Η γονιδιακή μετάλλαξη ARID1A κάνει τους όγκους ευαίσθητους στην ανοσοθεραπεία
Τελευταία επισκόπηση: 14.06.2024
Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Η ανοσοθεραπεία έχει φέρει επανάσταση στη θεραπεία του καρκίνου τα τελευταία χρόνια. Αντί να στοχεύει άμεσα όγκους, η ανοσοθεραπεία κατευθύνει το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών να επιτίθεται στους όγκους πιο αποτελεσματικά. Αυτό είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό για ορισμένους δύσκολους στη θεραπεία καρκίνους. Ωστόσο, λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς με καρκίνο ανταποκρίνονται στις τρέχουσες ανοσοθεραπείες, δημιουργώντας επείγουσα ανάγκη εντοπισμού βιοδεικτών που μπορούν να προβλέψουν ποιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από τη θεραπεία.
Πρόσφατα, οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι έχουν γονιδιακή μετάλλαξη ARID1A είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν θετικά στον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, έναν τύπο ανοσοθεραπείας που λειτουργεί. Διατηρώντας τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που καταπολεμούν τον καρκίνο ενεργοποιημένα.
Επειδή η μετάλλαξη του γονιδίου ARID1A υπάρχει σε πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του ενδομητρίου, των ωοθηκών, του παχέος εντέρου, του στομάχου, του ήπατος και του παγκρέατος, οι ερευνητές του Salk Institute αναρωτήθηκαν πώς θα μπορούσε να συμβάλει στην ευαισθησία στη θεραπεία και πώς οι κλινικοί γιατροί θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν αυτές τις πληροφορίες για να εξατομικεύσουν τον καρκίνο θεραπεία για κάθε ασθενή.
Η νέα τους μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell δείχνει ότι η μετάλλαξη ARID1A καθιστά τους όγκους ευαίσθητους στην ανοσοθεραπεία στρατολογώντας κύτταρα του ανοσοποιητικού που καταπολεμούν τον καρκίνο στον όγκο μέσω μιας ανοσολογικής απόκρισης. Παρόμοιο με το αντιικό.
Οι ερευνητές προτείνουν ότι αυτή η μετάλλαξη και η αντιική ανοσολογική απόκριση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης για την καλύτερη επιλογή ασθενών για συγκεκριμένες ανοσοθεραπείες, όπως ο αποκλεισμός του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Αυτά τα αποτελέσματα ενθαρρύνουν επίσης την ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν το ARID1A και τις σχετικές πρωτεΐνες του για να κάνουν άλλους όγκους πιο ευαίσθητους στην ανοσοθεραπεία.
"Αυτό θα μπορούσε πραγματικά να αλλάξει το αποτέλεσμα της θεραπείας του καρκίνου για τους ασθενείς", λέει η αναπληρώτρια καθηγήτρια Diana Hargreaves, ανώτερη συγγραφέας της μελέτης. "Οι ασθενείς με τη μετάλλαξη ARID1A έχουν ήδη μια ανοσολογική απόκριση, επομένως το μόνο που χρειάζεται να κάνουμε είναι να ενισχύσουμε αυτή την απόκριση με αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου για να τους βοηθήσουμε να καταστρέψουν τους όγκους τους από μέσα."
Αν και τα άτομα με μεταλλάξεις ARID1A ήταν γνωστό ότι ανταποκρίνονται καλά στον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, η ακριβής σχέση μεταξύ των δύο παρέμενε ασαφής. Για να διευκρινιστεί ο μηχανισμός αυτής της διαδικασίας, επιστήμονες από το Ινστιτούτο Salk χρησιμοποίησαν μοντέλα ποντικιών μελανώματος και καρκίνου του παχέος εντέρου με μετάλλαξη ARID1A και λειτουργικό ARID1A.
Πηγή: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
Η ομάδα παρατήρησε μια ισχυρή ανοσολογική απόκριση σε όλα τα μοντέλα με τη μετάλλαξη ARID1A, αλλά όχι σε εκείνα όπου το ARID1A ήταν λειτουργικό, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η μετάλλαξη ARID1A πράγματι οδηγεί αυτήν την απόκριση. Πώς λειτουργεί όμως σε μοριακό επίπεδο;
"Βρήκαμε ότι το ARID1A παίζει σημαντικό ρόλο στον πυρήνα διατηρώντας τη σωστή οργάνωση του DNA", λέει ο Μάθιου Μάξγουελ, πρώτος συγγραφέας της μελέτης και μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο Hargreaves. "Χωρίς λειτουργικό ARID1A, το ελεύθερο DNA μπορεί να αποκοπεί και να απελευθερωθεί στο κυτταρόπλασμα, το οποίο ενεργοποιεί την επιθυμητή αντιική ανοσολογική απόκριση, η οποία μπορεί να ενισχυθεί με αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου."
Το γονίδιο ARID1A κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που βοηθά στη ρύθμιση του σχήματος του DNA μας και στη διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος. Όταν το ARID1A μεταλλάσσεται, μια αλυσίδα γεγονότων παρόμοια με μια μηχανή Rube Goldberg ενεργοποιείται στα καρκινικά κύτταρα.
Αρχικά, η απουσία λειτουργικού ARID1A έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση DNA στο κυτταρόπλασμα. Το κυτοσολικό DNA ενεργοποιεί στη συνέχεια ένα αντιικό σύστημα συναγερμού, το μονοπάτι cGAS-STING, καθώς τα κύτταρά μας είναι προσαρμοσμένα να επισημαίνουν οποιοδήποτε DNA στο κυτταρόπλασμα ως ξένο για προστασία από ιογενείς λοιμώξεις. Τελικά, η οδός cGAS-STING στρατολογεί το ανοσοποιητικό σύστημα για να στρατολογήσει Τ κύτταρα στον όγκο και τα ενεργοποιεί σε εξειδικευμένα Τ-κύτταρα φονέων καρκίνου.
Σε κάθε βήμα, ανάλογα με το προηγούμενο, αυτή η αλυσίδα γεγονότων—μετάλλαξη ARID1A, διαφυγή DNA, ειδοποίηση cGAS-STING, στρατολόγηση Τ κυττάρων— έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των Τ κυττάρων που καταπολεμούν τον καρκίνο στον όγκο. Ο αποκλεισμός του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου μπορεί στη συνέχεια να χρησιμοποιηθεί για να διασφαλιστεί ότι αυτά τα Τ κύτταρα παραμένουν ενεργοποιημένα, ενισχύοντας την ικανότητά τους να νικούν τον καρκίνο.
"Τα ευρήματά μας παρέχουν έναν νέο μοριακό μηχανισμό μέσω του οποίου η μετάλλαξη ARID1A μπορεί να συμβάλει στην αντικαρκινική ανοσοαπόκριση", λέει ο Hargreaves. "Το πιο συναρπαστικό με αυτά τα αποτελέσματα είναι η μεταφραστική τους δυνατότητα. Μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε μεταλλάξεις ARID1A για να επιλέξουμε ασθενείς για αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου και τώρα βλέπουμε έναν μηχανισμό με τον οποίο φάρμακα που αναστέλλουν το ARID1A ή το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα του θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για περαιτέρω ενίσχυση της ανοσοθεραπείας σε άλλους ασθενείς."
Περιγράφοντας τον μηχανισμό με τον οποίο ο αποκλεισμός του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου είναι πιο αποτελεσματικός για καρκίνους με μετάλλαξη ARID1A, οι ερευνητές παρέχουν ένα σκεπτικό στους κλινικούς ιατρούς να δώσουν προτεραιότητα σε αυτήν την ανοσοθεραπεία για ασθενείς με μετάλλαξη ARID1A. Αυτά τα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό βήμα στην εξατομίκευση της θεραπείας του καρκίνου και εμπνέουν την ανάπτυξη νέων θεραπειών που στοχεύουν στην αναστολή του ARID1A και του πρωτεϊνικού του συμπλέγματος.
Στο μέλλον, η ομάδα του Ινστιτούτου Salk ελπίζει ότι τα ευρήματά της θα βελτιώσουν τα αποτελέσματα για ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου που σχετίζονται με μεταλλάξεις ARID1A και σκοπεύουν να εξερευνήσουν αυτήν την κλινική μετάφραση σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο. p>