Μικρό μόριο υπόσχεται την επισκευή του περιβλήματος μυελίνης

Όταν έλαβαν θεραπεία με έναν νέο αναστολέα της πρωτεϊνικής λειτουργίας που ονομάζεται ESI1, τα ποντίκια που μιμούνται συμπτώματα σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) και τα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα που έχουν αναπτυχθεί στο εργαστήριο απέδειξαν την ικανότητα να επιδιορθώνουν ζωτικής σημασίας έλυτρα μυελίνης, που προστατεύουν την υγιή αξονική λειτουργία.

Αυτή η ανακάλυψη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell φαίνεται να ξεπερνά τις προκλήσεις που εμπόδιζαν εδώ και καιρό προηγούμενες προσπάθειες να αντιστραφεί μια μορφή νευρικής βλάβης που στερεί τον κινητικό έλεγχο από άτομα με ΣΚΠ και η γνωστική λειτουργία μειώνεται σταδιακά σε πολλούς ανθρώπους καθώς γερνούν.

"Δεν υπάρχουν επί του παρόντος αποτελεσματικές θεραπείες για την αποκατάσταση της βλάβης της μυελίνης σε καταστροφικές απομυελινωτικές ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας", λέει ο αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης Q. Richard Lu, Ph.D., ειδικός στην έρευνα του εγκεφάλου στο Cincinnati Children's. "Αυτά τα αποτελέσματα είναι σημαντικά επειδή προτείνουν νέα μονοπάτια θεραπείας που δυνητικά αλλάζουν τη θεραπευτική εστίαση από τη διαχείριση των συμπτωμάτων στην ενεργή προώθηση της επιδιόρθωσης και αναγέννησης της μυελίνης."

Τόνωση της επούλωσης αφαιρώντας τα εμπόδια

Η κρίσιμη εικόνα που οδήγησε στα νέα ευρήματα ήταν η παρατήρηση ότι οι κατεστραμμένες περιοχές του εγκεφάλου στη σκλήρυνση κατά πλάκας εξακολουθούν να περιέχουν τον τύπο των κυττάρων που απαιτούνται για την αποκατάσταση της βλάβης της μυελίνης, αλλά η ασθένεια ενεργοποιεί άλλους τύπους κυττάρων και σήματα που συνεργάζονται για την καταστολή της λειτουργία επισκευής.

Αυτά τα ευεργετικά κύτταρα του εγκεφάλου, που ονομάζονται ολιγοδενδροκύτταρα, είναι υπεύθυνα για την παραγωγή περιβλημάτων μυελίνης, τα οποία τυλίγονται γύρω από τους άξονες των νευρικών κυττάρων, όπως μια πλαστική μόνωση γύρω από ένα σύρμα. Όταν η προστατευτική μυελίνη είναι κατεστραμμένη, είτε λόγω ασθένειας είτε λόγω φθοράς με την ηλικία, η σηματοδότηση των νεύρων διαταράσσεται. Ανάλογα με το πού οδηγούν τα κατεστραμμένα νεύρα, αυτές οι διαταραχές μπορεί να επηρεάσουν την κίνηση, την όραση, τη σκέψη κ.λπ.

Ουσιαστικά, η ερευνητική ομάδα βρήκε έναν τρόπο να ξεμπλοκάρει την κατασταλμένη διαδικασία επιδιόρθωσης, απελευθερώνοντας τα ολιγοδενδροκύτταρα (OLs) να κάνουν τη δουλειά τους.

Ο εντοπισμός των γενετικών αλλαγών και των σημάτων που εμπλέκονται στη διαδικασία καταστολής της επιδιόρθωσης και η εύρεση μιας ένωσης μικρού μορίου που μπορεί να αντιστρέψει την καταστολή ήταν μια πρόκληση. Το έργο, το οποίο διήρκεσε περισσότερα από πέντε χρόνια, περιελάμβανε τέσσερις συν-συγγραφείς και 29 συν-συγγραφείς από το Cincinnati Children's, το Πανεπιστήμιο του Σινσινάτι και 14 άλλα ιδρύματα, συμπεριλαμβανομένων πανεπιστημίων στην Αυστραλία, την Κίνα, τη Γερμανία, την Ινδία, τη Σιγκαπούρη και το Ηνωμένο Βασίλειο.

Τα κύρια ευρήματα της ομάδας:

Προσδιορισμός ενός μηχανισμού που εμποδίζει την παραγωγή μυελίνης στη ΣΚΠ

Η ανάλυση των διατηρημένων ιστών αυτοψίας αποκάλυψε ότι τα OL σε βλάβες της ΣΚΠ στερούνται ένα σημάδι ενεργοποίησης ιστόνης που ονομάζεται H3K27ac, ενώ εκφράζουν υψηλά επίπεδα δύο άλλων κατασταλτικών σημαδιών ιστόνης, των H3K27me3 και H3K9me3, που σχετίζονται με την καταστολή της γενετικής δραστηριότητας.

Εύρεση μιας ένωσης που μπορεί να αντιστρέψει την καταστολή

Η ερευνητική ομάδα εξέτασε μια βιβλιοθήκη εκατοντάδων μικρών μοριακών ενώσεων που είναι γνωστό ότι στοχεύουν ένζυμα που μπορούν να τροποποιήσουν την έκφραση γονιδίων και να επηρεάσουν τα κατασταλμένα OL. Η ομάδα διαπίστωσε ότι η ένωση ESI1 (Επιγενετικός Αναστολέας Καταστολής-1) ήταν σχεδόν πέντε φορές πιο ισχυρή από οποιαδήποτε άλλη ένωση που εξετάστηκε.

Η ένωση τριπλασίασε τα επίπεδα του επιθυμητού σήματος ιστόνης H3K27ac στα OL, ενώ μείωσε δραματικά τα επίπεδα δύο κατασταλτικών σημαδιών ιστόνης. Επιπλέον, η μελέτη αποκάλυψε έναν νέο τρόπο με τον οποίο το ESI1 προωθεί τη δημιουργία ειδικών ρυθμιστικών κόμβων χωρίς μεμβράνη, γνωστών ως «βιομοριακά συμπυκνώματα», μέσα στον κυτταρικό πυρήνα που ελέγχουν τα επίπεδα λίπους και χοληστερόλης.

Αυτοί οι κόμβοι λειτουργούν ως εστιακά σημεία για την ενίσχυση της παραγωγής βασικών λιπών και χοληστερόλης που απαιτούνται για τη δημιουργία μυελίνης, ενός σημαντικού συστατικού των νευρικών ινών.

Επίδειξη οφελών σε ποντίκια και ανθρώπινο ιστό που έχει αναπτυχθεί στο εργαστήριο

Τόσο σε γηρασμένα όσο και σε ποντίκια που μιμούνται τη σκλήρυνση κατά πλάκας, η θεραπεία με ESI1 διέγειρε την παραγωγή περιβλήματος μυελίνης και βελτίωσε τη χαμένη νευρολογική λειτουργία. Οι δοκιμές περιλάμβαναν παρακολούθηση της ενεργοποίησης γονιδίων, μέτρηση μικροσκοπικών νέων περιβλημάτων μυελίνης που περιβάλλουν τους άξονες και παρατήρηση ότι τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία εκτέλεσαν έναν λαβύρινθο νερού πιο γρήγορα.

Η ομάδα στη συνέχεια εξέτασε τη θεραπεία σε ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο. Η ομάδα χρησιμοποίησε έναν τύπο οργανοειδούς εγκεφάλου, τα οργανοειδή μυελίνης, τα οποία είναι πολύ απλοποιημένα σε σύγκριση με έναν πλήρη εγκέφαλο, αλλά εξακολουθούν να παράγουν πολύπλοκα μυελινοποιητικά κύτταρα. Όταν τα οργανοειδή εκτέθηκαν σε ESI1, η θεραπεία επιμήκυνε το περίβλημα μυελίνης των μυελινωτικών κυττάρων, ανέφερε η μελέτη.

Συνέπειες και επόμενα βήματα

Η ΣΚΠ είναι η πιο γνωστή από πολλές κύριες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Τα νέα ευρήματα θα μπορούσαν να εμπνεύσουν μια νέα προσέγγιση για τον τερματισμό των εκφυλιστικών επιπτώσεων αυτών των καταστάσεων, λέει ο Lu.

Οι θεραπείες αναγέννησης μυελίνης μπορεί επίσης να είναι χρήσιμες για άτομα που αναρρώνουν από κακώσεις του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού.

Αλλά η πιο εκτεταμένη επίπτωση της μελέτης είναι η δυνατότητα χρήσης ESI1 ή παρόμοιων ενώσεων για να βοηθήσει στην επιβράδυνση ή ακόμα και στην αναστροφή της γνωστικής απώλειας που συμβαίνει συχνά με την ηλικία. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η απώλεια μυελίνης παίζει ρόλο στη γνωστική απώλεια που σχετίζεται με την ηλικία, λέει ο Lu.

Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί εάν οι κλινικές δοκιμές του ESI1 μπορούν να ξεκινήσουν ως πιθανή θεραπεία. Για παράδειγμα, οι επιδράσεις του ESI1 μπορεί να απαιτούν τροποποίηση με προσαρμογή της δόσης και της διάρκειας της θεραπείας ή χρησιμοποιώντας «παλμική θεραπεία» κατά τη διάρκεια συγκεκριμένων χρονικών παραθύρων. Απαιτείται επίσης περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί εάν μπορούν να αναπτυχθούν ακόμη πιο αποτελεσματικές ενώσεις από το ESI1.

"Αυτή η μελέτη είναι μόνο η αρχή", λέει ο Lu. "Πριν από την ανακάλυψη του ESI1, οι περισσότεροι επιστήμονες πίστευαν ότι η αποτυχία της επαναμυελίνωσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας οφειλόταν σε διακοπή της ανάπτυξης προγονικών κυττάρων. Δείχνουμε τώρα την απόδειξη της ιδέας ότι η αναστροφή της αναστολής της δραστηριότητας των OL που υπάρχουν στον κατεστραμμένο εγκέφαλο μπορεί να επιτρέψει την αναγέννηση της μυελίνης." p>