Νέοι γενετικοί μηχανισμοί μπορεί να παρέχουν θεραπευτικούς στόχους κατά του γλοιώματος
Τελευταία επισκόπηση: 14.06.2024
Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Έρευνα από το εργαστήριο του Shi-Yuan Cheng, PhD, καθηγητή στο Ken and Ruth Davey Division of Neuro-Oncology στο Τμήμα Νευρολογίας, εντόπισε νέους μηχανισμούς στους οποίους κρύβονται εναλλακτικά συμβάντα ματίσματος RNA σε κύτταρα όγκου γλοιώματος που μπορεί να λειτουργήσουν ως νέους θεραπευτικούς στόχους. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύονται στο Journal of Clinical Investigation.
"Βρήκαμε έναν διαφορετικό τρόπο αντιμετώπισης του γλοιώματος μέσω του φακού του εναλλακτικού ματίσματος και ανακαλύψαμε νέους στόχους που δεν είχαν εντοπιστεί προηγουμένως αλλά είναι σημαντικοί για την κακοήθεια του γλοιώματος." είπε ο Xiao Song, MD, PhD, αναπληρωτής καθηγητής νευρολογίας και κύριος συγγραφέας της μελέτης.
Τα γλοιώματα είναι ο πιο κοινός τύπος πρωτοπαθούς όγκου εγκεφάλου στους ενήλικες και προέρχονται από νευρογλοιακά κύτταρα, τα οποία βρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και υποστηρίζουν τους κοντινούς νευρώνες. Τα γλοιώματα είναι εξαιρετικά ανθεκτικά στις τυπικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της ακτινοβολίας και της χημειοθεραπείας, λόγω της γενετικής και επιγενετικής ετερογένειας του όγκου, υπογραμμίζοντας την ανάγκη εύρεσης νέων θεραπευτικών στόχων.
Προηγούμενες μελέτες από το εργαστήριο Cheng, που δημοσιεύτηκαν στο Cancer Research, έδειξαν ότι ο σημαντικός παράγοντας ματίσματος SRSF3 είναι σημαντικά αυξημένος στα γλοιώματα σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς εγκεφάλους και ρυθμίζεται από το SRSF3 Το μάτισμα RNA προάγει την ανάπτυξη και την εξέλιξη του γλοιώματος επηρεάζοντας πολλαπλές κυτταρικές διεργασίες στα καρκινικά κύτταρα.
Το μάτισμα RNA είναι μια διαδικασία που περιλαμβάνει την αφαίρεση ιντρονίων (μη κωδικοποιητικές περιοχές του RNA) και την ένωση εξονίων (περιοχές κωδικοποίησης) για να σχηματιστεί ένα ώριμο μόριο mRNA που υποστηρίζει την έκφραση γονιδίου στο κύτταρο.
Στην παρούσα μελέτη, οι επιστήμονες ξεκίνησαν να εντοπίσουν αλλαγές στην εναλλακτική μάτιση σε κύτταρα όγκου γλοιώματος, τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από αυτές τις αλλαγές και να προσδιορίσουν τις δυνατότητές τους ως θεραπευτικοί στόχοι.
Χρησιμοποιώντας υπολογιστικές μεθόδους και τεχνολογίες προσδιορισμού αλληλουχίας RNA, οι ερευνητές εξέτασαν αλλοιώσεις ματίσματος σε κύτταρα όγκου γλοιώματος από δείγματα ασθενών. Για να επιβεβαιώσουν αυτές τις αλλαγές, χρησιμοποίησαν τεχνολογίες επεξεργασίας γονιδίων CRISPR για να εισαγάγουν διαφορετικές μεταλλάξεις οδηγού γλοιώματος σε μοντέλα γλοιώματος που προέρχονται από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC).
Διαπίστωσαν ότι αυτές οι αλλαγές ματίσματος ενισχύονται από μια παραλλαγή του υποδοχέα III του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFRIII), ο οποίος είναι γνωστό ότι υπερεκφράζεται σε πολλούς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των γλοιωμάτων, και αναστέλλεται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο IDH1. p>
Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν τη λειτουργία δύο γεγονότων ματίσματος RNA που δημιουργούν διαφορετικές πρωτεϊνικές ισομορφές με διαφορετικές αλληλουχίες αμινοξέων.
"Μόνο μία από αυτές τις ισομορφές μπορεί να προάγει την ανάπτυξη όγκου, σε αντίθεση με την άλλη ισομορφή, η οποία εκφράζεται κανονικά στον φυσιολογικό εγκέφαλο. Οι όγκοι χρησιμοποιούν αυτόν τον μηχανισμό για να εκφράσουν επιλεκτικά την ισομορφή που προάγει τον όγκο έναντι της φυσιολογικής ισομορφής του εγκεφάλου," Song είπε.
Η ομάδα στη συνέχεια ανέλυσε πρωτεΐνες που δεσμεύουν το RNA και διαπίστωσε ότι το γονίδιο PTBP1 ρυθμίζει το μάτισμα RNA που προάγει τον όγκο στα κύτταρα γλοιώματος. Χρησιμοποιώντας ένα ορθότοπο μοντέλο γλοιώματος ποντικού με ανοσοανεπάρκεια, οι ερευνητές στόχευσαν την PTBP1 με αντιπληροφοριακή θεραπεία ολιγονουκλεοτιδίων (ASO), η οποία τελικά κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου.
"Τα δεδομένα μας υπογραμμίζουν τον ρόλο του εναλλακτικού ματίσματος RNA στον επηρεασμό της κακοήθειας και της ετερογένειας του γλοιώματος και τις δυνατότητές του ως θεραπευτικής ευπάθειας για τη θεραπεία γλοιωμάτων ενηλίκων", έγραψαν οι συγγραφείς της μελέτης.
Οι ερευνητές σχεδιάζουν στη συνέχεια να διερευνήσουν τη δυνατότητα στόχευσης της PTBP1 για την πρόκληση αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης, είπε ο Song.
"Χρησιμοποιώντας μακροχρόνια ανάλυση RNA-seq, ανακαλύψαμε ότι η στόχευση της PTBP1 σε κύτταρα γλοιώματος έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή πολλών εναλλακτικά ματισμένων μεταγραφών που απουσιάζουν σε φυσιολογικούς ιστούς. Επομένως, το επόμενο έργο μας είναι να ανακαλύψουμε εάν αυτή η ισομορφή μπορεί να παράγουν κάποια αντιγόνα». Έτσι ώστε το ανοσοποιητικό σύστημα να μπορεί να αναγνωρίσει καλύτερα τον όγκο», είπε ο Song.
Η Song πρόσθεσε επίσης ότι η ομάδα της ενδιαφέρεται να αναλύσει τις αλλαγές ματίσματος σε μη καρκινικά κύτταρα από ασθενείς με γλοίωμα, όπως κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.
"Γνωρίζουμε ήδη ότι το μάτισμα είναι πολύ σημαντικό για τη ρύθμιση της λειτουργίας ενός κυττάρου, επομένως όχι μόνο θα πρέπει να ρυθμίζει την κακοήθεια του όγκου, αλλά μπορεί επίσης να ρυθμίζει τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων για να καθορίσει εάν μπορούν να σκοτώσουν αποτελεσματικά τον καρκίνο. Κάνοντας ορισμένες αναλύσεις βιοπληροφορικής σε κύτταρα του ανοσοποιητικού που έχουν διεισδυθεί από όγκο για να διαπιστώσετε εάν υπάρχει αλλαγή στο μάτισμα αφού το κύτταρο του ανοσοποιητικού έχει διεισδύσει στον όγκο.
«Στόχος μας είναι να προσδιορίσουμε τον ρόλο του εναλλακτικού ματίσματος στη διαμόρφωση του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος όγκου και να εντοπίσουμε πιθανούς στόχους για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των ανοσοθεραπειών στο γλοίωμα», είπε ο Song.