Στατίνες για τον καρκίνο του παχέος εντέρου: Πώς τα φάρμακα «χοληστερόλης» καταστέλλουν την οδό Wnt/β-Κατενίνης και συρρικνώνουν τους όγκους

Οι ερευνητές έδειξαν ότι οι συμβατικές στατίνες (κυρίως η σιμβαστατίνη) καταστέλλουν την βασική ογκογενετική οδό Wnt/β-κατενίνης σε μοντέλα καρκίνου του παχέος εντέρου, μετατοπίζουν την ισορροπία των πρωτεϊνών SATB1/SATB2 προς έναν λιγότερο επιθετικό φαινότυπο και μειώνουν τη μάζα του όγκου σε ποντίκια χωρίς αισθητές παρενέργειες. Η εργασία δημοσιεύθηκε στο Oncotarget.

Φόντο

• Γιατί ο στόχος είναι η οδός Wnt/β-κατενίνης. Η συντριπτική πλειοψηφία των καρκινικών καρκινωμάτων (CRC) χαρακτηρίζονται από την ενεργοποίηση της σηματοδότησης Wnt. σε περισσότερο από ~80% των περιπτώσεων, υπάρχουν μεταλλάξεις στο APC, και λιγότερο συχνά, στο CTNNB1 και σε άλλα. Είναι το Wnt που πυροδοτεί την αδενωμάτωση και υποστηρίζει την κακοήθη ανάπτυξη, αλλά ο άμεσος αποκλεισμός του συχνά οδηγεί σε τοξικότητα.
• Το πρόβλημα με τους άμεσους αναστολείς Wnt: Έχει αποδειχθεί σε προκλινικές και πρώιμες κλινικές μελέτες ότι τα φάρμακα της κατηγορίας των αναστολέων PORCN (π.χ. WNT974/LGK974) προκαλούν οστική απώλεια, ένα από τα εμπόδια για τη μακροχρόνια θεραπεία. Αυτό πιέζει για πιο ήπιους, «έμμεσους» τρόπους φίμωσης του Wnt.
• Γιατί στατίνες — η λογική της επανατοποθέτησης. Οι στατίνες μπλοκάρουν την οδό μεβαλονικού οξέος (HMG-CoA αναγωγάση) και έτσι μειώνουν τη σύνθεση ισοπρενοειδών που απαιτούνται για την πρενυλίωση των Ras/Rho και μια σειρά από ογκογενετικές καταρράκτες. Πολλά δεδομένα έχουν συσσωρευτεί σχετικά με τις «αντιογονικές» επιδράσεις των στατινών σε κύτταρα και ζώα. Ωστόσο, οι κλινικές μετα-αναλύσεις σχετικά με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου δίνουν διφορούμενα αποτελέσματα — χρειαζόταν πρόσθετη μηχανιστική εργασία.
• Σύνδεση με «ειδικούς» ρυθμιστές χρωματίνης. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου, οι πρωτεΐνες SATB1 και SATB2 συμπεριφέρονται με αντίθετους τρόπους: η SATB1 σχετίζεται με εισβολή και χειρότερη πρόγνωση, ενώ η SATB2 σχετίζεται με πιο ευνοϊκή πορεία και χρησιμεύει ως διαγνωστικός/προγνωστικός δείκτης. Ταυτόχρονα, η SATB1 τέμνει λειτουργικά την β-κατενίνη, σχηματίζοντας έναν «τροφοδοτικό» μεταγραφικό βρόχο. Αυτό καθιστά τον άξονα Wnt ↔ SATB1/SATB2 ελκυστικό για παρέμβαση.
• Τι ακριβώς προσθέτει η τρέχουσα εργασία; Οι συγγραφείς έδειξαν σε κύτταρα, τρισδιάστατα σφαιροειδή και ποντίκια ότι οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα των πρωτεϊνών της βασικής οδού Wnt (συμπεριλαμβανομένης της β-κατενίνης), ενώ καταστέλλουν το SATB1 και μετατοπίζουν τον φαινότυπο σε λιγότερο επιθετικό. Το αποτέλεσμα είναι αναστρέψιμο με την προσθήκη μεβαλονικού, υποδεικνύοντας έναν αιτιώδη ρόλο για την οδό μεβαλονικού. Αυτός ο «έμμεσος» μηχανισμός κατά του Wnt είναι ακριβώς αυτό που χρειάζεται, δεδομένων των περιορισμών των άμεσων αναστολέων Wnt.

Τι έκαναν;

Μια ομάδα από την Ινδία διεξήγαγε μια «πολυωμική» ανάλυση της δράσης των στατινών σε ένα μοντέλο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC): λιπιδομική + μεταγραφομική + πρωτεωμική σε κυτταρικές σειρές (HCT15, HCT116, HT29), τρισδιάστατα σφαιροειδή και πειράματα in vivo σε ποντίκια. Το κύριο ενδιαφέρον έγκειται στην επίδραση στην οδό Wnt/β-κατενίνης και στους σχετικούς ρυθμιστές χρωματίνης SATB1/SATB2. Για κυτταρικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκε κυρίως σιμβαστατίνη (συνήθως 10 μM), σε πειράματα σε ζώα - σιμβαστατίνη και ροσουβαστατίνη.

Βασικά Αποτελέσματα

• Η σηματοδότηση Wnt σιγεί σε επίπεδο πρωτεΐνης. Η αλληλουχία RNA δεν δείχνει σχεδόν καμία σημαντική μεταβολή στα γονίδια του πυρήνα Wnt, αλλά η πρωτεωμική δείχνει μια πτώση στα επίπεδα της β-κατενίνης, της YAP, της AXIN2, της TCF4 και άλλων παραγόντων, ενώ οι πρωτεΐνες που είναι υπεύθυνες για την οικοδόμηση της πρωτεΐνης (ακτίνη, GAPDH) παραμένουν αμετάβλητες. Αυτό υποδηλώνει μετα-μεταγραφική καταστολή της οδού.
• SATB1 μειωμένο, SATB2 αυξημένο/καμία σημαντική αλλαγή. Τα ανοσοστυπώματα δείχνουν μείωση του ογκογόνου SATB1 και μια τάση προς αύξηση του SATB2, σύμφωνα με μια «μετατόπιση» από μια μεσεγχυματική σε μια πιο επιθηλιακή κατάσταση (EMT → MET) σε τρισδιάστατα σφαιροειδή.
• Το αποτέλεσμα είναι πραγματικά «σαν αυτό των στατινών». Η προσθήκη μεβαλονάτης (παρακάμπτοντας το μπλοκάρισμα της HMG-CoA αναγωγάσης) αποκαθιστά τα επίπεδα β-κατενίνης και SATB1 - μια σαφής ένδειξη ότι η βασική δράση γίνεται μέσω της οδού της μεβαλονάτης.
• Σε ζωντανά μοντέλα, οι όγκοι μειώνονται. Σε ποντίκια NOD-SCID στα οποία εγχύθηκαν υποδορίως κύτταρα CRC, η θεραπεία με σιμβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη οδήγησε σε σημαντική μείωση του φορτίου του όγκου. Παράλληλα, ο SATB1 μειώθηκε στους όγκους. Οι συγγραφείς σημειώνουν την απουσία σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Η οδός Wnt/β-κατενίνης είναι η «έναυση» για τα αδενώματα και την εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου, αλλά οι άμεσοι αναστολείς του πυρήνα της οδού είναι τοξικοί/δύσκολοι στην εφαρμογή. Οι στατίνες, ήδη γνωστά και φθηνά φάρμακα, είναι υποψήφιες για επανατοποθέτηση εδώ: επηρεάζουν έμμεσα την Wnt, μειώνουν την SATB1 (που σχετίζεται με κακή πρόγνωση) και μαζί σχηματίζουν έναν αντικαρκινικό φαινότυπο. Αυτό συμπίπτει με τις θέσεις του δελτίου τύπου του περιοδικού σχετικά με τις δυνατότητες των στατινών ως προσθήκη στην υπάρχουσα θεραπεία και, ενδεχομένως, σε στρατηγικές πρωτογενούς/δευτερογενούς πρόληψης σε ομάδες κινδύνου.

Σημαντικές λεπτομέρειες και προειδοποιήσεις

• Αυτό είναι ακόμη σε προκλινικό στάδιο. Μιλάμε για κυτταρικά μοντέλα και ποντίκια. Είναι πολύ νωρίς για να εφαρμόσουμε τα ευρήματα σε ασθενείς. Απαιτούνται τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές με υποκατάστατα και «αυστηρά» αποτελέσματα.
• Δοσολογία και φαρμακολογία. Η εργασία συζητά ότι η σύγκριση in vitro των 10 μM και in vivo 40 mg/kg (για τη σιμβαστατίνη) δεν είναι άμεσα μεταβιβάσιμη: ο μεταβολισμός στο ήπαρ, η κατανομή και η σύνδεση με πρωτεΐνες μειώνουν τη διαθέσιμη συγκέντρωση. Αυτό είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη πριν από την κλινική μετάφραση.
• Δεν είναι όλες οι στατίνες ίδιες; Παρουσιάζονται οι επιδράσεις της σιμβαστατίνης και της ροσουβαστατίνης. Είναι πιθανές διαφορές εντός της κατηγορίας (λιποφιλικότητα, διείσδυση στους ιστούς). Αυτό αποτελεί ξεχωριστό έργο για μελλοντική έρευνα.

Τι ακολουθεί;

Οι συγγραφείς προτείνουν τη δοκιμή συνδυασμών στατινών με χημειο-/στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, την επικύρωση των SATB1/SATB2 ως δεικτών απόκρισης και τον έλεγχο του κατά πόσον το «αντι-Wnt» αποτέλεσμα διατηρείται σε ασθενείς με διαφορετικά μεταλλακτικά προφίλ (APC, CTNNB1, κ.λπ.). Εάν τα σήματα επιβεβαιωθούν, οι ογκολόγοι θα έχουν ένα προσβάσιμο εργαλείο για να βελτιώσουν τα τυπικά σχήματα.

Πηγή: Tripathi S. et al. Οι στατίνες εμφανίζουν αντικαρκινικό δυναμικό τροποποιώντας την σηματοδότηση Wnt/β-κατενίνης στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755