Ανακαλύφθηκε ο πρώτος μηχανισμός γνωστικής εξασθένησης στη σχιζοφρένεια

Η κλασική ιστορία της σχιζοφρένειας είναι «νευρώνες και συνάψεις». Ωστόσο, αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι επηρεάζεται και η λευκή ουσία, δηλαδή τα ολιγοδενδροκύτταρα, τα κύτταρα που μυελώνουν τους άξονες και υποστηρίζουν μεταβολικά τους νευρώνες. Ερευνητές από το Μόναχο και οι συνεργάτες τους εξέτασαν το πρόβλημα «και από τις δύο πλευρές»: αφενός, καλλιέργησαν ολιγοδενδροκύτταρα και τους προδρόμους τους από ανθρώπινα πολυδύναμα κύτταρα (hiPSCs) και εξέτασαν πώς ο γενετικός κίνδυνος για σχιζοφρένεια βαρύνει αυτά. Αφετέρου, σχημάτισαν μια «μεταφραστική» κλινική ομάδα και επέλεξαν ασθενείς με βάση σημάδια μαγνητικής τομογραφίας διαταραχών της λευκής ουσίας. Το αποτέλεσμα, με απλά λόγια: η γενετική της σχιζοφρένειας σχετίζεται με διαταραχές του προγράμματος ολιγοδενδροκυττάρων, και σε ασθενείς με «κακή» λευκή ουσία, τα ολιγοδενδροκύτταρα iPSC που βρίσκονται ήδη σε καλλιέργεια φαίνονται και συμπεριφέρονται διαφορετικά - πιο διακλαδισμένα και με αλλοιωμένο πρόγραμμα σηματοδότησης/πολλαπλασιασμού.

Ιστορικό της μελέτης

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η σχιζοφρένεια θεωρούνταν πρωτίστως μια «νευρωνο-συναπτική» διαταραχή. Ωστόσο, μεγάλα έργα μαγνητικής τομογραφίας έχουν δείξει ότι οι ασθενείς έχουν εκτεταμένη βλάβη της λευκής ουσίας - το διάχυτο πρότυπο μαγνητικής τομογραφίας (μειωμένη FA, αυξημένη RD) εξηγείται καλύτερα από τις διαταραχές μυελίνωσης. Αυτό είναι επίσης σημαντικό όσον αφορά το χρονισμό: ο ενεργός σχηματισμός της λευκής ουσίας συμβαίνει από την πρώιμη παιδική ηλικία έως την εφηβεία και τελειώνει στην νεαρή ενήλικη ζωή - ακριβώς όταν οι περισσότεροι άνθρωποι βιώνουν την έναρξη των συμπτωμάτων. Αυτό σημαίνει ότι όχι μόνο οι νευρώνες αλλά και τα ολιγοδενδροκύτταρα (OL), τα «μυελινωτικά» κύτταρα, τα οποία καθορίζουν την ταχύτητα της αγωγιμότητας και τη συνοχή των δικτύων, μπορούν να συμμετέχουν στην παθογένεση.

Αυτή η γραμμή υποστηρίζεται από μεταθανάτιες μελέτες και πρόσθετα «ομικά»: στη σχιζοφρένεια, περιγράφονται μείωση στον αριθμό των OL, μετατοπίσεις στην έκφραση των γονιδίων της «μυελίνης», μορφολογικές αλλαγές, ακόμη και ανισορροπία των λιπιδίων της μυελίνης. Η ανεπάρκεια μυελίνης σχετίζεται με γνωστική εξασθένηση και βραδύτερη επεξεργασία πληροφοριών. Με άλλα λόγια, μέρος του συνδρόμου μπορεί να προέρχεται από το «λευκό άκρο» - μέσω ενός ελαττώματος στην υποστήριξη των ολιγοδενδροκυττάρων και στη μυελίνωση των οδών αγωγής.

Γενετικά, η σχιζοφρένεια είναι μια πολυγονιδιακή διαταραχή με υψηλή κληρονομικότητα. Οι πρώτες αναλύσεις GWAS βρήκαν τον μεγαλύτερο εμπλουτισμό σε νευρωνικά σύνολα, αλλά όλο και περισσότερα δεδομένα υποδεικνύουν μια συμβολή της ολιγοδενδρογενετικής σειράς. Το βασικό ερώτημα προκύπτει: είναι δευτερογενής σε νευρώνες ή μερικώς αυτόνομη από τα κύτταρα; Είναι δύσκολο να ελεγχθεί αυτό σε ζωντανό ανθρώπινο ιστό, επομένως χρησιμοποιούνται μοντέλα iPSC με στοχευμένη διαφοροποίηση σε προδρόμους και ώριμο OL (συμπεριλαμβανομένων επιταχυνόμενων πρωτοκόλλων με υπερέκφραση SOX10/OLIG2/NKX6.2, η λεγόμενη προσέγγιση SON). Τέτοια συστήματα μας επιτρέπουν να δούμε άμεσα πώς ο γενετικός κίνδυνος «πέφτει» στο πρόγραμμα OL.

Μια νέα δημοσίευση στο Translational Psychiatry γεφυρώνει αυτά τα κενά: οι συγγραφείς δείχνουν ότι οι μεταγραφικές υπογραφές iPSC-OL/OPC είναι εμπλουτισμένες σε συσχετίσεις GWAS με σχιζοφρένεια, και σε ασθενείς που έχουν προεπιλεγεί για εμφανείς ανωμαλίες της λευκής ουσίας στο DTI, το δικό τους iPSC-OL σε καλλιέργεια εμφανίζει υπερδιακλαδισμένη μορφολογία και διαταραγμένες οδούς σηματοδότησης/πολλαπλασιασμού. Αυτός ο σχεδιασμός υποστηρίζει τόσο την αυτόνομη κυτταρική συμβολή του OL όσο και προτείνει μια πρακτική προσέγγιση: διαστρωμάτωση των υποτύπων ασθενών ανά DTI/λευκή ουσία και δοκιμή «μυελινοκεντρικών» παρεμβάσεων ακριβώς εκεί όπου ο άξονας των ολιγοδενδροκυττάρων είναι πιο ευάλωτος.

Πώς δοκιμάστηκε αυτό;

Οι συγγραφείς συνέκριναν τα μεταγραφώματα των hiPSC-ολιγοδενδροκυττάρων/OPCs τους με δεδομένα μεμονωμένων κυττάρων από μεταθανάτιο ανθρώπινο ιστό και δημιούργησαν σύνολα γονιδίων ανά στάδια διαφοροποίησης. Στη συνέχεια, πραγματοποίησαν ανταγωνιστικό εμπλουτισμό χρησιμοποιώντας τα συγκεντρωτικά στατιστικά στοιχεία GWAS της σχιζοφρένειας (εργαλείο MAGMA). Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε μαγνητική τομογραφία τανυστή διάχυσης σε μια κλινική ομάδα (N = 112) ατόμων με σχιζοφρένεια και υγιών μαρτύρων, και οι συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν ανάλογα με τον βαθμό βλάβης της λευκής ουσίας χρησιμοποιώντας παραμέτρους DTI. Ελήφθησαν κύτταρα δέρματος/αίματος από την υποομάδα με σοβαρή βλάβη, επαναπρογραμματίστηκαν σε hiPSCs και διαφοροποιήθηκαν σε ολιγοδενδροκύτταρα (ασθενείς N = 8, μαρτύρων N = 7). Η μορφολογία (διακλάδωση, μήκος διακλάδωσης, αριθμός λεμφαδένων) και το μεταγραφώμα αξιολογήθηκαν σε αυτά τα «εξατομικευμένα» κύτταρα.

Κύρια ευρήματα

• Οι ολιγοδενδροκυτταρικές υπογραφές είναι εμπλουτισμένες στη γενετική της σχιζοφρένειας. Τα προφίλ hiPSC-OPC/OL συσχετίστηκαν καλά με ανθρώπινα μεταθανάτια δεδομένα και τα γονιδιακά τους σύνολα έδειξαν σημαντικό εμπλουτισμό στις συσχετίσεις GWAS της σχιζοφρένειας, υποδεικνύοντας μια αυτόνομη κυτταρική συμβολή της ολιγοδενδρογενετικής γραμμής.
• Η μορφολογία του «ώριμου» OL σε ασθενείς παρουσιάζει αλλαγές. Στο iPSC-OL από την ομάδα σχιζοφρένειας, οι συγγραφείς παρατήρησαν αυξημένο συνολικό μήκος κλάδων και μεγαλύτερο αριθμό «συνδέσμων» - δηλαδή, υπερδιακλάδωση σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.
• Η σηματοδότηση και ο πολλαπλασιασμός είναι «εκτός λειτουργίας». Η μεταγραφωμική ανάλυση έδειξε δυσλειτουργία των οδών σηματοδότησης και διαίρεσης των ολιγοδενδροκυττάρων, η οποία συνδυάζεται λογικά με μορφολογικές μετατοπίσεις.
• Συνδεσιμότητα εγκεφάλου in vivo. Η στρατηγική επιλογής μέσω DTI-λευκής ουσίας (ευρείες διαταραχές αγωγιμότητας, πιθανότατα λόγω μυελίνης) βοήθησε στην ακριβή ανίχνευση των ασθενών στους οποίους το «ολιγο» συστατικό είναι πιο έντονο - και αυτό το χαρακτηριστικό «μεταφέρθηκε» στο τρυβλίο Petri.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Η σχιζοφρένεια είναι πολυγονιδιακή και ο γενετικός κίνδυνος φαίνεται εδώ και καιρό να είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου «νευρωνικός». Αυτή η εργασία προσθέτει τον ελλείποντα κρίκο: μέρος του κινδύνου εκδηλώνεται άμεσα στα ολιγοδενδροκύτταρα και δεν περιορίζεται στις δευτερογενείς συνέπειες της νευρωνικής δυσλειτουργίας. Οι πρακτικές επιπτώσεις είναι διττές. Πρώτον, οι μυελινοκεντρικές προσεγγίσεις (ρύθμιση της ωρίμανσης των οστεοαρθρικών κυττάρων, επαναμυελίνωση) αποκτούν ισχυρότερη βιολογική βάση, ειδικά για τα συμπτώματα επεξεργασίας πληροφοριών και τα γνωστικά ελλείμματα, τα οποία συνδέονται στενά με τη λευκή ουσία. Δεύτερον, η διαστρωμάτωση με DTI μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό ενός υποτύπου ασθενών στους οποίους ο άξονας των ολιγοδενδροκυττάρων είναι το κλειδί και στους οποίους μπορούν να δοκιμαστούν στοχευμένες παρεμβάσεις.

Τι νέο υπάρχει στις μεθόδους και γιατί μπορείτε να τις εμπιστευτείτε

Η ομάδα βασίστηκε σε ένα ήδη επικυρωμένο πρωτόκολλο «επιταχυνόμενης» διαφοροποίησης ολιγοδενδροκυττάρων hiPSCs που υπερεκφράζουν SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) και αντιστοίχισε προσεκτικά τα «κυτταρικά» δεδομένα με ανθρώπινα μεταθανάτια προφίλ, αποφεύγοντας τυπικές παγίδες (διασπορά της μεταβλητότητας κατά την υπερενσωμάτωση, συντηρητικές διορθώσεις για πολλαπλές συγκρίσεις). Το κρίσιμο σημείο είναι ότι το κλινικό μέρος δεν περιοριζόταν στη διάγνωση: η προσέγγιση DTI επέτρεψε τη «γείωση» των κυτταρικών φαινοτύπων σε μεμονωμένα χαρακτηριστικά της λευκής ουσίας. Συνολικά, αυτό αυξάνει την εμπιστοσύνη στο συμπέρασμα σχετικά με το αυτόνομο κυτταρικό συστατικό.

Πώς συνάδει αυτό με τα προηγούμενα δεδομένα;

Μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες μαγνητικής τομογραφίας έχουν δείξει ότι η λευκή ουσία διαταράσσεται ευρέως στη σχιζοφρένεια και η διαμόρφωση των δεικτών DTI μοιάζει περισσότερο με ένα ελάττωμα μυελίνωσης, την ίδια τη λειτουργία για την οποία είναι υπεύθυνα τα OL. Νεκροτομικές μελέτες έχουν βρει μείωση στον αριθμό των ολιγοδενδροκυττάρων, αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων της «μυελίνης» και μορφολογικές μετατοπίσεις στα OL. Η νέα εργασία «συνδέει» εύστοχα αυτά τα τρία επίπεδα - τη γενετική, τον εγκέφαλο in vivo και το κύτταρο - σε μία μόνο αιτιώδη γραμμή.

Τι θα μπορούσε να σημαίνει αυτό στη συνέχεια;

• Βιοδείκτες υποτύπων: Οι συνδυασμοί μετρήσεων DTI με κυκλοφορούντες/κυτταρικούς δείκτες ολιγοδενδροκυττάρων μπορούν να αποτελέσουν τη βάση για τη διαστρωμάτωση και την πρόγνωση των γνωστικών αποτελεσμάτων.
• Νέα σημεία παρέμβασης. Η οδός ωρίμανσης των OL, ρύθμιση της διακλάδωσης και του πολλαπλασιασμού τους - υποψήφιοι για φαρμακολογική τροποποίηση και «συνοδεία» στην γνωστική αποκατάσταση.
• Πλατφόρμες iPSC για διαλογή. Εξατομικευμένη OL από ασθενείς με έντονες διαταραχές DTI - ένα βολικό πεδίο δοκιμών για τη δοκιμή ενώσεων που επηρεάζουν τη μυελίνη/διακλάδωση/σηματοδότηση.

Περιορισμοί

Αυτή είναι μια μελέτη συσχέτισης: υποδηλώνει έντονα ότι η γενετική της σχιζοφρένειας συνδέεται με λειτουργικά χαρακτηριστικά ολιγοδενδροκυττάρων, αλλά δεν δείχνει ότι η διόρθωση ενός συγκεκριμένου γονιδίου θα «θεραπεύσει» τον φαινότυπο. Το υποσύνολο των «κυττάρων» είναι μικρό (8 ασθενείς/7 ομάδες ελέγχου) και η επιλογή DTI, αν και έξυπνη, καθιστά τα ευρήματα αντιπροσωπευτικά ενός υποτύπου με σημαντικές ανωμαλίες της λευκής ουσίας. Τέλος, η μορφολογία διακλάδωσης δεν αποτελεί άμεσο μέτρο της μυελίνης. Απαιτείται επιβεβαίωση στα επίπεδα ηλεκτρικής αγωγιμότητας και επαναμυελίνωσης.

Εν συντομία - τρεις θέσεις

• Ο γενετικός κίνδυνος για σχιζοφρένεια εμπλουτίζεται στα γονιδιακά προγράμματα ολιγοδενδροκυττάρων/OPC· η συμβολή αυτής της γενεαλογικής σειράς είναι κυτταρικά αυτόνομη.
• Σε ασθενείς με ανωμαλίες της λευκής ουσίας, τα iPSC-ολιγοδενδροκύτταρα σε καλλιέργεια έχουν υπερδιακλαδισμένη μορφολογία και διαταραγμένες οδούς σηματοδότησης/πολλαπλασιασμού.
• Η στρατηγική DTI → iPSC-OL παρέχει μια βάση εργασίας για εξατομικευμένες εξετάσεις και στοχευμένες παρεμβάσεις που στοχεύουν στη μυελίνωση και τη γνωστική λειτουργία.

Πηγή: Chang M.-H. et al. Η μοντελοποίηση iPSC αποκαλύπτει γενετικές συσχετίσεις και μορφολογικές αλλοιώσεις των ολιγοδενδροκυττάρων στη σχιζοφρένεια. Translational Psychiatry, 16 Αυγούστου 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x