών με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προσδιορίζεται το HLA DQ4. Εάν ο σύζυγος έχει HLA DQ 201, θα εμφανιστεί ανεμβρυονία στο 50% των περιπτώσεων.

Εάν οι σύζυγοι έχουν HLA B14, θα πρέπει να εξεταστούν για το γονίδιο του αδρενογεννητικού συνδρόμου. με το HLA B18, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να αποκτήσουν παιδί με αναπτυξιακές ανωμαλίες.

Σε συνήθη αποβολή, παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης ορισμένων αλληλόμορφων και φαινοτύπων HLA: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, η συχνότητά τους είναι 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% και 39,1% έναντι 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% και 22,7%, αντίστοιχα, σε γυναίκες με μη επιπλεγμένη εγκυμοσύνη.

Εκτός από τον φαινότυπο HLA, πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι η συμβατότητα των συζύγων με τα αντιγόνα HLA παίζει πολύ σημαντικό ρόλο. Η κύρια ιδέα είναι ότι με τη συμβατότητα μέσω του συστήματος HLA, δεν αναπτύσσονται αντισώματα που παίζουν τον ρόλο ενός παράγοντα αποκλεισμού. Με τη συμβατότητα των συζύγων με περισσότερα από 2 αντιγόνα HLA, ο κίνδυνος αποβολής είναι σχεδόν 100%.

Η συμβατότητα των συζύγων σύμφωνα με το σύστημα HLA και η σημασία του στην αναπαραγωγή βρίσκονται εδώ και καιρό στο πεδίο της προσοχής των ανοσολόγων και των μαιευτήρων. Υπάρχει μια ολόκληρη κατεύθυνση έρευνας σχετικά με τον ρόλο της λεμφοκυττάρωσης στη θεραπεία της συνηθισμένης αποβολής χρησιμοποιώντας λεμφοκύτταρα του πατέρα ή του δότη ή και των δύο. Υπάρχουν πολλοί υποστηρικτές αυτής της θεραπείας.

Ταυτόχρονα, υπάρχουν πολλοί αντίπαλοι αυτής της θεραπείας, οι οποίοι πιστεύουν ότι η συμβατότητα δεν παίζει σχεδόν κανένα ρόλο και ότι η θεραπεία με λεμφοκύτταρα δεν δίνει το ίδιο αποτέλεσμα με αυτό που επιτυγχάνουν οι υποστηρικτές αυτής της θεραπείας.

Διαφορετικά αποτελέσματα έχουν ληφθεί από μεθοδολογικά διαφορετικές προσεγγίσεις για την επίλυση αυτού του προβλήματος: διαφορετικές ομάδες ασθενών, διαφορετικές ποσότητες λεμφοκυττάρων που χορηγούνται, διαφορετικές περίοδοι κύησης κατά τις οποίες πραγματοποιείται η θεραπεία, κ.λπ.

Υπάρχει μια άλλη πρωτότυπη άποψη στη βιβλιογραφία σχετικά με το σύστημα HLA. Σύμφωνα με τους Chiristiansen OB et al. (1996), η επίδραση της συμβατότητας των γονικών αντιγόνων μπορεί να μην είναι ανοσολογικής προέλευσης. Σε πειράματα σε έμβρυα ποντικού, οι συγγραφείς κατέδειξαν την ύπαρξη ενός θανατηφόρου υπολειπόμενου γονιδίου που σχετίζεται στενά με το HLA. Έμβρυα ποντικού που είναι ομόζυγα για ορισμένα αλληλόμορφα HLA πεθαίνουν σε διαφορετικά στάδια της εμβρυογένεσης. Οι άνθρωποι μπορεί επίσης να έχουν ένα παρόμοιο σύμπλεγμα HLA. Εάν ναι, η γονική συμβατότητα για το HLA μπορεί να είναι δευτερογενής, αντανακλώντας την ομόζυγοτητα του εμβρύου για το θανατηφόρο γονίδιο που σχετίζεται με το HLA.

Περαιτέρω έρευνα σε αυτόν τον τομέα θα μας επιτρέψει να προσδιορίσουμε με μεγαλύτερη ακρίβεια τη θέση του HLA στο αναπαραγωγικό σύστημα.

[ 1 ]