Δημιουργήθηκε ο πρώτος ανθρώπινος μίνι εγκέφαλος με λειτουργικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό

Νέα έρευνα από μια ομάδα με επικεφαλής ειδικούς στο Cincinnati Children's δημιούργησε τον πρώτο μίνι ανθρώπινο εγκέφαλο στον κόσμο με πλήρως λειτουργικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB).

Αυτή η σημαντική ανακάλυψη, που δημοσιεύεται στο περιοδικό Cell Stem Cell, υπόσχεται να επιταχύνει την κατανόηση και να βελτιώσει τις θεραπείες για ένα ευρύ φάσμα εγκεφαλικών ασθενειών, όπως το εγκεφαλικό επεισόδιο, οι εγκεφαλοαγγειακές παθήσεις, καρκίνος του εγκεφάλου, νόσος Alzheimer, νόσος Huntington, νόσος του Πάρκινσον και άλλες νευροεκφυλιστικές καταστάσεις.

"Η έλλειψη ενός αυθεντικού ανθρώπινου μοντέλου BBB ήταν ένα σημαντικό εμπόδιο στη μελέτη των νευρολογικών παθήσεων", δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Δρ Ziyuan Guo.

"Η ανακάλυψη μας περιλαμβάνει τη δημιουργία ανθρώπινων οργανοειδών BBB από ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, μιμούμενοι την ανθρώπινη νευροαγγειακή ανάπτυξη για να δημιουργήσουμε μια ακριβή αναπαράσταση του φραγμού στον αναπτυσσόμενο, λειτουργικό εγκεφαλικό ιστό. Αυτή είναι μια σημαντική πρόοδος επειδή τα ζωικά μοντέλα που χρησιμοποιούμε αυτήν τη στιγμή δεν αντικατοπτρίζουν με ακρίβεια την ανάπτυξη του εγκεφάλου του ανθρώπου και τη λειτουργικότητα του BBB."

Τι είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός;

Σε αντίθεση με το υπόλοιπο σώμα μας, τα αιμοφόρα αγγεία στον εγκέφαλο έχουν ένα επιπλέον στρώμα από σφιχτά συσκευασμένα κύτταρα που περιορίζουν απότομα το μέγεθος των μορίων που μπορούν να περάσουν από την κυκλοφορία του αίματος στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Ένα φράγμα που λειτουργεί σωστά υποστηρίζει την υγεία του εγκεφάλου αποτρέποντας την είσοδο επιβλαβών ουσιών, ενώ παράλληλα επιτρέπει σε ζωτικά θρεπτικά συστατικά να φτάσουν στον εγκέφαλο. Ωστόσο, αυτό το ίδιο εμπόδιο εμποδίζει επίσης πολλά δυνητικά ευεργετικά φάρμακα να φτάσουν στον εγκέφαλο. Επιπλέον, πολλές νευρολογικές διαταραχές προκαλούνται ή επιδεινώνονται όταν το BBB δεν σχηματίζεται σωστά ή αρχίζει να διασπάται.

Οι σημαντικές διαφορές μεταξύ του εγκεφάλου του ανθρώπου και του εγκεφάλου των ζώων σημαίνουν ότι πολλά πολλά υποσχόμενα νέα φάρμακα που αναπτύχθηκαν με τη χρήση ζωικών μοντέλων αργότερα αποτυγχάνουν να αποδώσουν όπως αναμένεται στις δοκιμές σε ανθρώπους.

"Τώρα, μέσω της βιομηχανικής βλαστοκυττάρων, έχουμε αναπτύξει μια καινοτόμο πλατφόρμα βασισμένη σε ανθρώπινα βλαστοκύτταρα που μας επιτρέπει να μελετήσουμε τους περίπλοκους μηχανισμούς που διέπουν τη λειτουργία και τη δυσλειτουργία του BBB. Αυτό παρέχει άνευ προηγουμένου ευκαιρίες για ανακάλυψη νέων φαρμάκων και θεραπευτικών παρεμβάσεων, " λέει ο Guo.

Να ξεπεραστεί ένα μακροχρόνιο πρόβλημα

Ομάδες ερευνών σε όλο τον κόσμο αγωνίζονται για να αναπτύξουν εγκεφαλικά οργανοειδή—μικροσκοπικές, αναπτυσσόμενες τρισδιάστατες δομές που μιμούνται τα πρώιμα στάδια του σχηματισμού του εγκεφάλου. Σε αντίθεση με τα κύτταρα που αναπτύσσονται σε ένα επίπεδο εργαστηριακό πιάτο, τα κύτταρα των οργανοειδών είναι αλληλένδετα. Αυτοοργανώνονται σε σφαιρικά σχήματα και «επικοινωνούν» μεταξύ τους, όπως ακριβώς κάνουν τα ανθρώπινα κύτταρα κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Η Cincinnati Children's υπήρξε ηγέτης στην ανάπτυξη άλλων τύπων οργανοειδών, συμπεριλαμβανομένων των πρώτων λειτουργικών οργανοειδών του εντέρου, του στομάχου και του οισοφάγου στον κόσμο. Ωστόσο, μέχρι τώρα, κανένα ερευνητικό κέντρο δεν κατάφερε να δημιουργήσει ένα εγκεφαλικό οργανοειδές που να περιέχει ένα ειδικό στρώμα φραγμού που βρίσκεται στα αιμοφόρα αγγεία του ανθρώπινου εγκεφάλου.

Τα ονομάζουμε νέα μοντέλα "BBB assembloids"

Η ερευνητική ομάδα ονόμασε το νέο της μοντέλο "BBB assembloids". Το όνομά τους αντικατοπτρίζει το επίτευγμα που κατέστησε δυνατή αυτή την ανακάλυψη. Αυτά τα συγκροτήματα συνδυάζουν δύο διαφορετικούς τύπους οργανοειδών: εγκεφαλικά οργανοειδή, τα οποία αναπαράγουν τον ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό και οργανοειδή αιμοφόρων αγγείων, τα οποία μιμούνται τις αγγειακές δομές.

Η διαδικασία συνδυασμού ξεκίνησε με οργανοειδή εγκεφάλου με διάμετρο 3-4 χιλιοστά και οργανοειδή αιμοφόρων αγγείων με διάμετρο περίπου 1 χιλιοστό. Κατά τη διάρκεια ενός μήνα περίπου, αυτές οι ξεχωριστές δομές συγχωνεύτηκαν σε μια ενιαία σφαίρα διαμέτρου μόλις πάνω από 4 χιλιοστά (περίπου 1/8 ίντσας ή περίπου στο μέγεθος ενός σουσαμιού).

Περιγραφή εικόνας: Η διαδικασία σύντηξης δύο τύπων οργανοειδών για τη δημιουργία ενός οργανοειδούς ανθρώπινου εγκεφάλου που περιλαμβάνει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Πίστωση: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Αυτά τα ενσωματωμένα οργανοειδή ανακεφαλαιώνουν πολλές από τις πολύπλοκες νευροαγγειακές αλληλεπιδράσεις που παρατηρούνται στον ανθρώπινο εγκέφαλο, αλλά δεν είναι πλήρη μοντέλα του εγκεφάλου. Για παράδειγμα, ο ιστός δεν περιέχει κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και δεν έχει συνδέσεις με το υπόλοιπο νευρικό σύστημα του σώματος.

Οι ερευνητικές ομάδες για τα παιδιά στο Σινσινάτι έχουν κάνει άλλες προόδους στη σύντηξη και τη διαστρωμάτωση οργανοειδών από διαφορετικούς τύπους κυττάρων για να δημιουργήσουν πιο περίπλοκα "οργανοειδή επόμενης γενιάς". Αυτές οι εξελίξεις βοήθησαν στην ενημέρωση νέων εργασιών για τη δημιουργία εγκεφαλικών οργανοειδών.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα συναρμολογοειδή BBB μπορούν να αναπτυχθούν χρησιμοποιώντας νευροτυπικά ανθρώπινα βλαστοκύτταρα ή βλαστοκύτταρα από άτομα με ορισμένες παθήσεις του εγκεφάλου, αντανακλώντας έτσι παραλλαγές γονιδίων και άλλες καταστάσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε δυσλειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. p>

Αρχική απόδειξη της ιδέας

Για να αποδείξει την πιθανή χρησιμότητα των νέων συναρμολογητικών, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε μια σειρά βλαστοκυττάρων που προέρχεται από ασθενή για να δημιουργήσει συναρμολογοειδή που ανακεφαλαιώνουν με ακρίβεια βασικά χαρακτηριστικά μιας σπάνιας εγκεφαλικής πάθησης που ονομάζεται εγκεφαλική σπηλαιώδης δυσπλασία.

Αυτή η γενετική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από διαταραχή της ακεραιότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό συστάδων μη φυσιολογικών αιμοφόρων αγγείων στον εγκέφαλο, τα οποία συχνά μοιάζουν με σμέουρα. Η διαταραχή αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού.

"Το μοντέλο μας αναπαρήγαγε με ακρίβεια τον φαινότυπο της νόσου, παρέχοντας νέες γνώσεις σχετικά με τη μοριακή και κυτταρική παθολογία των εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων", λέει ο Guo.

Πιθανές εφαρμογές

Οι συν-συγγραφείς βλέπουν πολλές πιθανές εφαρμογές για τα συγκροτήματα BBB:

• Εξατομικευμένος έλεγχος φαρμάκων: Τα συναρμολογημένα BBB που προέρχονται από ασθενείς μπορούν να χρησιμεύσουν ως είδωλα για την προσαρμογή των θεραπειών στους ασθενείς με βάση τα μοναδικά γενετικά και μοριακά τους προφίλ.
• Μοντελοποίηση ασθενειών: Ορισμένες νευροαγγειακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων σπάνιων και γενετικά πολύπλοκων καταστάσεων, δεν διαθέτουν καλά συστήματα μοντέλων για έρευνα. Η επιτυχία στη δημιουργία συγκροτημάτων BBB θα μπορούσε να επιταχύνει την ανάπτυξη μοντέλων ανθρώπινου εγκεφαλικού ιστού για περισσότερες συνθήκες.
• Ανακάλυψη φαρμάκου υψηλής απόδοσης: Η κλιμάκωση της παραγωγής assemblyloid μπορεί να επιτρέψει πιο ακριβή και ταχεία ανάλυση του κατά πόσον τα πιθανά εγκεφαλικά φάρμακα μπορούν να διασχίσουν αποτελεσματικά το BBB.
• Δοκιμή περιβαλλοντικών τοξινών: Συχνά με βάση τα συστήματα ζωικών μοντέλων, τα συγκροτήματα BBB μπορούν να βοηθήσουν στην αξιολόγηση των τοξικών επιπτώσεων των περιβαλλοντικών ρύπων, των φαρμακευτικών προϊόντων και άλλων χημικών ενώσεων.
• Ανάπτυξη ανοσοθεραπειών: Με τη διερεύνηση του ρόλου του BBB στις νευροφλεγμονώδεις και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, τα νέα συναρμελοειδή μπορεί να υποστηρίξουν την παροχή ανοσοθεραπειών στον εγκέφαλο.
• Έρευνα βιομηχανικής και βιοϋλικών: Οι βιοϊατρικοί μηχανικοί και οι επιστήμονες υλικών μπορούν να επωφεληθούν από το εργαστηριακό μοντέλο του BBB για να δοκιμάσουν νέα βιοϋλικά, οχήματα διανομής φαρμάκων και στρατηγικές μηχανικής ιστών.

"Συνολικά, τα BBB assembleloids αντιπροσωπεύουν μια επαναστατική τεχνολογία με ευρείες συνέπειες για τη νευροεπιστήμη, την ανακάλυψη φαρμάκων και την εξατομικευμένη ιατρική", λέει ο Guo.