Το φάρμακο επαναπρογραμματίζει τα μακροφάγα και καταστέλλει την ανάπτυξη όγκων του προστάτη και της ουροδόχου κύστης

Μια νέα θεραπεία που επαναπρογραμματίζει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για την ενίσχυση της αντινεοπλασματικής δραστηριότητας βοήθησε στη συρρίκνωση των όγκων του προστάτη και της ουροδόχου κύστης που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Στυλ> σε ποντίκια. Αυτή η ανακάλυψη έγινε από επιστήμονες από το Ογκολογικό Κέντρο. Kimmel Johns Hopkins και το Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, καθώς και την Ομάδα Έρευνας Ανάπτυξης Φαρμάκων Johns Hopkins.

Οι ανοσοθεραπείες, οι οποίες βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει και να καταπολεμά τους όγκους, έχουν φέρει επανάσταση στη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες, οι οποίες ενισχύουν την παραγωγή και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων που σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα, δεν ήταν αποτελεσματικές έναντι των επιθετικών μορφών καρκίνου του προστάτη και της ουροδόχου κύστης.

Ο τομέας της ογκολογίας αγωνίζεται εδώ και καιρό να κατανοήσει γιατί οι ανοσοθεραπείες δεν λειτουργούν αποτελεσματικά για αυτούς τους καρκίνους και πώς να βελτιώσει την απόδοσή τους. Ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, Jelani Zarif, Ph.D., καθηγητής ογκολογίας στο Johns Hopkins, και οι συνεργάτες του υποψιάστηκαν ότι φταίνε τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μακροφάγα. Κάτω από ορισμένες συνθήκες, τα μακροφάγα βοηθούν τους όγκους να αναπτυχθούν και καταστέλλουν τη δραστηριότητα των Τ-κυττάρων, αποδυναμώνοντας την ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο.

"Το επίκεντρο της δουλειάς μας είναι να επαναπρογραμματίσουμε ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους σε ανοσοκύτταρα που διεγείρουν αντικαρκινικές αποκρίσεις για να βελτιώσουν τις θεραπευτικές αποκρίσεις σε ανοσοθεραπείες και άλλες τυπικές θεραπείες για τον καρκίνο", λέει ο Zarif.

Τα μακροφάγα που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό εξαρτώνται από το αμινοξύ γλουταμίνη. Ο Zarif και οι συνεργάτες του έδειξαν προηγουμένως ότι οι πρόδρομοι μακροφάγοι που ονομάζονται μονοκύτταρα εξελίσσονται σε μακροφάγα που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό όταν αναπτύσσονται in vitro χωρίς γλουταμίνη. Αντίθετα, όταν τα μονοκύτταρα καλλιεργούνται με γλουταμίνη, γίνονται ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα.

Ο Ζαρίφ και η ομάδα του υπέθεσαν ότι τα φάρμακα που εμποδίζουν την πρόσβαση των ανοσοκυττάρων στη γλουταμίνη θα μετατόπισαν την ισορροπία των μακροφάγων προς τον τύπο που προάγει το ανοσοποιητικό και θα βοηθούσαν στη συρρίκνωση των όγκων. Έρευνες έχουν δείξει ότι ένα φάρμακο που ονομάζεται 6-διαζο-5-οξο-L-νορλευκίνη (DON), το οποίο στερεί από τους όγκους γλουταμίνη, συρρικνώνει τους όγκους που εξαρτώνται από τη γλουταμίνη για την ανάπτυξη. Ωστόσο, η ανάπτυξη αυτού του φαρμάκου ως θεραπείας καρκίνου εγκαταλείφθηκε πριν από δεκαετίες λόγω της γαστρεντερικής τοξικότητας και των επιβλαβών παρενεργειών του.

Αντί αυτού, ο Zarif χρησιμοποίησε ένα πειραματικό φάρμακο που αναστέλλει τη γλουταμίνη που αναπτύχθηκε από τους συν-συγγραφείς της μελέτης Barbara Slusher, Ph.D., διευθύντρια του Johns Hopkins Drug Development Research Group, και Jonathan Powell, M.D., Ph.D., πρώην συνεργάτη διευθυντής του Ινστιτούτου Bloomberg~Kimmel για την Ανοσοθεραπεία Καρκίνου. Το φάρμακο, JHU083, είναι ένας τύπος μορίου που ονομάζεται prodrag που τα κύτταρα μέσα στο σώμα μετατρέπουν στο ενεργό φάρμακο.

Συγκεκριμένα, το JHU083 μπορεί να μετατραπεί μόνο στη μορφή του ενεργού αποκλεισμού γλουταμίνης εντός του όγκου, αποτρέποντας επιβλαβείς παρενέργειες σε άλλα σημεία του σώματος. Μελέτες δείχνουν ότι το φάρμακο συρρικνώνει τους όγκους, μειώνει την εξάπλωση του καρκίνου και αυξάνει την επιβίωση σε ζώα με καρκίνο του δέρματος, του παχέος εντέρου, του αίματος και του εγκεφάλου, καθώς και ορισμένες δύσκολες στη θεραπεία μορφές καρκίνου του μαστού.

"Η Barbara Slusher και η ομάδα της άλλαξαν τη χημεία του φαρμάκου έτσι ώστε να κυκλοφορεί ανενεργά σε όλο το σώμα και να ενεργοποιείται μόνο όταν εισέρχεται στα καρκινικά κύτταρα", εξηγεί ο Zarif. "Επειδή η δραστική μορφή απελευθερώνεται μόνο στα καρκινικά κύτταρα, μπορούν να χορηγηθούν χαμηλότερες δόσεις, μειώνοντας περαιτέρω τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών."

Ο Zarif και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι το JHU083 εμπόδισε τη χρήση γλουταμίνης σε όγκους του προστάτη και της ουροδόχου κύστης σε ποντίκια, μειώνοντας την ανάπτυξη του όγκου και προκαλώντας θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Επίσης επαναπρογραμμάτισε τα μακροφάγα που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σε μακροφάγα που διεγείρουν το ανοσοποιητικό. Τα ίδια τα μακροφάγα άρχισαν να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Βοήθησαν επίσης στην προσέλκυση Τ κυττάρων και φυσικών κυττάρων φονέων στους όγκους.

Η προσθήκη μιας ανοσοθεραπείας που ονομάζεται αναστολέας σημείου ελέγχου, η οποία ενισχύει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων στους όγκους, δεν αύξησε τα αποτελέσματα του JHU083. Ο Ζαρίφ εξήγησε ότι αυτό ήταν πιθανό επειδή υπήρχε ήδη μεγάλη αντικαρκινική ανοσολογική δραστηριότητα στους όγκους που έλαβαν θεραπεία με JHU083.

"Το JHU083 μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη αντικαρκινική θεραπεία για όγκους με ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα και πολύ λίγα Τ κύτταρα", λέει. "Μπορεί επίσης να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για όγκους που δεν ανταποκρίνονται σε αναστολείς σημείων ελέγχου."

Ο Ζαρίφ σκοπεύει να συνεργαστεί με συναδέλφους του Johns Hopkins για να ξεκινήσει μια κλινική δοκιμή του JHU083 σε ασθενείς με δύσκολα θεραπεύσιμο καρκίνο του προστάτη ή της ουροδόχου κύστης για να ελέγξει εάν συρρικνώνει τους όγκους και αποτρέπει τις μεταστάσεις. Θέλουν επίσης να συνεχίσουν να μελετούν εάν ο συνδυασμός του JHU083 με άλλες θεραπείες βελτιώνει την αποτελεσματικότητά του έναντι των όγκων.

Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Cancer Immunology Research.