Τα λιποκύτταρα μπορεί να διατηρούν τη "μνήμη" της παχυσαρκίας ακόμη και μετά την απώλεια βάρους

Οι επιγενετικές αλλαγές που προκαλούνται από την παχυσαρκία μπορούν να έχουν μακροχρόνιες επιπτώσεις, μεταβάλλοντας τη γονιδιακή δραστηριότητα και τη λειτουργία των λιποκυττάρων ακόμη και μετά την απώλεια βάρους.

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature, μια ομάδα επιστημόνων εξέτασε πώς ο λιπώδης ιστός, και συγκεκριμένα τα λιποκύτταρα, διατηρεί τις μεταγραφικές αλλαγές ακόμη και μετά από σημαντική απώλεια βάρους, οδηγώντας ενδεχομένως σε προδιάθεση για επαναπρόσληψη βάρους.

Χρησιμοποιώντας προηγμένες τεχνικές αλληλούχισης ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA), οι ερευνητές μελέτησαν αυτές τις επίμονες κυτταρικές και γενετικές αλλαγές για να κατανοήσουν καλύτερα τον μακροπρόθεσμο αντίκτυπο της παχυσαρκίας στην μεταβολική υγεία.

Η παχυσαρκία ενέχει σοβαρούς κινδύνους για την υγεία και σχεδόν αναπόφευκτα οδηγεί σε μεταβολικές ασθένειες που σχετίζονται με τη ρύθμιση της ινσουλίνης και καρδιαγγειακές παθήσεις. Η αποτελεσματική απώλεια βάρους, είτε μέσω διατροφής, αλλαγών στον τρόπο ζωής, φαρμάκων, χειρουργικής επέμβασης είτε συνδυασμού αυτών, είναι κρίσιμη για τη διαχείριση της παχυσαρκίας. Ωστόσο, μία από τις σημαντικότερες προκλήσεις στη θεραπεία της παχυσαρκίας παραμένει το φαινόμενο «γιο-γιο», κατά το οποίο οι άνθρωποι ξαναβρίσκουν βάρος αφού το έχουν αρχικά χάσει.

Η έρευνα υποδηλώνει ότι αυτή η επαναπρόσληψη βάρους μπορεί να είναι το αποτέλεσμα μιας μορφής επίμονης μεταβολικής μνήμης που επιμένει ακόμη και μετά την απώλεια βάρους και εκφράζεται σε μια ποικιλία ιστών, όπως ο λιπώδης ιστός, το ήπαρ και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι επιγενετικοί μηχανισμοί, οι οποίοι επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων χωρίς να αλλοιώνουν την αλληλουχία του DNA, μπορεί να διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη διατήρηση αυτών των επιδράσεων.

Παρά τις πρόσφατες εξελίξεις, οι ακριβείς κυτταρικοί μηχανισμοί που διέπουν αυτή τη μνήμη παχυσαρκίας και ο αντίκτυπός της στη μακροπρόθεσμη διαχείριση του βάρους παραμένουν ασαφείς. Επομένως, σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές ανέλυσαν την επιμονή των αλλαγών που σχετίζονται με την παχυσαρκία στον λιπώδη ιστό τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια.

Συνέλεξαν βιοψίες υποδόριου λίπους και επιπλειονικού λίπους (ένας ειδικός τύπος λίπους στην κοιλιακή κοιλότητα) από παχύσαρκα άτομα πριν και δύο χρόνια μετά την απώλεια βάρους λόγω βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. Για να διασφαλιστούν αξιόπιστες συγκρίσεις, συμπεριέλαβαν επίσης βιοψίες των ίδιων ιστών από άτομα φυσιολογικού βάρους. Αυτά τα δείγματα υποβλήθηκαν σε επεξεργασία χρησιμοποιώντας αλληλούχιση RNA ενός πυρήνα (snRNA-seq) για να καταγράψουν τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης σε χιλιάδες κύτταρα και να αναλύσουν τις αλλαγές που σχετίζονται με την παχυσαρκία.

Για τα πειράματα σε ποντίκια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μοντέλα ποντικών με δείκτες ειδικούς για τον λιπώδη ιστό, επιτρέποντας την ακριβή καταγραφή των μεταγραφικών και επιγονιδιωματικών αλλαγών. Τα ποντίκια χωρίστηκαν σε ομάδες με βάση την έκθεση σε μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και την επακόλουθη απώλεια βάρους. Συλλέχθηκαν δείγματα λιπώδους ιστού και, αφού απομονώθηκαν οι πυρήνες από τα κύτταρα, πραγματοποιήθηκε snRNA-seq για τον εντοπισμό γενετικών αλλαγών που διατηρήθηκαν στους πυρήνες.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν επίσης την ATAC-seq (ανάλυση χρωματίνης προσβάσιμης από τρανσποζάση με αλληλούχιση) για να αξιολογήσουν την προσβασιμότητα της χρωματίνης στα λιποκύτταρα και να εντοπίσουν επιγενετικά σημάδια. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε ανάλυση τροποποίησης ιστονών για να προσδιοριστούν οι αλλαγές στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων λιπώδους ιστού.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο λιπώδης ιστός τόσο στους ανθρώπους όσο και στα ποντίκια διατηρεί σημαντικές μεταγραφικές και επιγενετικές αλλαγές μετά από σημαντική απώλεια βάρους. Δείγματα ανθρώπινου λιπώδους ιστού που συλλέχθηκαν πριν και δύο χρόνια μετά τη βαριατρική χειρουργική επέμβαση έδειξαν επίμονες αλλαγές στα προφίλ γονιδιακής έκφρασης, ιδιαίτερα στα λιποκύτταρα. Αυτές οι αλλαγές περιελάμβαναν τη δραστηριότητα γονιδίων που σχετίζονται με μεταβολικές διεργασίες, φλεγμονή και κυτταρική σηματοδότηση.

Η επιγενετική ανάλυση των ποντικών έδειξε ότι τα λιποκύτταρα διατήρησαν επίσης δείκτες που υποδεικνύουν προηγούμενη έκθεση στην παχυσαρκία. Αυτοί οι δείκτες παρέμειναν ακόμη και μετά την απώλεια βάρους, υποδηλώνοντας την ανάπτυξη επιγενετικής «μνήμης» που επηρεάζει τις κυτταρικές αποκρίσεις.

Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι τροποποιήσεις των ιστονών, οι οποίες αποτελούν βασικούς επιγενετικούς ρυθμιστές της γονιδιακής δραστηριότητας, διατηρήθηκαν σε προηγουμένως παχύσαρκα ποντίκια. Αυτή η επιγενετική μνήμη έκανε τα κύτταρα πιο ευάλωτα στην επαναπρόσληψη βάρους όταν εκτέθηκαν ξανά σε μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, οδηγώντας σε ταχύτερη επαναπρόσληψη βάρους σε σύγκριση με ποντίκια χωρίς προηγούμενη παχυσαρκία.

Επιπλέον, η μελέτη διαπίστωσε ότι αυτές οι αλλαγές εμφανίστηκαν κυρίως στα λιποκύτταρα, αλλά παρατηρήθηκαν και σε άλλους τύπους λιποκυττάρων, υποδεικνύοντας μια ευρεία επίδραση στους ιστούς. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τον ρόλο των επίμονων επιγενετικών σημαδιών στην παχυσαρκία και καταδεικνύουν πώς μπορούν να συμβάλουν στην επαναπρόσληψη βάρους ακόμη και μετά από επιτυχημένη παρέμβαση.

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι κυτταρικές και επιγενετικές αλλαγές που προκαλούνται από την παχυσαρκία μπορεί να προδιαθέτουν τα άτομα για επαναπρόσληψη βάρους λόγω της αποθηκευμένης μνήμης στα λιποκύτταρα. Η κατανόηση αυτών των επίμονων αλλαγών μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη μελλοντικών θεραπειών που θα στοχεύουν στην εξάλειψη της κυτταρικής μνήμης της παχυσαρκίας. Η διακοπή αυτής της μνήμης μπορεί να βελτιώσει τη μακροπρόθεσμη επιτυχία των παρεμβάσεων απώλειας βάρους και να βελτιώσει την μεταβολική υγεία των ατόμων με παχυσαρκία.