Μελέτη εντοπίζει γενετική αλλαγή που βοηθά τα κύτταρα λευχαιμίας να αποφεύγουν τη χημειοθεραπεία

Οι επιστήμονες περιέγραψαν ένα μοριακό κόλπο που επιτρέπει στην οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) να επιστρέφει τόσο συχνά μετά τη θεραπεία. Μια νέα δημοσίευση στο Blood Cancer Discovery δείχνει ότι κατά τη διάρκεια μιας υποτροπής, ένα «εναλλακτικό πρόγραμμα» του γονιδίου RUNX1 ενεργοποιείται σε ορισμένους ασθενείς: η ισομορφή RUNX1C είναι αυτή που αυξάνεται απότομα, ενεργοποιώντας το BTG2 και θέτοντας τα κύτταρα λευχαιμίας σε ηρεμία, μια κατάσταση στην οποία τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα δεν έχουν σχεδόν καμία επίδραση. Αναστέλλοντας το RUNX1C (με αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια) και χορηγώντας ταυτόχρονα την τυπική χημειοθεραπεία, οι ερευνητές κατάφεραν να «ξυπνήσουν» τα κύτταρα και να αυξήσουν την ευαισθησία τους στη θεραπεία - σε καλλιέργειες και σε ποντίκια.

Ιστορικό της μελέτης

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) παραμένει μια νόσος υποτροπής: ακόμη και μετά από επιτυχή επαγωγική χημειοθεραπεία, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών εμφανίζει υποτροπή. Μια κύρια εξήγηση είναι η «απόκρυψη» ορισμένων κυττάρων σε κατάσταση ηρεμίας (αδράνεια), χαρακτηριστική των βλαστικών κυττάρων λευχαιμίας (LSCs). Ενώ οι διαιρούμενοι βλάστες πεθαίνουν, οι αργοί και αδρανείς κλώνοι επιβιώνουν της πορείας και επανεκκινούν τον όγκο. Η κατανόηση των μοριακών διακοπτών αυτής της αδράνειας είναι το κλειδί για την υπερνίκηση της αντοχής στα φάρμακα.

Η RUNX1 παίζει κεντρικό ρόλο στη μεταγραφική ρύθμιση της αιμοποίησης - αλλά δεν είναι μία μόνο πρωτεΐνη, αλλά μια οικογένεια ισομορφών που προκύπτουν από εναλλακτικούς υποκινητές και συρραφή. Στους ανθρώπους, η ισομορφή RUNX1C κωδικοποιείται από τον "περιφερικό" υποκινητή P1, ενώ οι RUNX1A/1B κωδικοποιούνται από τον "εγγύς" P2. Η κατανομή των ισομορφών εξαρτάται από το στάδιο ανάπτυξης και τον κυτταρικό τύπο. Η σύνθεση των ισομορφών μπορεί να αλλάξει ριζικά τη συμπεριφορά των κυττάρων - από τη διατήρηση της βλαστικής ικανότητας έως τις ογκογενετικές ιδιότητες - αλλά η συγκεκριμένη συμβολή της RUNX1C στην υποτροπή της ΟΜΛ και την χημειοανθεκτικότητα παραμένει ασαφής.

Παράλληλα, συσσωρεύονταν δεδομένα σχετικά με την οικογένεια των αντιπολλαπλασιαστικών πρωτεϊνών BTG/Tob (ιδιαίτερα, BTG2), οι οποίες συνδέονται με το σύμπλεγμα CCR4-NOT και επιταχύνουν την «αφυδάτωση» των RNA της μήτρας (αποαδενυλίωση), μειώνοντας τη σταθερότητά τους και καταστέλλοντας συνολικά τη σύνθεση πρωτεϊνών. Στο ανοσοποιητικό σύστημα, οι BTG1/BTG2 είναι αυτές που βοηθούν στη διατήρηση της κυτταρικής αδράνειας. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι παρόμοιοι μηχανισμοί μπορούν να «ναρκώσουν» τα καρκινικά κύτταρα, προστατεύοντάς τα από τα κυτταροστατικά. Ωστόσο, η άμεση σύνδεση μεταξύ των ισομορφών RUNX1 και BTG2 και του αδρανούς φαινοτύπου στην ΟΜΛ παρέμεινε μια υπόθεση μέχρι πρόσφατα.

Ένα άλλο κενό είναι μεθοδολογικό. Οι περισσότερες μελέτες έκφρασης στην ΟΜΛ έχουν λάβει υπόψη τα συνολικά επίπεδα γονιδίων, χωρίς να κάνουν διάκριση μεταξύ ισομορφών και σπάνια αναλύουν ζευγαρωμένα δείγματα «προθεραπείας → υποτροπής» στους ίδιους ασθενείς. Ένας τέτοιος σχεδιασμός είναι κρίσιμος εάν η υποτροπή προκαλείται όχι από «κέρδος γονιδίων» αλλά από εναλλαγή υποκινητή/ισομορφής στο πλαίσιο επιγενετικών μετατοπίσεων. Η κάλυψη αυτού του κενού σημαίνει την απόκτηση στόχων για θεραπεία ειδική για ισομορφές (π.χ., ολιγονουκλεοτίδια στοχευμένα σε RNA) που μπορούν να «ξυπνήσουν» αδρανή κύτταρα και να τα καταστήσουν ευάλωτα στη χημειοθεραπεία.

Σε αυτό το πλαίσιο, μια νέα δημοσίευση στο Blood Cancer Discovery εξετάζει εάν η υποτροπιάζουσα ΟΜΛ έχει ένα επιγενετικό «κλικ» στο RUNX1 με μια μετατόπιση προς το RUNX1C, και εάν τα RUNX1C και BTG2 σχηματίζουν έναν άξονα που θέτει τα κύτταρα σε αδράνεια και αυξάνει την αντοχή στα φάρμακα. Οι συγγραφείς χρησιμοποιούν ζευγαρωμένα δείγματα «προθεραπείας/υποτροπής», ανάλυση ισομορφών RNA, λειτουργικές δοκιμασίες και αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια ειδικά για ισομορφές - όχι μόνο για να περιγράψουν την υπογραφή της αδράνειας, αλλά και για να ελέγξουν την αναστρεψιμότητα και τη φαρμακολογική της ευπάθεια.

Πώς φτάσαμε σε αυτό;

Οι συγγραφείς ακολούθησαν μια ασυνήθιστη προσέγγιση: συνέκριναν δείγματα λευχαιμίας από τους ίδιους ασθενείς πριν από τη θεραπεία και κατά την υποτροπή, αναλύοντας ισομορφές RNA και όχι μόνο τη «συνολική» γονιδιακή έκφραση. Αυτός ο συνδυασμός τους επέτρεψε να δουν ότι όταν η ασθένεια επιστρέφει, δεν αλλάζει μόνο το επίπεδο RUNX1, αλλά και η αναλογία των ισομορφών του - αυξάνεται το RUNX1C. Παράλληλα, η ομάδα έλεγξε τι συμβαίνει στους μηχανισμούς: εντόπισαν έναν «διακόπτη» στο DNA (μεθυλίωση της ρυθμιστικής περιοχής RUNX1), τον στόχο του RUNX1C - το γονίδιο BTG2, και τις λειτουργικές συνέπειες - αδράνεια των κυττάρων και αντοχή στα φάρμακα.

• Η ισομορφή έχει σημασία. Το RUNX1 υπάρχει σε διάφορες παραλλαγές. Η ανισορροπία τους έχει από καιρό υποπτευθεί σε αιματολογικές ασθένειες, αλλά ο ρόλος του RUNX1C στην υποτροπή της ΟΜΛ έχει αποδειχθεί σαφώς σε κλινικό υλικό.
• Επιγενετικό «κλικ». Κατά τη διάρκεια μιας υποτροπής, εμφανίζεται ένα σημάδι μεθυλίου στη ρυθμιστική ζώνη RUNX1, προκαλώντας την «μετάβαση» των καρκινικών κυττάρων στην παραγωγή RUNX1C.
• Άξονας RUNX1C→BTG2. Το RUNX1C ενεργοποιεί το BTG2, έναν γνωστό καταστολέα ανάπτυξης που αναστέλλει τις μεταγραφικές-μεταφραστικές διεργασίες και προάγει έναν αδρανή φαινότυπο. Σε αυτόν τον τρόπο, τα κύτταρα σχεδόν δεν διαιρούνται - και «γλιστρούν» κάτω από τη χημειοθεραπεία.

Τι έδειξαν τα πειράματα

• Σε ασθενείς (ωμικούς): σε ζευγαρωμένα δείγματα πριν από τη θεραπεία και κατά την υποτροπή, το RUNX1C ήταν σταθερά αυξημένο. Το BTG2 και οι υπογραφές ηρεμίας αυξήθηκαν μαζί με αυτό.
• In vitro: η αναγκαστική έκφραση του RUNX1C έκανε τα κύτταρα AML λιγότερο ευαίσθητα σε διάφορα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Η εξουδετέρωση/απενεργοποίηση του RUNX1C αποκατέστησε την ευαισθησία.
• Σε ποντίκια, η προσθήκη ενός αντι-RUNX1C ASO στην τυπική χημειοθεραπεία μείωσε το φορτίο του όγκου: τα κύτταρα «βγήκαν από τη χειμερία νάρκη», άρχισαν να διαιρούνται και έγιναν ευάλωτα στα φάρμακα.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Η κλασική εικόνα της υποτροπής της ΟΜΛ είναι η «επιβίωση» των κλωνικών κυττάρων από τη θεραπεία, συχνά αργή και αδρανής, για τα οποία τα κυτταροστατικά αποτελούν ασθενή ερεθιστική δράση. Η νέα εργασία προσδιορίζει έναν συγκεκριμένο μοριακό μοχλό αυτής της αδρανοποίησης – τον άξονα RUNX1C→BTG2 – και καταδεικνύει ότι μπορεί να τροποποιηθεί φαρμακολογικά στο επίπεδο των ισομορφών RNA. Πρόκειται για μια μετατόπιση από μια στρατηγική «θανάτωσης των ταχέως διαιρούμενων κυττάρων» σε μια στρατηγική «ξύπνησής τους και θανάτωσης».

Τι μπορεί να αλλάξει αυτό στην πράξη;

• Νέος στόχος: RUNX1C ως θεραπευτικός στόχος σε υποτροπιάζουσα/χημειοανθεκτική ΟΜΛ. Προσέγγιση με αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια (ASO) ή άλλες τεχνολογίες που στοχεύουν σε RNA.
• Συνδυασμοί «ASO + χημειοθεραπεία». Η ιδέα είναι να συγχρονιστεί ο κύκλος: να επαναφέρονται τα κύτταρα σε κατάσταση ηρεμίας και να αντιμετωπίζονται στη φάση μέγιστης ευαλωτότητας.
• Βιοδείκτες επιλογής: Η αύξηση των επιπέδων RUNX1C/BTG2 και η μεθυλίωση του ρυθμιστή RUNX1 κατά την υποτροπή είναι υποψήφιοι για διαστρωμάτωση των ασθενών και παρακολούθηση κινδύνου.

Συμφραζόμενα: Τι ήδη γνωρίζαμε για τα RUNX1 και BTG2

• Το RUNX1 είναι ένας βασικός μεταγραφικός παράγοντας της αιματοποίησης. Στην ογκοαιματολογία είναι παράδοξο: μπορεί να συμπεριφερθεί ως καταστολέας ή ως ογκογονίδιο - το πλαίσιο και η ισομορφή καθορίζουν πολλά.
• Το BTG2 είναι ένας καταστολέας ανάπτυξης/διαφοροποίησης και μεσολαβητής σηματοδότησης στρες. Η ενεργοποίησή του συχνά οδηγεί σε επιβράδυνση του κυτταρικού κύκλου και «αδράνεια» – κάτι που είναι ευεργετικό σε φυσιολογικές συνθήκες και στους όγκους βοηθά στην επιβίωση από το στρες της θεραπείας.

Περιορισμοί που πρέπει να έχετε κατά νου

• Ο δρόμος προς την κλινική. Η κατεύθυνση του ASO για την ογκοαιματολογία μόλις τώρα διαμορφώνεται. Απαιτούνται μελέτες ασφάλειας/χορήγησης και ακριβή συνδυαστικά σχήματα με χημειοθεραπεία.
• Ετερογένεια της ΟΜΛ. Δεν υποτροπιάζουν όλοι οι ασθενείς μέσω του άξονα RUNX1C→BTG2. Θα χρειαστούν επικυρωμένα πάνελ για την επιλογή εκείνων στους οποίους ο «διακόπτης» είναι πραγματικά ενεργοποιημένος.
• Αποδεικτικά στοιχεία αποτελεσμάτων: Μέχρι στιγμής έχουν αποδειχθεί σε κύτταρα/ποντίκια και μοριακό προφίλ ασθενών· απαιτούνται κλινικές δοκιμές για να μιλήσουμε για το όφελος επιβίωσης.

Τι ακολουθεί;

• Ανάπτυξη ASO για RUNX1C και πρωτόκολλα αφύπνισης και θανάτωσης με σταδιακή χημειοθεραπεία.
• Κλινικός έλεγχος βιοδεικτών (RUNX1C, BTG2, μεθυλίωση RUNX1) για την έγκαιρη ανίχνευση αδρανούς αντοχής.
• Η ισομορφική ογκολογία υπερβαίνει την ΟΜΛ: ελέγχει εάν παρόμοιοι «διακόπτες» ισομορφών είναι κρυμμένοι σε άλλους καρκίνους του αίματος και συμπαγείς όγκους.

Πηγή: Han C. et al. Ένας ισομορφοειδικός άξονας RUNX1C-BTG2 διέπει την ηρεμία και τη χημειοανθεκτικότητα στην ΟΜΛ. Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327