Η σιωπηλή εξέλιξη σημαίνει μια «θεμελιώδη καμπή» στην κατανόηση της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Η εξέλιξη της αναπηρίας ανεξάρτητη από την υποτροπή (PIRA), που μερικές φορές αποκαλείται "σιωπηλή εξέλιξη", έχει γίνει μια βασική ενοποιητική έννοια στη σύγχρονη σκέψη της σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ).

"Η παρατήρηση ότι η εξέλιξη μπορεί να συμβεί χωρίς προηγούμενες υποτροπές στα αρχικά στάδια της υποτροπιάζουσας-διαλείπουσας σκλήρυνσης κατά πλάκας (RRMS) έχει πλέον επιβεβαιωθεί σε αρκετές μελέτες κοόρτης και αναγνωρίζεται ως η πιο κοινή αιτία εξέλιξης σε υποτροπιάζοντες ασθενείς », δήλωσε ο Bruce Cree, MD, PhD, MAS, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF). "Αυτή η παρατήρηση αντιπροσωπεύει μια θεμελιώδη αλλαγή στην κατανόησή μας για τη ΣΚΠ."

Αθόρυβη εξέλιξη

Το 2019, ο Cree και οι συνεργάτες του πρότειναν τον όρο "σιωπηλή εξέλιξη" για να περιγράψουν τη συσσώρευση αναπηρίας που δεν σχετίζεται με φλεγμονώδη δραστηριότητα στη σκλήρυνση κατά πλάκας, με βάση δεδομένα από μια πιθανή κοόρτη ΕΠΙΚΟΣ UCSF.

Η ομάδα μελέτησε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΣΚΠ με μακροχρόνια παρακολούθηση και διαπίστωσε ότι οι υποτροπές συσχετίστηκαν με προσωρινή αύξηση της αναπηρίας σε 1 έτος (P=0,012) αλλά όχι με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας (P=0,551).

Επιπλέον, ο σχετικός όγκος του εγκεφάλου μειώθηκε πιο γρήγορα σε ασθενείς με προοδευτική αναπηρία σε σύγκριση με ασθενείς των οποίων η αναπηρία παρέμεινε σταθερή.

Η υψηλή αποτελεσματικότητα της θεραπείας με σκλήρυνση κατά πλάκας έναντι κλινικών προσβολών κατέστησε δυνατή την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων όταν καταστέλλονταν στοιχεία της εστιακής νόσου, σημείωσαν οι ερευνητές. Αυτό άνοιξε την πόρτα σε μια θεμελιώδη αλλαγή στη σκέψη.

"Η επιδείνωση της αναπηρίας στην αρχή της νόσου πιστευόταν παλαιότερα ότι οφειλόταν σε υποτροπές και μόνο αργότερα θεωρήθηκε ότι κρυβόταν μετά από σημαντική συσσώρευση αναπηρίας", σημείωσε ο Cree.

"Αυτό το μοντέλο δύο σταδίων είναι λάθος", τόνισε. "Αυτό που ονομάζουμε δευτερογενή προϊούσα ΣΚΠ είναι πολύ πιθανόν η ίδια διαδικασία που συμβαίνει όταν η υποτροπιάζουσα δραστηριότητα καταστέλλεται από εξαιρετικά αποτελεσματικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα."

"Με άλλα λόγια, η δευτερογενής προϊούσα ΣΚΠ δεν είναι δευτερογενής - η προοδευτική επιδείνωση της αναπηρίας εμφανίζεται παράλληλα με την υποτροπιάζουσα δραστηριότητα και μπορεί να ανιχνευθεί νωρίς στη νόσο", είπε ο Cree.

Ορισμός PIRA

Το 2023, οι ερευνητές με επικεφαλής τον Ludwig Kappos, MD, του Πανεπιστημίου της Βασιλείας στην Ελβετία, πρότειναν έναν εναρμονισμένο ορισμό του PIRA για γενική χρήση με βάση μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για την ΠΕΙΡΑ.

"Οι πρώτες περιγραφές του PIRA έχουν ακολουθηθεί από πολλές μελέτες σε διαφορετικές ομάδες ασθενών για την καλύτερη κατανόηση αυτού του νέου φαινομένου", δήλωσε ο συν-συγγραφέας Jannis Müller, MD, επίσης από το Πανεπιστήμιο της Βασιλείας.

«Ωστόσο, δεν υπήρχε ενιαίος ορισμός του PIRA, καθιστώντας δύσκολη τη σύγκριση και την ερμηνεία των μελετών», συνέχισε. "Στόχευσα να συνοψίσουμε τις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με αυτό το φαινόμενο και να προτείνουμε ενιαία διαγνωστικά κριτήρια για την αναγνώριση του PIRA."

Ο Κάππος και οι συνάδελφοί τους στήριξαν τα κριτήριά τους σε μια βιβλιογραφική ανασκόπηση 48 μελετών. Εκτίμησαν ότι το PIRA εμφανιζόταν σε περίπου 5% των ασθενών με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας ετησίως, προκαλώντας το 50% ή περισσότερο της συσσώρευσης αναπηρίας στο RRMS. Σε αντίθεση με την επιδείνωση που σχετίζεται με τις υποτροπές, το ποσοστό του PIRA αυξήθηκε με την ηλικία και τη διάρκεια της νόσου.

Η ανασκόπηση επιβεβαίωσε προηγούμενα ευρήματα της ομάδας Cree και άλλων. "Η PIRA είναι υπεύθυνη για το μεγαλύτερο μέρος της αύξησης της αναπηρίας από τα πρώτα στάδια της ΣΚΠ", είπε ο Mueller.

"Αυτό αμφισβητεί την παραδοσιακή διαίρεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας σε υποτροπιάζοντες-διαλείποντες και προοδευτικούς φαινοτύπους και υποστηρίζει την άποψη ότι και οι δύο μηχανισμοί είναι παρόντες σε όλους τους ασθενείς και σε όλα τα στάδια, με επικαλυπτόμενες φλεγμονώδεις και νευροεκφυλιστικές πτυχές της νόσου", συνέχισε. Η αναγνώριση αυτού του φαινομένου θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη στοχευμένων και εξατομικευμένων θεραπειών, πρόσθεσε.

Προτάσεις για τη διάγνωση του PIRA

Ο Κάππος και συνεργάτες συνέστησαν τη χρήση μιας ολοκληρωμένης μέτρησης που περιλαμβάνει τη λειτουργία του άνω άκρου (π.χ. Δοκιμή 9 οπών), την ταχύτητα βάδισης (δοκιμή 25 ποδιών) και τη γνωστική δοκιμή (ταχύτητα επεξεργασίας όπως μετράται με τη δοκιμή συμβόλων).

Άλλες συστάσεις περιελάμβαναν τη χρήση συνόλων δεδομένων με προγραμματισμένες, τυποποιημένες κλινικές αξιολογήσεις σε διαστήματα που δεν υπερβαίνουν τους 12 μήνες και την ερμηνεία νέων ή διευρυνόμενων βλαβών Τ2 ή βλαβών ενίσχυσης του γαδολίνιου ως ενδείξεων οξείας δραστηριότητας που σχετίζονται προσωρινά μόνο με ένα κλινικό συμβάν εάν ληφθούν εικόνες εντός 90 ημερών.

Τα κριτήρια για τον καθορισμό ή τη διάγνωση της PIRA τόσο στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα όσο και στην προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας θα πρέπει να περιλαμβάνουν ένα σημείο αναφοράς αναφοράς ενημερωμένο με κλινικά συμβάντα, ταξινόμηση της επιδείνωσης ως σχετιζόμενη με PIRA μόνο εάν διαφέρει από υποτροπές που έχουν επιβεβαιωθεί από τον ερευνητή, επιβεβαίωση προφανούς επιδείνωσης της αναπηρίας 6 έως 12 μήνες μετά την αρχική επιδείνωση και απαίτηση για συνεχή PIRA για 12 έως 24 μήνες, πρόσθεσε ο Kappos και οι συνεργάτες του.

Συμπέρασμα

Από την εισαγωγή του όρου «σιωπηλή εξέλιξη», το PIRA έχει μελετηθεί από διάφορες οπτικές γωνίες. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας των οποίων το PIRA εμφανίστηκε αμέσως μετά το πρώτο συμβάν απομυελίνωσης είχαν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν κακή μακροχρόνια έκβαση αναπηρίας. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς με ΣΚΠ εμφάνισαν PIRA όταν ήταν σχετικά νέοι. Οι ερευνητές πρότειναν επίσης ότι η όξινη πρωτεΐνη των νευρογλοιακών ινωδών ορού (GFAP) μπορεί να είναι ένας προγνωστικός βιοδείκτης για το PIRA, όπως και η ατροφία του νωτιαίου μυελού.

Η κατανόηση του PIRA είναι βαθιά, σημείωσε ο Cree.

"Εάν ένα φάρμακο μπορεί να αποτρέψει αποτελεσματικά την εμφάνιση του PIRA στην υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η χρήση του πιθανότατα θα αποτρέψει την εμφάνιση αυτού που ονομάζουμε δευτερογενή προϊούσα ΣΚΠ", είπε. "Οι κλινικές δοκιμές που στοχεύουν το PIRA ως πρωταρχικό τελικό σημείο δεν έχουν ακόμη διεξαχθεί με επιτυχία, αλλά αποτελούν ένα νέο όριο για την αξιολόγηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας."