Ρεσβερατρόλη εναντίον Αλτσχάιμερ: Τι πραγματικά δείχνουν οι κλινικές δοκιμές

Το Nutrients δημοσίευσε μια ανασκόπηση κλινικών δεδομένων σχετικά με τη ρεσβερατρόλη , μια πολυφαινόλη από σταφύλια και κόκκινο κρασί, στη νόσο Αλτσχάιμερ. Τα αποτελέσματα είναι συγκρατημένα αισιόδοξα: σε μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες, υψηλές δόσεις ρεσβερατρόλης άλλαξαν ορισμένους δείκτες της νόσου και υποστήριξαν την καθημερινή δραστηριότητα, αλλά δεν υπάρχουν ακόμη σαφή στοιχεία βελτίωσης της μνήμης. Το κύριο εμπόδιο είναι η πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα του μορίου (διασπάται γρήγορα και αποβάλλεται), γι' αυτό και η κλινική έπρεπε να χορηγεί γραμμάρια της ουσίας την ημέρα. Οι επιστήμονες προτείνουν την επίλυση αυτού του προβλήματος με νέες μορφές χορήγησης (νανοσωματίδια, "μύτη-εγκέφαλο" κ.λπ.).

Φόντο

• Πλαίσιο της νόσου Αλτσχάιμερ: Ακόμα και με την εμφάνιση αντισωμάτων κατά του Αβ, εξακολουθούμε να έχουμε λίγους παράγοντες που μπορούν να επιβραδύνουν σημαντικά την εξασθένηση της μνήμης και της λειτουργικότητας σε ένα ευρέως αποδεκτό περιβάλλον. Αναζητούνται ασφαλή, πολυστοχευμένα συμπληρώματα στην τυπική θεραπεία — υποψήφιοι που ταυτόχρονα μετριάζουν τη νευροφλεγμονή, βελτιώνουν την κάθαρση του Αβ και επηρεάζουν τον νευρωνικό μεταβολισμό.
• Γιατί ρεσβερατρόλη; Είναι μια πολυφαινόλη από σταφύλια/κόκκινο κρασί με πλούσιο προκλινικό ιστορικό: ενεργοποιεί το SIRT1/AMPK, ενισχύει την αυτοφαγία και την επεξεργασία πρωτεϊνών, μετατοπίζει την ισορροπία του Aβ προς την αξιοποίηση, μειώνει τη φλεγμονή της μικρογλοίας (NF-κB/STAT) και επηρεάζει τη φωσφορυλίωση Tau. Δηλαδή, πλήττει αρκετούς κόμβους παθογένεσης ταυτόχρονα - μια σπάνια ιδιότητα για τα «μικρά μόρια».
• Το κύριο εμπόδιο είναι η φαρμακοκινητική. Η ρεσβερατρόλη απορροφάται ελάχιστα και συζεύγνυται γρήγορα (γλυκουρονίδια/θειικά), επομένως στην κλινική πράξη ήταν απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν υψηλές δόσεις (σε συνολικά γραμμάρια/ημέρα) για να ληφθεί ίχνος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στον εγκέφαλο. Εξ ου και το ενδιαφέρον για νανομορφές, συν-κρυστάλλους, ενδορινική χορήγηση "από τη μύτη στον εγκέφαλο", προ-μόρια και συνδυασμούς με ενισχυτές απορρόφησης.
• Τι έχουν ήδη δείξει κλινικές δοκιμές. Μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές σε ασθενείς με άσθμα έχουν αναφέρει:
  • αλλαγές σε βιοδείκτες (π.χ. τροχιές Aβ40 πλάσματος/ΕΝΥ, μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας, φλεγμονώδεις δείκτες),
  • μέτρια υποστήριξη για δραστηριότητες καθημερινής ζωής (ADL),
  • αλλά χωρίς διαρκή βελτίωση της μνήμης σε τυπικές γνωστικές κλίμακες.
    Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά αποδεκτό, αλλά οι γαστρεντερικές παρενέργειες και η απώλεια βάρους είναι συχνές σε υψηλές δόσεις.
• Γιατί εξακολουθούν να απαιτούνται αξιολογήσεις. Οι μελέτες είναι ανομοιογενείς ως προς τις δόσεις, τις διάρκειες, τις συνθέσεις και τα τελικά σημεία. Οι μετα-αναλύσεις συχνά παρουσιάζουν ετερογένεια. Η συστηματοποίηση των κλινικών δεδομένων μας βοηθά να κατανοήσουμε πού είναι πιο πιθανό το σήμα (δόσεις, διάρκειες ≥6-12 μήνες, πρώιμα στάδια, συνδυασμός με βελτιωμένη χορήγηση) και πού να προχωρήσουμε στη συνέχεια στο σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής.
• Όρια εφαρμογής σήμερα. Η ρεσβερατρόλη δεν είναι «χάπι για την άνοια»: είναι επί του παρόντος υποψήφια για συμπληρωματική θεραπεία με επιδράσεις βιοδεικτών και περιορισμένα κλινικά σήματα. Η αυτοθεραπεία με συμπληρώματα διατροφής αποτελεί κίνδυνο λόγω μη τυποποιημένων δόσεων και καθαρότητας. Οποιαδήποτε συμπληρώματα θα πρέπει να συζητούνται με γιατρό (αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, συνυπάρχουσες ασθένειες).

Τι ακριβώς βρήκαν;

• Σε μια μετα-ανάλυση 5 κλινικών δοκιμών (n=271) σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ, η ρεσβερατρόλη βελτίωσε την ADAS-ADL (Κλίμακα Δραστηριοτήτων Καθημερινής Ζωής) και αύξησε τα επίπεδα Aβ40 στο πλάσμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, ένα φαινόμενο που ερμηνεύεται ως πιθανή μετατόπιση στον μεταβολισμό του αμυλοειδούς. Ωστόσο, η MMSE (ακαθάριστη γνωστική κλίμακα), η Aβ42 και ο όγκος εγκεφάλου με MRI δεν άλλαξαν σημαντικά. Το προφίλ ασφάλειας δεν ήταν διαφορετικό από το εικονικό φάρμακο.
• Σε μια ορόσημο φάσης 2 τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (RCT) (Τζόρτζταουν, 119 άτομα, 52 εβδομάδες· έως 2 g/ημέρα), το φάρμακο διείσδυσε στο ΚΝΣ, άλλαξε την τροχιά του Aβ40 (μειώθηκε περισσότερο με το εικονικό φάρμακο παρά με τη ρεσβερατρόλη) και συνοδεύτηκε από μεγαλύτερη μείωση του όγκου του εγκεφάλου — η οποία ερμηνεύτηκε από τους συγγραφείς ως πιθανή απομάκρυνση του νευροφλεγμονώδους οιδήματος, παρά ως «συρρίκνωση» των νευρώνων. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ναυτία, η διάρροια και η απώλεια βάρους. Δεν παρατηρήθηκε σαφής αύξηση της μνήμης.
• Η εκ των υστέρων ανάλυση του ίδιου έργου έδειξε μείωση της MMP-9 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και μετατοπίσεις στους ανοσολογικούς δείκτες, γεγονός που συνάδει με την αντιφλεγμονώδη δράση της ρεσβερατρόλης και την ενεργοποίηση του SIRT1. Κλινικά, υπάρχει ένδειξη μικρότερης μείωσης της ημερήσιας λειτουργίας και του MMSE (η στατιστική ισχύς είναι περιορισμένη).

Πώς «λειτουργεί» σύμφωνα με τα σύγχρονα δεδομένα

Η ρεσβερατρόλη είναι ένα μόριο πολλαπλών στόχων. Σε ανθρώπινα μοντέλα και βιοϋλικά:

• Καταστέλλει τη φλεγμονή της μικρογλοίας (TLR4/NF-κB/STAT),
• Μετατοπίζει την ισορροπία του αμυλοειδούς: δεν «μειώνει» τόσο την παραγωγή του όσο ενισχύει την ενδοκυτταρική αξιοποίηση και την αυτοφαγία (συμπεριλαμβανομένου του συνδέσμου TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• Επηρεάζει την πρωτεΐνη Tau (μέσω PP2A/GSK-3β),
• Επηρεάζει τις οδούς PI3K/Akt, Wnt, SIRT1, υποστηρίζοντας την επιβίωση των νευρώνων και τη νευρογένεση. Αλλά — μια σημαντική σημείωση — αυτοί οι μηχανισμοί είναι πιο ορατοί in vitro και σε ζώα παρά σε μεγάλες κλινικές επιδράσεις σε ανθρώπους.

Το κύριο πρόβλημα είναι να «πετάξεις» το μόριο στον εγκέφαλο

Η ρεσβερατρόλη απορροφάται ελάχιστα και μεταβολίζεται ταχέως, επομένως οι μελέτες έπρεπε να χρησιμοποιούν δόσεις σε γραμμάρια (π.χ. 1 γραμμάριο δύο φορές την ημέρα είναι περίπου το «ισοδύναμο» με... χιλιάδες μπουκάλια κρασί, φυσικά, ένας καθαρά θεωρητικός υπολογισμός). Η ανασκόπηση συζητά τρόπους για να παρακαμφθεί αυτό το πρόβλημα: νανοσκευάσματα, κυκλοδεξτρίνες, ενδορινική χορήγηση «από τη μύτη στον εγκέφαλο», υβρίδια με άλλα μόρια. Αυτό θα μπορούσε να μειώσει τις δόσεις και να αυξήσει την πιθανότητα κλινικού οφέλους.

Τι σημαίνει αυτό για τον ασθενή και την οικογένειά του;

• Δεν είναι «χάπι για την άνοια». Μέχρι σήμερα, η ρεσβερατρόλη έχει δείξει μεταβολές βιοδεικτών και μέτριες λειτουργικές επιδράσεις σε μικρά δείγματα, χωρίς συνεπή βελτίωση της μνήμης. Απαιτούνται μεγάλες, καλά σχεδιασμένες δοκιμές με σύγχρονες μεθόδους χορήγησης.
• Η ασφάλεια είναι γενικά αποδεκτή, αλλά οι υψηλές δόσεις προκαλούν γαστρεντερικές παρενέργειες και απώλεια βάρους. Η αυτοθεραπεία με συμπληρώματα «από το Διαδίκτυο» είναι κακή ιδέα: η σύνθεση και η δοσολογία στα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι τυποποιημένες. Συζητήστε τυχόν συμπληρώματα με τον γιατρό σας.
• Ένας λογικός τόπος εφαρμογής, εάν επιβεβαιωθεί, είναι ως προσθήκη στη βασική θεραπεία στα αρχικά στάδια, εστιάζοντας σε βιοδείκτες (εγκεφαλονωτιαίο υγρό/πλάσμα Aβ, φλεγμονή) και ανεκτικότητα. Παράλληλα, βρίσκονται σε εξέλιξη προσπάθειες για την «αναβάθμιση» της ίδιας της ρεσβερατρόλης — από παράγωγα σε συνδυασμούς (ρεσβερατρόλη + κουρκουμίνη + κερσετίνη, κ.λπ.).

Γιατί η ιστορία δεν έχει να κάνει με το «πιείτε ένα ποτήρι κόκκινο κρασί»

Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται σε κλινικές δοκιμές είναι τάξεις μεγέθους υψηλότερες από αυτές που μπορούν να ληφθούν από τρόφιμα/κρασί. Σε μια δημοφιλή εξήγηση, οι ερευνητές σημείωσαν ότι η ημερήσια δόση στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη είναι συγκρίσιμη με το περιεχόμενο περίπου 1.000 μπουκαλιών κόκκινου κρασιού - μια μεταφορά που τονίζει το χάσμα μεταξύ της «δίαιτας» και της «φαρμακευτικής δόσης». Μην προσπαθήσετε να περιποιηθείτε τον εαυτό σας με κρασί - είναι επιβλαβές και άχρηστο για τον εγκέφαλο.

Τι ακολουθεί;

Στην ημερήσια διάταξη περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες δοκιμές με βελτιωμένη χορήγηση (ενδορρινικές μορφές, νανοσυστήματα), προσεκτική διαστρωμάτωση ασθενών και σταθερά κλινικά τελικά σημεία (όχι μόνο δείκτες). Επιπλέον, θα διεξαχθούν εργασίες σε παράγωγα ρεσβερατρόλης που αξιοποιούν τις ευεργετικές της ιδιότητες «πολλαπλών στόχων» αλλά αποφεύγουν τις φαρμακοκινητικές «παγίδες».

Πηγή: Ανασκόπηση της ρεσβερατρόλης ως θεραπευτικού παράγοντα στη νόσο Αλτσχάιμερ: Στοιχεία από κλινικές μελέτες ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557