Παχυσαρκία και Πάγκρεας: Από τη φλεγμονή στον καρκίνο—και μπορεί η απώλεια βάρους να αντιστρέψει την πορεία της

Μια νέα ανασκόπηση στο Nutrients συγκεντρώνει αυτό που συχνά θεωρείται μεμονωμένα: πώς το υπερβολικό σωματικό λίπος - ειδικά το σπλαχνικό λίπος και το λίπος μέσα στο ίδιο το πάγκρεας - αυξάνει τον κίνδυνο οξείας και χρόνιας παγκρεατίτιδας και επιταχύνει την πορεία προς τον καρκίνο του παγκρέατος. Οι συγγραφείς κάλυψαν τους μηχανισμούς της διαδικασίας - από τη λιποτοξικότητα και την ανοσολογική ανισορροπία έως τις αδιποκίνες και την αντίσταση στην ινσουλίνη - και πρόσθεσαν ένα πρακτικό επίπεδο: τι κάνουν η απώλεια βάρους, τα φάρμακα με βάση τις ινκρετίνες (GLP-1, διπλοί αγωνιστές GIP/GLP-1), οι ενδοσκοπικές τεχνικές και η βαριατρική χειρουργική επέμβαση για την πρόληψη και την πορεία των «παγκρεατικών» ασθενειών. Το συμπέρασμα είναι σύντομο: η παχυσαρκία είναι ένας παράγοντας κινδύνου πολλαπλών διαδρομών για το πάγκρεας και η σωστή απώλεια βάρους μπορεί να μετατοπίσει την πορεία της νόσου σε μια ασφαλέστερη κατεύθυνση.

Φόντο

Η παχυσαρκία έχει γίνει μια από τις κύριες «αιτίες» των παγκρεατικών παθήσεων τις τελευταίες δεκαετίες. Δεν πρόκειται μόνο για τον αριθμό στην κλίμακα: το σπλαχνικό λίπος και οι έκτοπες εναποθέσεις λίπους στο ίδιο το πάγκρεας (ενδοπαγκρεατικό λίπος, IPF) είναι ιδιαίτερα επικίνδυνες. Αυτή η λιπώδης διήθηση αλλάζει την τοπική βιοχημεία, αυξάνει τη φλεγμονή και καθιστά τον ιστό ευάλωτο τόσο σε οξεία βλάβη (παγκρεατίτιδα) όσο και σε μακροχρόνιες ογκογενείς μεταβολές.

• Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας (ΟΠ) και κάνει την εξέλιξή της πιο σοβαρή: περισσότερη νέκρωση, οργανική ανεπάρκεια και επιπλοκές.
• Στη χρόνια παγκρεατίτιδα (ΧΠ), οι μεταβολικές διαταραχές, η ΙΠΙ και η αντίσταση στην ινσουλίνη επιταχύνουν την ίνωση και επηρεάζουν αρνητικά την εξωκρινή/ενδοκρινική λειτουργία.
• Για τον καρκίνο του παγκρέατος, η παχυσαρκία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για πρώιμη εμφάνιση: η χρόνια φλεγμονή, οι αδιποκίνες και τα σήματα ινσουλίνης δημιουργούν το «έδαφος» για τον όγκο.

Σε οξείες καταστάσεις, η υπερτριγλυκεριδαιμία και η χολολιθίαση, οι οποίες είναι πιο συχνές με το υπερβολικό βάρος, παίζουν βασικό ρόλο. Κατά τη διάρκεια μιας κρίσης, η παγκρεατική λιπάση διασπά τα τριγλυκερίδια στην εστία της φλεγμονής, απελευθερώνοντας μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα - είναι τοξικά για τα ακινικά κύτταρα, διαταράσσουν την ομοιόσταση των μιτοχονδρίων και του ασβεστίου, προκαλώντας νέκρωση και μια συστηματική φλεγμονώδη απόκριση. Πρόσθετο καύσιμο είναι τα λιπαρά "έγκλειστα" μέσα στον ίδιο τον αδένα (IPF): είναι διαθέσιμα για τοπική λιπόλυση και υποστηρίζουν τη φωτιά της φλεγμονής.

• Παράγοντες μέσω των οποίων η παχυσαρκία «τροφοδοτεί» τη βλάβη στο πάγκρεας:

1. Λιποτοξικότητα (λιπαρά οξέα, κεραμίδια) → κυτταρικό στρες και νέκρωση.
2. Συστημική φλεγμονή (IL-6, TNF-α) και ενεργοποίηση NF-κB.
3. Αντίσταση στην ινσουλίνη/ΣΔ2 → υπερινσουλιναιμία, σήματα IGF.
4. Αδιποκίνες (↑λεπτίνη, ↓αδιπονεκτίνη) με προ-ινωτική/πολλαπλασιαστική δράση.
5. Αλλαγές στο μικροβίωμα και τους μεταβολίτες του που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό περιβάλλον.

Στην ογκολογία του παγκρέατος, ο ίδιος σύνδεσμος λειτουργεί «σε μεγάλη απόσταση». Ο δυσλειτουργικός λιπώδης ιστός συμπεριφέρεται σαν ενδοκρινικό όργανο: η χρόνια φλεγμονή, τα σήματα PI3K/AKT/mTOR και JAK/STAT, η στρωματική αναδιαμόρφωση επιδεινώνουν την ευαισθησία του όγκου στη χημειοθεραπεία. Επιδημιολογικά, ο υψηλός ΔΜΣ και η αύξηση βάρους σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο και χειρότερη επιβίωση.

Η απώλεια βάρους λογικά θεωρείται μια πολυκαναλική προληπτική και θεραπευτική στρατηγική για το πάγκρεας: μειώνει το σπλαχνικό και ενδοοργανικό λίπος, βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνει τον βαθμό συστηματικής φλεγμονής. Τα εργαλεία - από τον τρόπο ζωής έως τη φαρμακοθεραπεία, τις ενδοσκοπικές τεχνικές και τη βαριατρική χειρουργική - ποικίλλουν σε ισχύ και κινδύνους, αλλά ο στόχος είναι ο ίδιος: να «ψυχθεί» το φλεγμονώδες υπόβαθρο και να αφαιρεθεί η μεταβολική πίεση στον αδένα.

• Πρακτικές εμφάσεις που αποτελούν το πλαίσιο της ανασκόπησης:
  • Οι αγωνιστές GLP-1 και οι διπλοί αγωνιστές GIP/GLP-1 (τιρζεπατίδη) παρέχουν σημαντικά οφέλη για την απώλεια βάρους και το μεταβολισμό. Μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και μετα-αναλύσεις δεν επιβεβαιώνουν αυξημένο κίνδυνο κλινικά σημαντικού καρκίνου του πνεύμονα/παγκρέατος, αν και η προσοχή και η παρακολούθηση παραμένουν.
  • Οι ενδοσκοπικές λύσεις (μπαλόνια, δωδεκαδακτυλικά επιθέματα) είναι μεταβολικά αποτελεσματικές. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας με ορισμένες συσκευές - η επιλογή και η παρατήρηση είναι σημαντικές.
  • Η βαριατρική χειρουργική επέμβαση είναι η πιο ισχυρή και βιώσιμη μέθοδος με μακροπρόθεσμη μείωση του κινδύνου καρκίνου. Μια αύξηση της χολόλιθου είναι δυνατή τους πρώτους μήνες → η προφύλαξη με ουρσοδεοξυχολικό οξύ έχει νόημα.
  • Στην χρόνια χολολιθίαση, οι ελλείψεις θρεπτικών συστατικών και η οστεοπενία/οστεοπόρωση είναι συχνές: μαζί με την απώλεια βάρους, απαιτείται επαρκής θρεπτική υποστήριξη και PZE (ένζυμα).

Τεχνολογικά, ο τομέας προοδεύει ραγδαία στην μη επεμβατική αξιολόγηση του παγκρεατικού λίπους και της ίνωσης (πρωτόκολλα μαγνητικής τομογραφίας, PDFF, πολυκεντρικά πρότυπα), και οι γενετικές και οι Μεντελιανές αναλύσεις υποδεικνύουν ολοένα και περισσότερο τον αιτιώδη ρόλο του παγκρεατικού λίπους. Αλλά το κύριο πρακτικό συμπέρασμα είναι ήδη σαφές: η παχυσαρκία «χτυπά» το πάγκρεας από πολλά μέτωπα ταυτόχρονα και, ως εκ τούτου, τυχόν έγκυρες στρατηγικές για βιώσιμη απώλεια βάρους δεν είναι αισθητικές, αλλά πρόληψη της παγκρεατίτιδας και ενδεχομένως των κινδύνων για καρκίνο.

Τι νέο και σημαντικό υπάρχει σε αυτήν την αξιολόγηση

• Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο και επιδεινώνει την πορεία της οξείας παγκρεατίτιδας (ΟΠ) - όχι μόνο μέσω των «κλασικών» χολόλιθων και της υπερτριγλυκεριδαιμίας, αλλά και λόγω του ενδοπαγκρεατικού λίπους, το οποίο χρησιμεύει ως καύσιμο για φλεγμονή. Η τάση για σοβαρές μορφές, επιπλοκές και οργανική ανεπάρκεια είναι υψηλότερη με υψηλό ΔΜΣ και περιφέρεια μέσης.
• Στη χρόνια παγκρεατίτιδα (ΧΠ), ο ρόλος της παχυσαρκίας είναι ασαφής: το παγκρεατικό λίπος και οι μεταβολικές δυσλειτουργίες σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου, αλλά σε ορισμένες παρατηρήσεις, συναντάται επίσης ένα «παράδοξο της παχυσαρκίας» (η υποκείμενη ίνωση συσχετίστηκε μερικές φορές με λιγότερο σοβαρά επεισόδια «οξείας έναντι χρόνιας»). Απαιτούνται προσεκτικές μελέτες αιτίας-αποτελέσματος.
• Για τον καρκίνο του παγκρέατος (ΚΠ), η παχυσαρκία αποτελεί επιταχυντή της καρκινογένεσης: η χρόνια φλεγμονή, η ανισορροπία των λιποκινών, οι άξονες NF-κB και PI3K/AKT/mTOR, και πιθανώς η μικροχλωρίδα σχηματίζουν το «έδαφος» για τον όγκο. Σε όσους ήδη πάσχουν, το υπερβολικό βάρος συχνά επιδεινώνει την πρόγνωση.
• Η απώλεια βάρους λειτουργεί με πολλαπλούς τρόπους. Η μείωση του σπλαχνικού και οργανικού λίπους, η βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και η μείωση της συστηματικής φλεγμονής είναι τα συνηθισμένα οφέλη για το πάγκρεας. Το εύρος των εργαλείων κυμαίνεται από τον τρόπο ζωής έως τις φαρμακευτικές, ενδοσκοπικές και χειρουργικές επεμβάσεις.

Πώς η παχυσαρκία «ανοίγει το δρόμο» για την παγκρεατίτιδα

• Πέτρες και χολή. Η παχυσαρκία αυξάνει τη λιθογένεση της χολής και την υποκινητικότητα της ουροδόχου κύστης - αυξάνεται ο κίνδυνος χολικής οστεοπόρωσης.
• Υπερτριγλυκεριδαιμία. Κατά τη διάρκεια μιας κρίσης, η λιπάση διασπά τα TG με την απελευθέρωση μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων - αυτά βλάπτουν τα ακινικά κύτταρα, διαταράσσουν τα μιτοχόνδρια και την ομοιόσταση του ασβεστίου και αυξάνουν τη νέκρωση.
• Αντίσταση στην ινσουλίνη και ΣΔ2. Το οξειδωτικό στρες και οι προφλεγμονώδεις καταρράκτες ρίχνουν λάδι στη φωτιά. Ορισμένες θεραπείες έχουν από καιρό υποψιαστεί ότι σχετίζονται με την οστεοπόρωση (βλ. παρακάτω), αλλά μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) δεν έχουν επιβεβαιώσει τις ανησυχίες.
• Ενδοπαγκρεατικό λίπος (IPF). Τα λιπαρά «έγκλειστα» στο εσωτερικό του αδένα - ένα έτοιμο υπόστρωμα για λιπόλυση και τοπική φλεγμονή, σχετίζονται τόσο με τον κίνδυνο όσο και με τη σοβαρότητα της AP.

Η εικόνα είναι πιο περίπλοκη με την χρόνια πάγκρεας (ΧΠ). Αφενός, η παχυσαρκία και το «λιπώδες πάγκρεας» σχετίζονται με ίνωση και μεταβολικές διαταραχές. αφετέρου, υπάρχουν δεδομένα όπου η έντονη ίνωση «προστατεύει» από τις πιο σοβαρές εξάρσεις οξείας φλεγμονής στο πλαίσιο της ΧΠ. Ταυτόχρονα, οι ασθενείς με ΧΠ συνήθως έχουν ελλείψεις λιποδιαλυτών βιταμινών και μειωμένη οστική μάζα - η διατροφική υποστήριξη παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της διαχείρισης. Η ανασκόπηση σημειώνει επίσης πρόοδο στις μετρήσεις μαγνητικής τομογραφίας για τη μη επεμβατική αξιολόγηση της ίνωσης (για παράδειγμα, πολυκεντρικά πρωτόκολλα όπως το MINIMAP) και ακόμη και γενετικές/Μεντελικές ενδείξεις υπέρ του αιτιολογικού ρόλου του λίπους στον αδένα.

Παχυσαρκία και καρκίνος του παγκρέατος: Μηχανισμοί και γεγονότα

• Επιδημιολογία. Μετα-αναλύσεις και κοινοπραξίες (PanScan, κ.λπ.) δείχνουν σταθερά ότι όσο υψηλότερος είναι ο ΔΜΣ, τόσο υψηλότερος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας. Η αύξηση βάρους σχετίζεται με πρώιμη έναρξη και χειρότερη επιβίωση.
• Βιολογία. Ο δυσλειτουργικός λιπώδης ιστός λειτουργεί ως ενδοκρινικό όργανο: οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, η λεπτίνη/αδιπονεκτίνη, τα σήματα ινσουλίνης/IGF ενεργοποιούν τις οδούς του όγκου και αναδιαμορφώνουν το στρωματικό «κέλυφος», επιδεινώνοντας την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία.
• Μικροβίωμα. Αυξάνονται τα στοιχεία για τον ρόλο της εντερικής χλωρίδας στην παγκρεατική καρκινογένεση - από τους μεταβολίτες έως τους ανοσοποιητικούς «ρυθμιστές».

Τι δίνει η απώλεια βάρους - εργαλεία και το "παγκρεατικό προφίλ" τους

• Ινκρετίνες (αγωνιστές GLP-1).
  • Μειώνουν σημαντικά το σωματικό βάρος, βελτιώνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο και τον καρδιακό κίνδυνο.
  • Οι φόβοι για οστεοπόρωση/καρκίνο δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και μετα-αναλύσεις (LEADER, SUSTAIN-6, κ.λπ.). Οι ρυθμιστικές αρχές (EMA/FDA) δεν βλέπουν αποδεδειγμένη σχέση αιτίας-αποτελέσματος.
  • Σε μοντέλα καρκίνου, υπάρχουν ενδείξεις αντιπολλαπλασιαστικών επιδράσεων (αναστολή του NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, αυξημένη χημειοευαισθησία), αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί κλινικά.
  • Οι αντενδείξεις σε άτομα με MEN2/οικογενή μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς παραμένουν.
• Διπλοί αγωνιστές GIP/GLP-1 (τιρζεπατίδη).
  • Καταγραφή απώλειας βάρους στα προγράμματα SURMOUNT/SURPASS.
  • Σύμφωνα με τα συνοπτικά δεδομένα των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών - καμία αύξηση στον κίνδυνο κλινικά επιβεβαιωμένης οστεοπόρωσης. ευνοϊκή δυναμική της αντίστασης στην ινσουλίνη και των ορμονών, δυνητικά σημαντική για τη βιολογία του «παγκρέατος».
  • Η μακροχρόνια παρατήρηση συνεχίζεται.
• Ενδοσκοπικές μέθοδοι.
  • Γαστρικά μπαλόνια (IGB) - μια επιλογή για όσους δεν έχουν ένδειξη/δεν χρειάζονται χειρουργική επέμβαση: παρέχουν βραχυπρόθεσμη/μεσοπρόθεσμη απώλεια βάρους και μεταβολική αύξηση.
  • Η δωδεκαδακτυλονηστιδική επένδυση (DJBL) είναι μεταβολικά αποτελεσματική, αλλά έχουν περιγραφεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας (μετανάστευση της συσκευής, συμπίεση της περιοχής της αμπούλας). Απαιτείται επαγρύπνηση.
• Βαριατρική/μεταβολική χειρουργική.
  • Το πιο ισχυρό και βιώσιμο εργαλείο για την απώλεια βάρους με συστηματικά οφέλη.
  • Τα πρώτα χρόνια μετά την επέμβαση, οι κίνδυνοι σχηματισμού λίθων και παγκρεατίτιδας αυξάνονται ελαφρώς σε σχέση με την ταχεία απώλεια βάρους - η πρόληψη με ουρσοδεοξυχολικό οξύ βοηθάει.
  • Παρατηρητικά δεδομένα και μετα-αναλύσεις υποδεικνύουν μειωμένο κίνδυνο καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παγκρέατος, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση.

Συμπέρασμα: το υπερβολικό σωματικό βάρος επηρεάζει το πάγκρεας «από πολλά μέτωπα ταυτόχρονα» - μηχανικά (πέτρες, ιξώδες αίματος σε υπερτριγλυκεριδαιμία), μεταβολικά (αντίσταση στην ινσουλίνη, λιποτοξικότητα, Ιδιοπαθής Πνευμονική Ιδιοπαθής Φλεγμονή) και ανοσολογικά/ενδοκρινικά (κυτοκίνες, αδιποκίνες). Επομένως, οποιεσδήποτε στρατηγικές που απομακρύνουν το σπλαχνικό και ενδοοργανικό λίπος και καταστέλλουν τη φλεγμονή ενδεχομένως να μεταβάλλουν τα αποτελέσματα - από χαμηλότερη πιθανότητα σοβαρής οξείας οστεοπόρωσης σε μια πιο ευνοϊκή ογκοπρόγνωση.

Τι σημαίνει αυτό για την κλινική και το άτομο;

• Έλεγχος παραγόντων κινδύνου. Σε ασθενείς με παχυσαρκία ή/και ΣΔ2, αξίζει να αναζητούνται ενεργά και να αποκλείονται οι «παγκρεατικοί» παράγοντες: χολόλιθοι, υψηλά τριγλυκερίδια, αλκοόλ, φάρμακα με γνωστά σημάδια κινδύνου.
• Απώλεια βάρους ως θεραπευτικός στόχος. Μια ρεαλιστική κλίμακα: τρόπος ζωής → ινκρετίνες/διπλοί αγωνιστές → ενδοσκοπικές λύσεις → χειρουργική επέμβαση. Επιλογή με βάση τον κίνδυνο, τη συννοσηρότητα και το κίνητρο.
• Μετά από βαριατρική - πρόληψη λίθων. Γρήγορη απώλεια βάρους - συζήτηση για την UDCA και την παρακολούθηση της χοληδόχου κύστης/συμπτωμάτων.
• Δεν υπάρχει ψευδής συναγερμός σχετικά με το GLP-1. Μέχρι σήμερα, μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) δεν επιβεβαιώνουν αυξημένο κίνδυνο παγκρεατίτιδας/καρκίνου του παγκρέατος με το GLP-1. Τα οφέλη (βάρος, γλυκαιμία, καρδιαγγειακά συμβάντα) επιβεβαιώνονται. Η απόφαση είναι πάντα εξατομικευμένη.

Περιορισμοί

Αυτή είναι μια αφηγηματική ανασκόπηση: δεν υπάρχει ποσοτική μετα-ανάλυση και δεν υπάρχει επίσημη αξιολόγηση του κινδύνου μεροληψίας. Ορισμένα συμπεράσματα βασίζονται σε συσχετίσεις και μηχανιστικά δεδομένα. Η πολιτική και η κλινική πρακτική χρειάζονται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές/μητρώα που να ελέγχουν άμεσα εάν μια δεδομένη απώλεια βάρους τροποποιεί τον κίνδυνο πρώτου επεισοδίου οξείας πυέλου, αλλάζει την πορεία της χρόνιας χοπυρίτιδας και μειώνει τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος.

Πηγή: Souto M., Cúrdia Gonçalves T., Cotter J. Παχυσαρκία και Παχυσαρκικές Παθήσεις: Από τη Φλεγμονή στην Ογκογένεση και τον Αντίκτυπο των Παρεμβάσεων Απώλειας Βάρους. Nutrients, 14 Ιουλίου 2025; 17(14):2310. Ανοικτή πρόσβαση. https://doi.org/10.3390/nu17142310