Ο εγκέφαλος γερνάει σε στρώσεις: το στρώμα «εισόδου» του αισθητηριακού φλοιού παχύνεται, ενώ τα βαθιά στρώματα γίνονται πιο λεπτά.

Μια δημοσίευση στο Nature Neuroscience δείχνει πώς η γήρανση επηρεάζει τα στρώματα του αισθητηριακού φλοιού διαφορετικά στους ανθρώπους και τα ποντίκια. Σε ηλικιωμένους ενήλικες, το στρώμα «εισόδου» IV φαίνεται παχύτερο και πιο μυελινωμένο, ενώ τα βαθιά στρώματα (V–VI) γίνονται λεπτότερα, παρά τη συνολική αύξηση της μυελίνης. Σε πειράματα ιστών και ασβεστίου σε ποντίκια, η αισθητηριακή νευρωνική δραστηριότητα αυξήθηκε με την ηλικία και η πυκνότητα των ενδιάμεσων νευρώνων PV, ένας πιθανός «αντισταθμιστής» για τη διατήρηση της ισορροπίας διέγερσης/αναστολής, αυξήθηκε. Με άλλα λόγια, ο φλοιός δεν γερνάει ομοιόμορφα, αλλά σε στρώματα.

Φόντο

• Αυτό που συνήθως πιστεύεται για τη γήρανση του εγκεφάλου. Συχνά λένε ότι «ο φλοιός λεπταίνει με την ηλικία» - και αυτό εξηγεί τα πάντα. Αλλά αυτή είναι μια μέση εικόνα για ολόκληρο το πάχος του φλοιού, χωρίς να λαμβάνεται υπόψη ότι ο φλοιός είναι μια «στρωματική τούρτα» με διαφορετικές λειτουργίες για κάθε στρώμα.
• Αυτό που παρέμενε ασαφές ήταν αν ο φλοιός γερνάει ομοιόμορφα ή αν κάθε στρώμα έχει τη δική του πορεία. Ειδικά στον αισθητηριακό φλοιό, όπου το τέταρτο στρώμα (στρώμα IV) λαμβάνει δεδομένα από τον θάλαμο (τη «θύρα εισόδου») και τα βαθύτερα στρώματα στέλνουν εντολές προς τα κάτω. Οι πρώτες εργασίες υπαινίσσονταν μετατοπίσεις από στρώμα σε στρώμα, αλλά τα άμεσα, υψηλής ανάλυσης ανθρώπινα δεδομένα ήταν σπάνια.
• Γιατί είναι πιο εύκολο να μελετηθεί αυτό τώρα. Έχουν εμφανιστεί μέθοδοι 7-T MRI με ανάλυση στρώσης προς στρώση της δομής και της λειτουργίας, καθώς και ποσοτικοί χάρτες μυελίνης (qT1, QSM). Μπορούν να συγκριθούν με πειράματα σε ποντίκια — από απεικόνιση «ασβεστίου» δύο φωτονίων της νευρωνικής δραστηριότητας έως ιστολογία. Αυτός ο σχεδιασμός «ανθρώπου ↔ ποντικού» μας επιτρέπει να ελέγξουμε εάν η γήρανση συμβαίνει πραγματικά σε στρώσεις και δεν απλώς «υπολογίζεται κατά μέσο όρο» σε ολόκληρο τον φλοιό.
• Ενδείξεις από μοντέλα. Στα ζώα, οι αισθητηριακές αποκρίσεις συχνά αυξάνονται με την ηλικία και οι ανασταλτικοί ενδιάμεσοι νευρώνες με την πρωτεΐνη παρβαλβουμίνη (PV) συχνά επανασυνδέονται — αυτά είναι τα κύτταρα «φρένου» που εμποδίζουν το δίκτυο να «υπερδιεγείρεται». Εάν αλλάξει η πυκνότητα ή η λειτουργία τους, το δίκτυο μπορεί να αντισταθμίσει τις μεταβολές στα σήματα εισόδου που σχετίζονται με την ηλικία.

Τι έκαναν;

Μια ομάδα από το DZNE (Γερμανία), τα Πανεπιστήμια του Μαγδεμβούργου και του Τύμπιγκεν και οι συνεργάτες του συνέκριναν ομάδες νέων και ηλικιωμένων χρησιμοποιώντας μαγνητική τομογραφία εξαιρετικά υψηλού πεδίου 7-T: μέτρησαν το πάχος της στιβάδας, το υποκείμενο μυελίνης (qT1) και τη μαγνητική ευαισθησία (QSM), καθώς και τις λειτουργικές αποκρίσεις στην απτική διέγερση των δακτύλων. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε απεικόνιση ασβεστίου δύο φωτονίων στον φλοιό βαρελιού ποντικών και πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις μυελίνης μετά θάνατον. Αυτός ο «δίγλωσσος» σχεδιασμός (άνθρωπος ↔ ποντίκι) μας επέτρεψε να συγκρίνουμε τα πρότυπα γήρανσης σε επίπεδο στιβάδας.

Τα κύρια ευρήματα - με απλά λόγια

• Η στιβάδα IV (το κανάλι εισόδου) είναι μεγαλύτερη και πιο μυελινωμένη σε ηλικιωμένους ενήλικες, με εκτεταμένα αισθητηριακά σήματα εισόδου. Τα βαθύτερα στρώματα είναι λεπτότερα, αν και εμφανίζουν επίσης σημάδια μεγαλύτερης μυελίνωσης. Το φυσιολογικό «μέσο πάχος του φλοιού» καλύπτει αυτές τις διαφορικές μετατοπίσεις, επομένως οι μετρήσεις που αφορούν συγκεκριμένα στρώματα είναι πιο κατατοπιστικές.
• Τα «όρια» των χαρτών των δακτύλων (περιοχές με χαμηλή μυελίνη μεταξύ των αναπαραστάσεων των δακτύλων) διατηρούνται με την πάροδο του χρόνου — δεν βρέθηκαν σαφή όρια κατά την υποβάθμιση.
• Τα ποντίκια εμφάνισαν μεγαλύτερη αισθητηριακή νευρωνική ενεργοποίηση και υψηλότερη πυκνότητα φωτοβολταϊκών ενδονευρώνων (των κυττάρων «φρένου») με την ηλικία, γεγονός που μπορεί να χρησιμεύσει ως αντιστάθμισμα για να αποτραπεί η «αδρεναλίνη» των δικτύων. Η φλοιώδης μυελίνη στα ποντίκια εμφάνισε δυναμική σχετιζόμενη με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένης μιας αύξησης στην ενηλικίωση και μιας μείωσης στην τρίτη ηλικία (ανεστραμμένη καμπύλη U).

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

• Δεν έχουν όλα να κάνουν με την «αραίωση». Ναι, ο φλοιός είναι κατά μέσο όρο λεπτότερος στους ηλικιωμένους, αλλά αυτός ο «μέσος όρος» κρύβει το κλειδί: τα διαφορετικά στρώματα αλλάζουν διαφορετικά. Για τη διαγνωστική και την επιστήμη, είναι πιο ακριβές να εξετάζουμε το προφίλ ανά στρώματα και όχι μόνο το συνολικό πάχος.
• Νευροβιολογικές επιπτώσεις. Η πάχυνση/μυελίνωση της στιβάδας IV και η αυξημένη αναστολή της PV φαίνεται να αποτελούν προσαρμογή σε μοντέλα ποντικών: τα σήματα εισόδου είναι μακρύτερα και ευρύτερα και το σύστημα προσθέτει «φρένα» για να περιορίσει την υπερενεργοποίηση. Αυτό βοηθά στην εξήγηση γιατί ορισμένοι ηλικιωμένοι ενήλικες εμφανίζουν ενισχυμένες αισθητηριακές αποκρίσεις χωρίς εμφανείς ενδείξεις απώλειας αναστολής.
• Γέφυρα προς την κλινική: Οι προσεγγίσεις που αφορούν συγκεκριμένα στρώματα μπορούν να ρίξουν φως στο πώς η φυσιολογική γήρανση διαφέρει από ασθένειες όπου επηρεάζονται άλλα στρώματα και μηχανισμοί - για παράδειγμα, στη νόσο Αλτσχάιμερ ή στη σκλήρυνση κατά πλάκας, εμπλέκονται περισσότερο άλλα επίπεδα και τύποι μυελίνης/ενδιάμεσων νευρώνων.

Λεπτομέρειες που πρέπει να προσέξετε

• Σε ένα σύνολο δεδομένων, οι άνθρωποι είχαν συνολικό πάχος χεριού ≈2,0 mm στο S1 και η διαφορά μεταξύ των ηλικιών ήταν περίπου -0,12 mm - αλλά το βασικό σημείο είναι ότι τα βαθιά στρώματα ήταν αυτά που συνέβαλαν, ενώ το μεσαίο στρώμα πάχυνε.
• Οι συγγραφείς δεν βρήκαν σαφή ένδειξη εξασθενημένης αναστολής σε ηλικιωμένους ενήλικες σε επίπεδο BOLD. Αντίθετα, σε καταγραφές ενός νευρώνα σε ποντίκια, παρατήρησαν αυξημένη ανασταλτική συν-ενεργοποίηση και αύξηση των κυττάρων PV+, γεγονός που συνάδει με την ιδέα της αντιστάθμισης.
• Σε δημοσιογραφικό υλικό, η μελέτη παρουσιάζεται ως απόδειξη «στρωματικής» γήρανσης του φλοιού και ότι ο ανθρώπινος φλοιός γερνάει πιο αργά από ό,τι πιστευόταν προηγουμένως, τουλάχιστον στη σωματοαισθητική ζώνη, επειδή ορισμένα στρώματα διατηρούν ή και αυξάνουν τους δομικούς «πόρους».

Σχόλια των συγγραφέων

Να τι τονίζουν οι ίδιοι οι συγγραφείς (με βάση το νόημα της συζήτησης και των συμπερασμάτων τους):

• Η γήρανση δεν είναι μια «ομοιόμορφη λέπτυνση», αλλά μια αναδιάρθρωση σε επίπεδο στρώματος. Παρατηρούνται μετατοπίσεις προς διαφορετικές κατευθύνσεις: η «εισαγωγική» στιβάδα IV στους ηλικιωμένους φαίνεται παχύτερη και πιο μυελινωμένη, ενώ τα βαθιά στρώματα συμβάλλουν κυρίως στη συνολική λέπτυνση του φλοιού. Επομένως, οι μέσες μετρήσεις σε ολόκληρο το πάχος του φλοιού κρύβουν βασικές αλλαγές - πρέπει να κοιτάξετε «στρώση προς στρώση».
• Τα αισθητηριακά σήματα τεντώνονται, το δίκτυο προσαρμόζεται. Η παχύτερη/περισσότερο εμμύελη στιβάδα IV στους ηλικιωμένους σχετίζεται με μεγαλύτερα σε διάρκεια αισθητηριακά σήματα. Σε ένα μοντέλο ποντικού, η αισθητηριακή νευρωνική δραστηριότητα ενισχύεται και η αναλογία των PV interneurons αυξάνεται, ένας πιθανός μηχανισμός αντιστάθμισης για τη διατήρηση της ισορροπίας διέγερσης/αναστολής.
• Τα βαθιά στρώματα είναι ένα ευάλωτο σημείο στη γήρανση. Σύμφωνα με τα δεδομένα τους, τα βαθιά στρώματα είναι αυτά που εξηγούν την λέπτυνση που σχετίζεται με την ηλικία και τις αλλαγές στη λειτουργική διαμόρφωση, ενώ τα μεσαία στρώματα μπορούν να εμφανίσουν αντίθετες μετατοπίσεις. Εξ ου και το συμπέρασμα: διαφορετικά στρώματα έχουν διαφορετικές τροχιές γήρανσης και δεν μπορούν να αναχθούν σε μία «μέση καμπύλη».
• Επιπτώσεις στην κλινική πρακτική και τις μεθόδους. Οι συγγραφείς υποστηρίζουν την οπτική που βασίζεται σε συγκεκριμένα στρώματα: τέτοιες μετρήσεις θα βοηθήσουν στην ακριβέστερη διάκριση της φυσιολογικής γήρανσης από ασθένειες (όπου επηρεάζονται άλλα στρώματα/μηχανισμοί) και στην καλύτερη ερμηνεία μαγνητικής τομογραφίας υψηλής πυκνότητας (7T) — τόσο δομικά όσο και λειτουργικά δεδομένα.
• Το δυνατό σημείο της εργασίας είναι η «γέφυρα» ανθρώπου↔ποντικού. Ο συνδυασμός της μαγνητικής τομογραφίας 7T σε ανθρώπους με απεικόνιση ασβεστίου και ιστολογία σε ποντίκια απέδωσε μια συνεπή εικόνα σε όλα τα επίπεδα. Αυτό, σύμφωνα με τους συγγραφείς, αυξάνει την αξιοπιστία της ερμηνείας των ανθρώπινων ευρημάτων και υποδηλώνει μηχανισμούς (μυελίνη, ενδιάμεσοι νευρώνες PV) που μπορούν να δοκιμαστούν περαιτέρω.
• Περιορισμοί—και πού να εμβαθύνουμε στη συνέχεια. Η μελέτη σε ανθρώπους είναι εγκάρσια (όχι οι ίδιοι συμμετέχοντες με την πάροδο του χρόνου) και επικεντρώνεται στον πρωτογενή σωματοαισθητικό φλοιό. Απαιτούνται διαχρονικές μελέτες, άλλες φλοιώδεις περιοχές και συγκρίσεις με κλινικές ομάδες. Είναι επίσης σημαντικό να διευκρινιστεί ο βαθμός στον οποίο οι μηχανισμοί 1:1 σε ποντίκια είναι μεταβιβάσιμοι στους ανθρώπους.

Εν ολίγοις, η θέση τους: ο εγκέφαλος γερνάει «στρώμα προς στρώμα» και αυτό είναι ορατό τόσο στη δομή (μυελίνη, πάχος) όσο και στη λειτουργία του δικτύου. Η «είσοδος» και η «έξοδος» του φλοιού αλλάζουν διαφορετικά και ορισμένες από τις επιδράσεις φαίνεται να είναι προσαρμοστικές. Αυτό αλλάζει την προσέγγιση στη διάγνωση και τη μελέτη των αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία.

Περιορισμοί και το επόμενο βήμα

Η εργασία είναι εγκάρσια (διαφορετικοί άνθρωποι, όχι οι ίδιοι με την πάροδο του χρόνου) και εστιάζει στον πρωτογενή σωματοαισθητικό φλοιό. Ο μηχανισμός των διαφορών μεταξύ των ειδών (άνθρωπος ↔ ποντίκι) απαιτεί επίσης διευκρίνιση. Θα διεξαχθούν μελέτες με βάση τα διαχρονικά στρώματα, οι οποίες θα ελέγξουν πώς αυτή η «υπογραφή στρωμάτων» αλλάζει στις νευροεκφυλιστικές και απομυελινωτικές ασθένειες.