Θεραπεία της παχυσαρκίας μέσω της αναστολής του υποδοχέα NMDA με στόχο το GLP-1

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα νέο διτροπικό φάρμακο, το MK-801, το οποίο αντιμετωπίζει με επιτυχία την παχυσαρκία, την υπεργλυκαιμία και τη δυσλιπιδαιμία σε μοντέλα ποντικών με μεταβολικά ασθένειες συνδυάζοντας τον ανταγωνισμό του υποδοχέα N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) με τον ανταγωνισμό του υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης (GLP-1).

Ο υποδοχέας NMDA είναι ένας σημαντικός δίαυλος ιόντων του εγκεφάλου που επηρεάζει την ομοιόσταση του σωματικού βάρους. Η παχυσαρκία σχετίζεται με τη γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση και τη συναπτική πλαστικότητα που προκαλείται από υποδοχείς NMDA.

Στα ποντίκια, η αναστολή της λειτουργίας του υποδοχέα NMDA στο εγκεφαλικό στέλεχος αυξάνει τη βραχυπρόθεσμη πρόσληψη τροφής, αλλά ο ανταγωνισμός αυτών των υποδοχέων στον υποθάλαμο μειώνει την πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος.

Οι αναστολείς του υποδοχέα NMDA όπως το MK-801 και η μεμαντίνη έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη αύξηση βάρους σε αρουραίους και μειωμένη πρόσληψη εύγευστων τροφών σε τρωκτικά και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Αυτοί οι ανταγωνιστές καταστέλλουν επίσης την υπερφαγία στους ανθρώπους.

Σε αυτήν την ανασκόπηση, οι ερευνητές ανέπτυξαν μια νέα ένωση, το MK-801, η οποία συνδυάζει έναν ανταγωνιστή μικρού μορίου με έναν αγωνιστή πεπτιδίου για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.. P>

Το MK-801 παρέχει ένα μικρό μόριο τροποποιητή ιονοτροπικού υποδοχέα που στοχεύει τον συζευγμένο με πρωτεΐνη G υποδοχέα. Για να αποφευχθούν προβλήματα που σχετίζονται με τον μη ειδικό αποκλεισμό των υποδοχέων NMDA, η ομάδα δημιούργησε έναν συνδυασμό φαρμάκων που βασίζονται σε πεπτίδια, συμπεριλαμβανομένου του αναστολέα του υποδοχέα NMDA MK-801 και ενός αναλόγου GLP-1.

Χρησιμοποιούσαν έναν αναγώσιμο δισουλφιδικό δεσμό για να δημιουργήσουν μηχανισμούς ευαίσθητους στην οξειδοαναγωγή για να μεσολαβήσουν στην ενδοκυτταρική απελευθέρωση του MK-801, επιτρέποντας την αθροιστική κυτταρική δραστηριότητα των αγωνιστών GLP-1 και των ανταγωνιστών NMDA.

Οι ερευνητές ανέπτυξαν το MK-801 διασπώντας και καθαρίζοντας τα πεπτίδια μετά την παραγωγή ενός δισουλφιδικού συνδέτη και την αξιολόγηση της ικανότητας της ένωσης να μεταδίδει την προέκταση. Ενεργοποίησαν τον δισουλφιδικό συνδέτη μετά από αντίδραση με ένα φάρμακο που περιέχει αμίνη.

Αξιολογήθηκαν in vitro χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία υπερ-απόδοσης αντίστροφης φάσης (UPLC) και δοκιμές μεταφοράς ενέργειας συντονισμού βιοφωταύγειας (BRET).

Έχουν επίσης δημιουργηθεί συζεύγματα που περιέχουν διάφορα ανάλογα πεπτιδίου, συμπεριλαμβανομένου του πεπτιδίου YY (PYY), του ινσουλινοτροπικού πεπτιδίου γλυκόζης (GIP) και ενός συναγωνιστή GIP/GLP-1. Αυτά τα συζεύγματα μπορεί να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα της απώλειας βάρους.

Οι ερευνητές εξέτασαν τα γλυκομεταβολικά χαρακτηριστικά του MK-801 στο διαβητικό μοντέλο ποντικού db/db και σε διπλούς αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dawley (SD). Μελέτησαν το δυσμενές προφίλ του MK-801-GLP-1, ιδιαίτερα τις επιπτώσεις του στην υπερθερμία και την υπερκινητικότητα.

Έκαναν μελέτες μεταβολικού φαινοτύπου και έμμεσης θερμιδομετρίας χρησιμοποιώντας ποντίκια DIO C57BL/6J. Μετά τον προσδιορισμό της δοσολογίας, αξιολόγησαν τα μεταβολικά αποτελέσματα in vivo, συγκρίνοντας το MK-801-GLP-1 με τη θεραπεία MK-801 και τα οχήματα.

Η ομάδα επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα του MK-801-GLP-1 στη διαχείριση του ενεργειακού ισοζυγίου ομαλοποιώντας το σωματικό βάρος και τη μάζα λίπους σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου που ταιριάζουν με την ηλικία.

Διεξήγαγαν συγκριτικές μεταγραφικές μελέτες για να προσδιορίσουν τις επιδράσεις του συζυγούς στο εγκεφαλικό στέλεχος και στο σύστημα ανταμοιβής του μεσολίθου. Η σημαντική διαφορά στην απώλεια βάρους μεταξύ των δύο θεραπειών μπορεί να περιπλέξει την ερμηνεία των αλλαγών στη μεταγραφική ρύθμιση.

Οι ημερήσιες υποδόριες ενέσεις του MK-801 είχαν ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στην πρόσληψη τροφής και στο σωματικό βάρος. Η χρόνια θεραπεία, από την άλλη πλευρά, αυξάνει την υπερθερμία και την υπερκινητικότητα, καθιστώντας την ακατάλληλη για τη διαχείριση της παχυσαρκίας.

Σε διάφορα μοντέλα τρωκτικών μεταβολικής νόσου και παχυσαρκίας, η θεραπεία με τον συνδυασμό MK-801-GLP-1 διόρθωσε σημαντικά την παχυσαρκία, τον διαβήτη και τη δυσλιπιδαιμία.

Σημαντικές διαφορές στις πρωτεομικές και μεταγραφικές αποκρίσεις των υποθαλαμικών κυττάρων που σχετίζονται με τη συναπτική πλαστικότητα και τη γλουταμινεργική μετάδοση υποδεικνύουν ότι το συζυγές μπορεί να προκαλέσει νευροδομικές αλλαγές στους νευρώνες που εκφράζουν το πεπτίδιο-1 που μοιάζει με γλυκαγόνο.

Τα οφέλη για την απώλεια βάρους του MK-801 μπορεί να οφείλονται σε συνδυασμό επιπτώσεων στο ενεργειακό ισοζύγιο και διαταραγμένων διατροφικών συνηθειών. Οι αμφίδρομες επιδράσεις της διατροφικής αναστολής του NMDA μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα απώλειας βάρους της συστηματικής έκθεσης στον ανταγωνισμό NMDA.

Η σημαντική αποτελεσματικότητα απώλειας βάρους του συζεύγματος MK-801-GLP-1, καθώς και οι έντονες υποθαλαμικές αλλαγές στις πρωτεΐνες και τα μεταγραφήματα που σχετίζονται με τη νευροπλαστικότητα του υποδοχέα NMDA, υποδεικνύουν ότι αλλαγές στη βιοκατανομή της ένωσης που προκαλούνται από πεπτίδιο παρόμοιο με γλυκαγόνη Η -1-ρυθμιζόμενη στόχευση, μπορεί να παρακάμψει αποτελεσματικά τη χορήγηση του MK-801 στους προσαγωγούς του πνευμονογαστρικού και να στοχεύσει νευρωνικά κύτταρα στον πυρήνα του αγωγού solitaria (NTS).

Το MK-801-GLP-1 μείωσε το σωματικό βάρος συνεργιστικά σε ποντίκια, με αποτέλεσμα μείωση βάρους 23% v/v σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες με δόση.

Σε ποντίκια DIO, μια εφάπαξ ένεση GLP-1 ή MK-801-GLP-1 μείωσε τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, αλλά η ισομοριακή θεραπεία με MK-801 δεν είχε σημαντική επίδραση στη γλυκαιμία.

Μετά από εννέα ημέρες, η ομάδα που έλαβε θεραπεία με τον συνδυασμό MK-801-GLP-1 είχε χάσει το 15% του βάρους της, σε σύγκριση με 3,5% στην αρχική ομάδα αναλόγων GLP-1.

Η μελέτη έδειξε ότι μια διτροπική μοριακή στρατηγική που συνδυάζει τον ανταγωνισμό του υποδοχέα NMDA και τον ανταγωνισμό του υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης θα μπορούσε να διορθώσει με επιτυχία την παχυσαρκία, την υπεργλυκαιμία και τη δυσλιπιδαιμία σε μοντέλα ποντικών με μεταβολικές ασθένειες.

Αυτή η μέθοδος καταδεικνύει τη βιωσιμότητα της χρήσης στόχευσης ρυθμιζόμενης από πεπτίδια για τη δημιουργία ειδικής για το κύτταρο διαμόρφωσης των ιονοτροπικών υποδοχέων και τη θεραπευτική δυνατότητα του μονομοριακού συνδυασμένου αγωνιστή του υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης και του ανταγωνισμού του υποδοχέα NMDA για την ασφαλή και αποτελεσματική διαχείριση της παχυσαρκίας. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να εξεταστούν τα αποτελέσματα της απώλειας βάρους του MK-801 σε κλινικό περιβάλλον.