«Η νηστεία δεν είναι η ίδια για όλους»: πώς η 48ωρη νηστεία αναδιαρθρώνει το ανοσοποιητικό σύστημα διαφορετικά σε λεπτά και παχύσαρκα άτομα

Μπορεί μια σύντομη νηστεία να «μετατρέψει» το ανοσοποιητικό σύστημα σε μια λιγότερο φλεγμονώδη λειτουργία; Ερευνητές από τα πανεπιστήμια UBC Okanagan, UCSF και Stanford διεξήγαγαν ένα ελεγχόμενο πείραμα: 32 ενήλικες (16 παχύσαρκοι και 16 μη παχύσαρκοι, ισόποσα κατανεμημένοι μεταξύ ανδρών και γυναικών) υποβλήθηκαν σε 48ωρη νηστεία με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις του μεταβολισμού, των κετονών και της λειτουργίας των Τ-κυττάρων. Το αποτέλεσμα: τα παχύσαρκα άτομα έχουν ασθενέστερη ενεργοποίηση για κέτωση, φτωχότερη μετατροπή των Τ-κυττάρων σε λίπος ως καύσιμο και μικρότερη μετατόπιση στην ισορροπία των αντιφλεγμονωδών προς τα προφλεγμονώδη σήματα - δηλαδή, η ανοσομεταβολική «επαναφορά» αμβλύνεται.

Ιστορικό της μελέτης

Η νηστεία και η διαλειμματική νηστεία έχουν γίνει μια δημοφιλής στρατηγική τα τελευταία χρόνια για την «επαναφορά» του μεταβολισμού και τη μείωση της φλεγμονής. Υπάρχει βιολογία σε αυτή την προσέγγιση: όταν υπάρχει έλλειψη ενέργειας, το σώμα μετατοπίζεται από τη γλυκόζη σε λιπαρά οξέα και κετόνες (κυρίως β-υδροξυβουτυρικό, BHB). Οι κετόνες δεν είναι μόνο καύσιμο για τον εγκέφαλο και τους μύες, αλλά και σηματοδοτικά μόρια: μπορούν να καταστείλουν τις φλεγμονώδεις καταρράκτες (π.χ., μέσω NLRP3) και να αλλάξουν επιγενετικά σημάδια στα ανοσοκύτταρα (β-υδροξυβουτυλίωση των λυσινών, Kbhb). Σε κλινικό επίπεδο, αυτό σχετίζεται με την «ηρεμία» της φλεγμονής χαμηλού επιπέδου και τη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.

Ωστόσο, η αντίδραση στη νηστεία ποικίλλει από άτομο σε άτομο. Η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από μεταβολική ακαμψία: μια δύσκολη μετάβαση από τους υδατάνθρακες στο λίπος υπό συνθήκες ελλείμματος θερμίδων. Αυτός ο «άκαμπτος» μεταβολισμός επηρεάζει όχι μόνο το ήπαρ και τους μύες, αλλά και τα ανοσοκύτταρα. Τα Τ-λεμφοκύτταρα, προκειμένου να αλλάξουν τη λειτουργία τους (από προφλεγμονώδη σε ρυθμιστική) ή να αντέξουν σε συνθήκες στρες, πρέπει να αλλάξουν ενεργειακές οδούς - να αυξήσουν την οξείδωση των λιπαρών οξέων, να προσαρμόσουν τα μιτοχόνδρια. Εάν αυτή η αλλαγή είναι «σφιχτή», η αντιφλεγμονώδης αντίδραση στη νηστεία μπορεί να είναι ασθενέστερη.

Υπάρχει επίσης ένα ανοσολογικό πλαίσιο. Η παχυσαρκία συχνά συνοδεύεται από μια μετατόπιση προς προφλεγμονώδεις φαινοτύπους (π.χ., Th17/Tc17 και κυτοκίνες όπως η IL-17) και μια αύξηση στις χημειοκίνες (MCP-1), οι οποίες προσελκύουν μονοκύτταρα στους ιστούς. Θεωρητικά, η κέτωση και τα σήματα που σχετίζονται με αυτήν θα πρέπει να «καταρρίπτουν» αυτό το υπόβαθρο. Αλλά εάν το επίπεδο BHB κατά τη διάρκεια της νηστείας αυξηθεί μέτρια και τα παράγωγά του (συμπεριλαμβανομένης της Kbhb) σχηματιστούν χειρότερα, τότε το σήμα «φρεναρίσματος» στην ανοσία θα είναι πιο ήπιο - εξ ου και η υπόθεση ότι η βραχυπρόθεσμη νηστεία σε παχύσαρκα άτομα θα προσφέρει ένα πιο μέτριο ανοσομεταβολικό όφελος.

Τέλος, μια μεθοδολογική πρόκληση: τα περισσότερα δεδομένα είναι μικτοί πληθυσμοί, σύντομες παρατηρήσεις και υποκατάστατοι δείκτες, γεγονός που καθιστά δύσκολη την κατανόηση του τι ακριβώς αλλάζει - συστηματικός μεταβολισμός, μιτοχόνδρια Τ-κυττάρων, προφίλ κυτοκινών - και πώς αυτό ποικίλλει ανάλογα με τον φαινότυπο (φυσιολογικό βάρος έναντι παχύσαρκων, φύλο, ηλικία). Απαιτούνται ελεγχόμενα μηχανιστικά πρωτόκολλα με σταθερές διάρκειες νηστείας, επαναλαμβανόμενες μετρήσεις κετονών, αναπνευσομετρία ανοσοκυττάρων και πάνελ κυτοκινών για να διαχωριστούν οι γενικές επιπτώσεις της νηστείας από τις διαφορές που αφορούν συγκεκριμένα τον φαινότυπο και να χαρτογραφηθεί ποιος και πώς ωφελεί πραγματικά αυτή η προσέγγιση.

Τι ακριβώς ελέγχθηκε;

• Σχεδιασμός: 48 ώρες χωρίς θερμίδες· επισκέψεις και δείγματα αίματος στην αρχή, 24 και 48 ώρες.
• Συστηματικοί δείκτες: αναπνευστικό πηλίκο (RER), ελεύθερα λιπαρά οξέα, β-υδροξυβουτυρικό (BHB), συζεύγματα BHB-αμινοξέων, γλυκόζη, ινσουλίνη, λεπτίνη.
• Κυτταρικό επίπεδο:
  • Μιτοχονδριακή αναπνοή των Τ κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της αναλογίας του «λιπαρού» οξφός).
  • Υποτύποι Τ κυττάρων (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Έκφραση CD4/CD8, έκκριση IFN-γ και IL-17.
  • Κυτοκίνες πλάσματος (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Βασικά ευρήματα

• Η κέτωση αμβλύνεται στην παχυσαρκία. Οι αυξήσεις στο BHB, στα συζεύγματα αμινοξέων του και στη β-υδροξυβουτυλίωση της λυσίνης (Kbhb) ήταν ασθενέστερες στην ομάδα των παχύσαρκων, παρά μια παρόμοια μετατόπιση προς την οξείδωση του λίπους σε επίπεδο σώματος.
• Δεν μεταβαίνουν όλοι σε λίπος ως Τ κύτταρα. Σε αδύνατα άτομα, τα Τ κύτταρα αύξησαν το μερίδιό τους στην αναπνοή οξείδωσης λίπους, αλλά όχι σε παχύσαρκα άτομα.
• Το φλεγμονώδες προφίλ είναι πιο σταθερό. Στο αίμα των παχύσαρκων ατόμων υπάρχει περισσότερο Th17 και υψηλότερη έκκριση IL-17 (ιδιαίτερα κυτταροτοξικής Tc17), και η μετατόπιση των αντι- σε προ-φλεγμονωδών κυτοκινών κατά τη διάρκεια της νηστείας είναι μικρότερη.
• Αριθμοί που πρέπει να θυμάστε:
  • Η MCP-1 μειώθηκε σε όλα τα άτομα (≈-27% σε αδύνατα άτομα και ≈-22% σε παχύσαρκα άτομα) αλλά παρέμεινε υψηλότερη σε παχύσαρκα άτομα.
  • GDF-15 +38% μετά από νηστεία σε αδύνατα άτομα, καμία αλλαγή σε παχύσαρκα άτομα.
  • IL-8 ↑ κατά 7% σε αδύνατους και ↓ κατά 13% σε παχύσαρκους.

Τι σημαίνει αυτό

Η νηστεία συνήθως μετατρέπει το σώμα σε λίπη και κετόνες, ενώ ταυτόχρονα «ηρεμεί» το ανοσοποιητικό σύστημα. Αλλά στην παχυσαρκία, αυτό το δίδυμο λειτουργεί λιγότερο καλά: οι κετόνες αυξάνονται λιγότερο και τα Τ κύτταρα δεν ενεργοποιούν τη λειτουργία «λίπους» στον ίδιο βαθμό, κάτι που συνήθως σχετίζεται με μειωμένη φλεγμονή. Έτσι, μια σύντομη νηστεία δεν είναι μια καθολική αλλαγή φλεγμονής: η απόκριση εξαρτάται από τον υποκείμενο φαινότυπο.

Λίγη μηχανική - γιατί υπάρχουν οι κετόνες εδώ;

• Το BHB δεν είναι μόνο ένα «καύσιμο», αλλά και ένα σηματοδοτικό μόριο: μπορεί να καταστείλει τις φλεγμονώδεις καταρράκτες (για παράδειγμα, το NLRP3) και να επαναπροσδιορίσει την επιγενετική μέσω τροποποιήσεων όπως το Kbhb.
• Εάν η ανάπτυξη του BHB και των παραγώγων του είναι ασθενέστερη, τότε το «σήμα αφοπλισμού» του ανοσοποιητικού συστήματος έρχεται πιο ήσυχα - μια λογική εξήγηση για ένα πιο επίμονο φλεγμονώδες προφίλ στην παχυσαρκία στο πλαίσιο της νηστείας.

Όπου τα "πλεονεκτήματα" της ανάρτησης είναι ακόμα ορατά

• Λιγότερη MCP-1 - σε όλες τις ομάδες, δηλαδή, η χημειοταξία των μονοκυττάρων μειώνεται.
• Η συστηματική στροφή προς τα λιπαρά καύσιμα (σύμφωνα με το RER) συμβαίνει επίσης για όλους.
• Για ορισμένες κυτοκίνες (π.χ., GDF-15), τα αδύνατα άτομα εμφανίζουν έντονη απόκριση, η οποία μπορεί να αποτελεί δείκτη προσαρμογής στο ενεργειακό στρες.

Πρακτικά συμπεράσματα

• Η νηστεία είναι το ίδιο εργαλείο για όλους τους σωματότυπους: στην παχυσαρκία, το ανοσομεταβολικό κέρδος μπορεί να είναι πιο μέτριο.
• Συνδυάστε σοφά: Η άσκηση, ο ύπνος, το έλλειμμα θερμίδων και η ποιότητα της διατροφής είναι παράγοντες που βελτιώνουν την μεταβολική ευελιξία και πιθανώς ενισχύουν την ανοσολογική απόκριση στη νηστεία.
• Το ιατρικό πλαίσιο είναι σημαντικό: Η 48ωρη νηστεία αποτελεί ερευνητικό πρωτόκολλο. Τυχόν μακροπρόθεσμοι περιορισμοί θα πρέπει να συζητούνται μόνο με γιατρό, ειδικά εάν έχετε διαβήτη, στεφανιαία νόσο ή λαμβάνετε φάρμακα. (Εγγεγραμμένη Μελέτη: NCT05886738.)

Πώς διεξήχθη η μελέτη

• Συμμετέχοντες: 32 άτομα (16 σε κάθε ομάδα με φυσιολογικό ΔΜΣ και παχυσαρκία· 8/8).
• Πρωτόκολλο: τυπικό πρωινό → μετρήσεις → 24ωρη νηστεία → μετρήσεις → 48ωρη νηστεία → μετρήσεις.
• Μέθοδοι: έμμεση θερμιδομετρία· φασματομετρία μάζας συζευγμένου BHB· ανοσοστύπωμα Kbhb (PBMC)· αναπνευσομετρία Τ-κυττάρων υψηλής ανάλυσης· κυτταρομετρία ροής υποτύπου· πολλαπλό πάνελ κυτοκινών.

Περιορισμοί

• Το μέγεθος του δείγματος και η μορφή των 48 ωρών είναι μηχανιστική εργασία και όχι κλινικά αποτελέσματα.
• Η ομάδα των παχύσαρκων ήταν κατά μέσο όρο μεγαλύτερης ηλικίας. Οι συγγραφείς το έλαβαν αυτό υπόψη στατιστικά, αλλά είναι πιθανή η ύπαρξη υπολειμματικής σύγχυσης.
• Απαιτείται έρευνα σχετικά με τον τρόπο διαφοροποίησης των πρωτοκόλλων (διάρκεια, διατροφή μεταξύ των επεισοδίων, άσκηση) για την εξίσωση της ανταπόκρισης σε παχύσαρκα άτομα.

Σχόλιο των συγγραφέων

Οι ερευνητές τονίζουν ότι η 48ωρη νηστεία στην εργασία τους είναι μια μηχανιστική δοκιμασία στρες, όχι ένα πρωτόκολλο θεραπείας. Στόχος ήταν να κατανοηθεί πόσο γρήγορα και σε ποιο βαθμό τα ανοσοκύτταρα μεταβαίνουν στη λειτουργία «λιπαρών κετονών» και γιατί αυτή η απόκριση είναι αμβλυμένη στα παχύσαρκα άτομα. Το συμπέρασμα των συγγραφέων είναι σαφές: η νηστεία δεν είναι ένας καθολικός διακόπτης φλεγμονής. Ο αρχικός φαινότυπος (παχυσαρκία/φυσιολογικό) καθορίζει σε μεγάλο βαθμό το εύρος της ανοσομεταβολικής μετατόπισης.

Συγκεκριμένα, η ομάδα σημειώνει ότι οι παχύσαρκοι συμμετέχοντες εμφανίζουν ασθενέστερες αυξήσεις στο β-υδροξυβουτυρικό και τα παράγωγά του, μικρότερες αυξήσεις στην οξείδωση λιπαρών οξέων των Τ κυττάρων και λιγότερο έντονες αλλαγές στα προφίλ κυτοκινών. Αυτό συνάδει με την έννοια της μεταβολικής ακαμψίας και υποδηλώνει γιατί παρόμοια σχήματα νηστείας παράγουν διαφορετικά κλινικά αποτελέσματα σε διαφορετικά άτομα.

Τι σημαίνει αυτό στην πράξη - σύμφωνα με τους συγγραφείς:

• Εξατομίκευση αντί για «ένα μέγεθος για όλους»: Τα πρωτόκολλα νηστείας μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστούν στον φαινότυπο (παχυσαρκία, ηλικία, φύλο) και να συνδυαστούν με παράγοντες που αυξάνουν την μεταβολική ευελιξία (ύπνος, άσκηση, ποιότητα διατροφής).
• Οι βιοδείκτες είναι πιο σημαντικοί από τη θεωρία: είναι λογικό να παρακολουθούνται αντικειμενικά οι κετόνες, η δυναμική των φλεγμονωδών δεικτών και οι λειτουργικοί δείκτες των Τ-κυττάρων, αντί να βασιζόμαστε στην αίσθηση ότι «η νηστεία έχει ξεκινήσει».
• Χωρίς ιατρικό ρομαντισμό: η μακροχρόνια νηστεία δεν αποτελεί πανάκεια και δεν υποκαθιστά τη θεραπεία. Σε ορισμένα άτομα, η αναμενόμενη αντιφλεγμονώδης μεταβολή μπορεί να είναι μέτρια.

Οι οδηγίες που οι συγγραφείς ονομάζουν τα επόμενα βήματα είναι:

• Ελέγξτε ποια διάρκεια/συχνότητα περιορισμών και ποιοι συνδυασμοί (για παράδειγμα, άσκηση πριν ή κατά τη διάρκεια της νηστείας) ενισχύουν την κέτωση και «επαναρυθμίζουν» τον ανοσοποιητικό μεταβολισμό, ειδικά στην παχυσαρκία.
• Να αξιολογηθεί ο ρόλος των επιγενετικών σημαδιών (β-υδροξυβουτυλίωση) ως «μνήμης» ενεργειακού στρες και η συσχέτισή τους με τη διαρκή μείωση της φλεγμονής.
• Επεκτείνετε τον σχεδιασμό σε μεγαλύτερα και πιο ποικίλα δείγματα, συμπεριλαμβανομένων ατόμων με συννοσηρότητες, για να κατανοήσετε για ποιον και υπό ποιες συνθήκες η νηστεία παρέχει πρακτικά, ουσιαστικά οφέλη.

Σύναψη

Η νηστεία ενεργοποιεί μια μεταβολική «λειτουργία λιπαρών κετονών» στους περισσότερους ανθρώπους και μπορεί να μετριάσει τη φλεγμονή. Αλλά στην παχυσαρκία, αυτή η απόκριση είναι υποτονική: λιγότερες κετόνες και τα παράγωγά τους που σηματοδοτούν, μια λιγότερο ευέλικτη απόκριση των μιτοχονδριακών Τ-κυττάρων και ένα πιο επίμονο φλεγμονώδες προφίλ. Αυτό σημαίνει ότι η στρατηγική «νηστεία για τη θεραπεία της φλεγμονής» απαιτεί εξατομίκευση, λαμβάνοντας υπόψη τον υποκείμενο ανοσομεταβολισμό και ίσως την υποστήριξη από την άσκηση, τον ύπνο και τη διατροφή.

Πηγή: Neudorf H. et al. Τροποποιημένη ανοσομεταβολική απόκριση στη νηστεία σε ανθρώπους που ζουν με παχυσαρκία. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872