Η αθόρυβη εξέλιξη σημαίνει μια "ριζική τομή" στην κατανόηση της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Η εξέλιξη της αναπηρίας ανεξάρτητα από τις υποτροπές (PIRA), που μερικές φορές αναφέρεται ως «σιωπηλή εξέλιξη», έχει γίνει μια βασική έννοια ενσωμάτωσης στη σύγχρονη άποψη για τη σκλήρυνση κατά πλάκας (MS).

«Η παρατήρηση ότι η εξέλιξη μπορεί να συμβεί χωρίς προηγούμενες υποτροπές στην πρώιμη υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS) έχει πλέον επιβεβαιωθεί σε αρκετές μελέτες κοόρτης και αναγνωρίζεται ως η πιο συχνή αιτία εξέλιξης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο», δήλωσε ο Bruce Cree, MD, PhD, MAS, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF). «Αυτή η παρατήρηση αντιπροσωπεύει μια θεμελιώδη αλλαγή στην κατανόησή μας για την MS».

Ήσυχη πρόοδος

Το 2019, ο Cree και οι συνεργάτες του πρότειναν τον όρο «σιωπηλή εξέλιξη» για να περιγράψουν τη συσσώρευση αναπηρίας που δεν σχετίζεται με τη φλεγμονώδη δραστηριότητα στην MS, με βάση δεδομένα από την προοπτική ομάδα του UCSF EPIC.

Η ομάδα μελέτησε ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας με μακροχρόνια παρακολούθηση και διαπίστωσε ότι οι υποτροπές συσχετίστηκαν με προσωρινή αύξηση της αναπηρίας σε διάστημα 1 έτους (P=0,012) αλλά όχι με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας (P=0,551).

Επιπλέον, ο σχετικός όγκος του εγκεφάλου μειώθηκε ταχύτερα σε ασθενείς με προοδευτική αναπηρία σε σύγκριση με ασθενείς που παρέμειναν σταθεροί.

Η υψηλή αποτελεσματικότητα της θεραπείας της MS έναντι των κλινικών κρίσεων έχει καταστήσει δυνατή την αξιολόγηση μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων όταν έχουν κατασταλεί στοιχεία εστιακής νόσου, σημείωσαν οι ερευνητές. Αυτό έχει ανοίξει την πόρτα σε μια θεμελιώδη αλλαγή στον τρόπο σκέψης.

«Προηγουμένως, η επιδείνωση της αναπηρίας στα πρώιμα στάδια της νόσου θεωρούνταν ότι οφειλόταν σε υποτροπές και μόνο αργότερα θεωρούνταν ότι κρυβόταν μετά από σημαντική συσσώρευση αναπηρίας», σημείωσε ο Cree.

«Αυτό το μοντέλο δύο σταδίων είναι λανθασμένο», τόνισε. «Αυτό που ονομάζουμε δευτερογενή προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας είναι πολύ πιθανό η ίδια διαδικασία που συμβαίνει όταν η υποτροπιάζουσα δραστηριότητα καταστέλλεται από εξαιρετικά αποτελεσματικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα».

«Με άλλα λόγια, η δευτερογενώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι δευτερογενής - η προοδευτική επιδείνωση της αναπηρίας συμβαίνει παράλληλα με την υποτροπιάζουσα δραστηριότητα και μπορεί να ανιχνευθεί νωρίς στην ασθένεια», δήλωσε ο Cree.

Ορισμός του PIRA

Το 2023, ερευνητές με επικεφαλής τον Ludwig Kappos, MD, του Πανεπιστημίου της Βασιλείας στην Ελβετία, πρότειναν έναν εναρμονισμένο ορισμό του PIRA για γενική χρήση, βασισμένο σε μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας του PIRA.

«Οι πρώτες περιγραφές του PIRA ακολουθήθηκαν από πολυάριθμες μελέτες σε διαφορετικές ομάδες ασθενών για την καλύτερη κατανόηση αυτού του νέου φαινομένου», δήλωσε ο συν-συγγραφέας Jannis Müller, MD, επίσης από το Πανεπιστήμιο της Βασιλείας.

«Ωστόσο, δεν υπήρχε ενιαίος ορισμός του PIRA, γεγονός που δυσχεραίνει τη σύγκριση και την ερμηνεία μελετών», συνέχισε. «Στόχος μας ήταν να συνοψίσουμε τις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με αυτό το φαινόμενο και να προτείνουμε ομοιόμορφα διαγνωστικά κριτήρια για την αναγνώριση του PIRA».

Ο Kappos και οι συνεργάτες του βάσισαν τα κριτήριά τους σε μια βιβλιογραφική ανασκόπηση 48 μελετών. Εκτίμησαν ότι η PIRA εμφανιζόταν σε περίπου 5% των ασθενών με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας κάθε χρόνο, αντιπροσωπεύοντας το 50% ή περισσότερο της συσσώρευσης αναπηρίας στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Σε αντίθεση με την αναπηρία που σχετίζεται με υποτροπές, το ποσοστό της PIRA αυξανόταν με την ηλικία και τη διάρκεια της νόσου.

Η ανασκόπηση επιβεβαίωσε προηγούμενα ευρήματα του Cree και άλλων. «Η PIRA ευθύνεται για μεγάλο μέρος της αύξησης της αναπηρίας από τα πρώτα στάδια της σκλήρυνσης κατά πλάκας», δήλωσε ο Muller.

«Αυτό αμφισβητεί την παραδοσιακή διαίρεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας σε υποτροπιάζοντες-διαλείποντες και προοδευτικούς φαινοτύπους και υποστηρίζει την άποψη ότι και οι δύο μηχανισμοί υπάρχουν σε όλους τους ασθενείς και σε όλα τα στάδια, με επικάλυψη μεταξύ των φλεγμονωδών και νευροεκφυλιστικών πτυχών της νόσου», συνέχισε. Η αναγνώριση αυτού του φαινομένου θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη στοχευμένων και εξατομικευμένων θεραπειών, πρόσθεσε.

Συστάσεις για τη διάγνωση του PIRA

Ο Kappos και οι συνεργάτες του συνέστησαν τη χρήση ενός σύνθετου μέτρου που περιλαμβάνει τη λειτουργία των άνω άκρων (π.χ., δοκιμή 9 οπών), την ταχύτητα βάδισης (δοκιμασία 25 ποδιών) και τη γνωστική δοκιμασία (ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών που μετριέται με το Symbol-Digit Test).

Άλλες συστάσεις περιελάμβαναν τη χρήση συνόλων δεδομένων με προγραμματισμένες, τυποποιημένες κλινικές αξιολογήσεις σε διαστήματα που δεν υπερβαίνουν τους 12 μήνες και την ερμηνεία νέων ή διευρυνόμενων αλλοιώσεων Τ2 ή αλλοιώσεων που ενισχύουν την έκθεση σε γαδολίνιο ως σημάδια οξείας δραστηριότητας που σχετίζονται χρονικά με ένα κλινικό συμβάν μόνο εάν οι εικόνες ληφθούν εντός 90 ημερών.

Τα κριτήρια για τον ορισμό ή τη διάγνωση της PIRA τόσο στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα όσο και στην προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας θα πρέπει να περιλαμβάνουν μια αρχική τιμή αναφοράς που να ενημερώνεται με τα κλινικά συμβάντα, την ταξινόμηση της επιδείνωσης ως οφειλόμενης σε PIRA μόνο εάν διαφέρει από τις επιβεβαιωμένες από τον ερευνητή υποτροπές, την επιβεβαίωση της αποδεδειγμένης επιδείνωσης της αναπηρίας 6-12 μήνες μετά την αρχική επιδείνωση και την απαίτηση για παρατεταμένη PIRA για 12-24 μήνες, πρόσθεσαν ο Kappos και οι συνεργάτες του.

Σύναψη

Από την εισαγωγή του όρου «σιωπηλή εξέλιξη», η PIRA έχει μελετηθεί από ποικίλες οπτικές γωνίες. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας που ανέπτυξαν PIRA αμέσως μετά το πρώτο απομυελινωτικό συμβάν είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν κακές μακροπρόθεσμες εκβάσεις αναπηρίας. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας με παιδιατρική έναρξη ανέπτυξαν PIRA όταν ήταν σχετικά νέοι. Οι ερευνητές έχουν επίσης προτείνει ότι η όξινη πρωτεΐνη γλοιακής ινώδους πρωτεΐνης (GFAP) στον ορό μπορεί να είναι ένας προγνωστικός βιοδείκτης για την PIRA, όπως και η ατροφία του νωτιαίου μυελού.

Η κατανόηση του PIRA έχει βαθιές επιπτώσεις, σημείωσε ο Cree.

«Εάν ένα φάρμακο μπορεί να αποτρέψει αποτελεσματικά την εμφάνιση του PIRA στην υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η χρήση του πιθανότατα θα αποτρέψει την εμφάνιση αυτού που ονομάζουμε δευτεροπαθώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας», είπε. «Κλινικές δοκιμές που στοχεύουν το PIRA ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο δεν έχουν ακόμη διεξαχθεί με επιτυχία, αλλά αντιπροσωπεύουν ένα νέο μέτωπο για την αξιολόγηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας».