Μελέτη δείχνει πώς ο HPV επαναπρογραμματίζει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να βοηθήσει στην ανάπτυξη του καρκίνου

Μια ομάδα από το Κέντρο Καρκίνου Norris στην Ιατρική Σχολή Keck (USC) έδειξε πώς ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων τύπου 16 (HPV16) βοηθά τους όγκους να αποφεύγουν την ανοσολογική επιτήρηση. Δύο ογκοπρωτεΐνες του ιού, η E6 και η E7, προκαλούν την έκκριση ιντερλευκίνης-23 (IL-23) από τα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον. Αυτό το σήμα αναστέλλει τα Τ κύτταρα από το να σκοτώνουν μολυσμένα και καρκινικά κύτταρα. Σε ένα μοντέλο ποντικού, ο αποκλεισμός της IL-23 ενίσχυσε σημαντικά την επίδραση ενός θεραπευτικού εμβολίου HPV, παρατείνοντας την επιβίωση σε σύγκριση με οποιαδήποτε από τις δύο στρατηγικές ξεχωριστά.

Ιστορικό της μελέτης

Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), και ιδιαίτερα το στέλεχος HPV16, αποτελεί την κύρια αιτία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και ενός σημαντικού ποσοστού των στοματοφαρυγγικών όγκων. Το προληπτικό εμβόλιο Gardasil-9 προστατεύει αξιόπιστα, αλλά μόνο πριν από τη μόλυνση, επομένως αναπτύσσονται ενεργά θεραπευτικά εμβόλια για όσους έχουν ήδη μολυνθεί και είναι άρρωστοι, σκοπός των οποίων είναι η εκπαίδευση των Τ κυττάρων ώστε να αναγνωρίζουν τα ιικά αντιγόνα (E6/E7) και να καταστρέφουν τον όγκο. Η κλινική τους αποτελεσματικότητα είναι ακόμη περιορισμένη και μεταβλητή, γεγονός που μας αναγκάζει να αναζητήσουμε τις αιτίες της «ανοσολογικής αναστολής» απευθείας στο μικροπεριβάλλον του όγκου και τρόπους παράκαμψής του.

Οι HPV-θετικοί όγκοι έχουν καλά περιγραφόμενους μηχανισμούς ανοσοδιαφυγής: Οι ογκοπρωτεΐνες E6/E7 επανασυνδέουν τις σηματοδοτικές οδούς των κυττάρων ξενιστή, μετατοπίζουν τις ισορροπίες κυτοκινών και προάγουν ένα «ψυχρό» μικροπεριβάλλον - με χαμηλή κυτταροτοξική δραστηριότητα Τ κυττάρων και κυριαρχία κατασταλτικών πληθυσμών. Έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι οι E6/E7 ενισχύουν τα προφλεγμονώδη αλλά ανοσοκατασταλτικά σήματα (όπως η IL-6) και αμβλύνουν τμήματα της έμφυτης απόκρισης. Η νέα εργασία του USC επικεντρώνεται στον ρόλο της IL-23 ως βασικού συνδέσμου μέσω του οποίου οι E6/E7 «επαναπρογραμματίζουν» τα περιβάλλοντα κύτταρα και αποδυναμώνουν την πίεση των Τ κυττάρων στον όγκο. Αυτό το κύκλωμα «E6/E7 → ↑IL-23 → αναστολή Τ κυττάρων» μπορεί να εξηγήσει γιατί τα θεραπευτικά εμβόλια δεν λειτουργούν στο μέγιστο των δυνατοτήτων τους.

Μια πρακτικά σημαντική λεπτομέρεια: ο άξονας IL-23 είναι ήδη διαθέσιμος σε φάρμακα. Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της υπομονάδας p19 της IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) και έναντι της p40 (ustekinumab, IL-12/23) χρησιμοποιούνται εδώ και καιρό στην ψωρίαση και σε άλλες ανοσοφλεγμονώδεις ασθένειες, έχουν σαφή δοσολογικά σχήματα και προφίλ ασφάλειας. Αυτό δημιουργεί μια «συντόμευση» για τη δοκιμή συνδυαστικών στρατηγικών στην ογκολογία: ένα θεραπευτικό εμβόλιο κατά του αποκλεισμού HPV + IL-23 για την άρση του τοπικού ανοσοποιητικού φρένου στον όγκο.

Από κλινική άποψη, το επόμενο βήμα είναι προφανές: να επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους ότι η αναστολή της IL-23 πραγματικά «λύνει τα χέρια» των Τ κυττάρων που προκαλούνται από το εμβόλιο και βελτιώνει τον έλεγχο των όγκων που σχετίζονται με τον HPV (τράχηλος, στοματοφάρυγγας). Οι συγγραφείς του USC επισημαίνουν ρητά ένα τέτοιο σχέδιο και τονίζουν ότι προκαταρκτικά αποτελέσματα ελήφθησαν σε κυτταρικά συστήματα και ποντίκια. Συνεπώς, απαιτούνται δοκιμές πρώιμης φάσης με βιοδείκτες συμπερίληψης (επίπεδα IL-23, υπογραφές E6/E7) και καλά μελετημένα τελικά σημεία (διήθηση Τ-κυττάρων, κλινική απόκριση, επιβίωση). Σε μια ευρύτερη προοπτική, ο άξονας IL-23 μπορεί επίσης να είναι σχετικός για ένα υποσύνολο όγκων που δεν σχετίζονται με τον HPV όπου αυτή η κυτοκίνη είναι αυξημένη, αλλά αυτό θα απαιτήσει ξεχωριστή επικύρωση.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Ο HPV16 είναι το κύριο καρκινογόνο στέλεχος του ιού: ευθύνεται για περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και περίπου το 90% των όγκων του λαιμού που σχετίζονται με τον ιό HPV. Ο προληπτικός εμβολιασμός Gardasil-9 παρέχει εξαιρετική προστασία - αλλά μόνο πριν από τη μόλυνση. Ως εκ τούτου, ο κόσμος δοκιμάζει ενεργά θεραπευτικά εμβόλια (για όσους έχουν ήδη μολυνθεί και είναι άρρωστοι), σκοπός των οποίων είναι να εκπαιδεύσουν τα Τ-κύτταρα να αναγνωρίζουν τις πρωτεΐνες E6/E7 και να επιτίθενται στον όγκο. Η αποτελεσματικότητά τους εξακολουθεί να είναι άνιση - μια νέα μελέτη εξηγεί έναν από τους λόγους και προτείνει έναν συνδυασμό: εμβόλιο + αναστολέας IL-23.

Πώς λειτουργεί (ο μηχανισμός σε τρία βήματα)

1. Ιικές πρωτεΐνες E6/E7 → απελευθέρωση IL-23. Ο όγκος και τα περιβάλλοντα κύτταρα «επανασυνδέονται» σε μια προφλεγμονώδη αλλά ανοσοκατασταλτική λειτουργία.
2. IL-23 → Αναστολή των Τ-κυττάρων. Τα Τ-κύτταρα πολλαπλασιάζονται και κυτταροτοξικοποιούνται χειρότερα - ο όγκος μεγαλώνει.
3. Αποκλεισμός IL-23 → «ελεύθερη δράση» του εμβολίου. Τα αντισώματα κατά της IL-23 αποκαθιστούν τη λειτουργικότητα των Τ κυττάρων. σε ποντίκια, ο συνδυασμός με το εμβόλιο είναι ισχυρότερος από οποιαδήποτε από τις δύο μεθόδους ξεχωριστά.

Τι ακριβώς αποδείχθηκε

Οι ερευνητές εμφύτευσαν όγκους HPV16 σε ποντίκια και χορήγησαν ένα θεραπευτικό εμβόλιο, προκαλώντας εξειδικευμένα Τ κύτταρα έναντι ιικών αντιγόνων. Σε έναν δοκιμαστικό σωλήνα, η προσθήκη IL-23 μείωσε την ικανότητα αυτών των Τ κυττάρων να διαιρούνται και να σκοτώνουν τον στόχο τους. Σε ζωντανά μοντέλα, η εξουδετέρωση της IL-23 αύξησε τον αριθμό των φονικών Τ κυττάρων στον όγκο. Ο συνδυασμός με το εμβόλιο προκάλεσε μια πιο ισχυρή ανοσολογική απόκριση και μεγαλύτερη επιβίωση από οποιαδήποτε από τις δύο προσεγγίσεις μόνη της. Παράλληλα, οι επιστήμονες παρακολούθησαν πώς ακριβώς η E6/E7 ενισχύει την IL-23 αναλύοντας το RNA και τη χρωματίνη.

Μετάφραση σε κλινική γλώσσα

Τα καλά νέα: Οι αναστολείς της IL-23 έχουν ήδη εγκριθεί από τον FDA (για ψωρίαση κ.λπ.), γεγονός που επιταχύνει την πορεία προς τις κλινικές δοκιμές στην ογκολογία - σε συνδυασμό με θεραπευτικά εμβόλια HPV. Η λογική είναι απλή: το εμβόλιο δημιουργεί «ακονισμένα» Τ κύτταρα και το αντι-IL-23 εμποδίζει τον όγκο να τα απενεργοποιήσει. Οι συγγραφείς αναπτύσσουν ήδη το δικό τους υποψήφιο εμβόλιο και σχεδιάζουν να δοκιμάσουν τον συνδυασμό.

Πλαίσιο και όρια

Αυτό είναι προκλινικό: κυτταρικά συστήματα και ποντίκια. Πριν από τους ανθρώπους, υπάρχουν βήματα σχετικά με την ασφάλεια και τον σχεδιασμό των δοκιμών (δόσεις, επιλογή ασθενών, βιοδείκτες συμπερίληψης). Ωστόσο, ανεξάρτητα ρεπορτάζ τονίζουν: ο μηχανισμός της IL-23 ως «φρένο» στα Τ κύτταρα σε όγκους HPV φαίνεται πειστικός και η στρατηγική συνδυασμού είναι λογική.

Για ποιον είναι ιδιαίτερα σημαντικό αυτό;

• Ασθενείς με καρκίνους του τραχήλου της μήτρας και του στοματοφάρυγγα που σχετίζονται με τον ιό HPV, όπου εκφράζεται η οδός υπογραφής E6/E7 → IL-23.
• Όσοι συμμετέχουν ή σχεδιάζουν να συμμετάσχουν σε θεραπευτικές δοκιμές εμβολίου κατά του HPV (οι συνδυασμοί με αντι-IL-23 μπορεί να είναι το επόμενο κύμα).
• Δυνητικά - ορισμένοι όγκοι που δεν οφείλονται στον HPV (π.χ. ορισμένοι όγκοι της ουροδόχου κύστης ή των όρχεων) όπου η IL-23 είναι αυξημένη, αλλά αυτό μένει να ελεγχθεί.

Τι θα είναι σημαντικό σε μελλοντική έρευνα

• Σχεδιασμός κλινικής δοκιμής: επιλογή τελικών σημείων (διήθηση Τ-κυττάρων, ιική κάθαρση, απόκριση όγκου), εμβόλιο → αντι-IL-23 ή αντίστροφα σχήματα.
• Βιοδείκτες επιλογής: επίπεδα IL-23, έκφραση E6/E7, μεταγραφικές υπογραφές όγκου θερμού/ψυχρού.
• Συνδυασμοί ευρύτεροι από τα εμβόλια: αντι-PD-1/PD-L1, τοπικά ανοσοενισχυτικά, ακτινοθεραπεία - πώς να συνδυάσετε σωστά τις συνέργειες.
• Κίνδυνοι ανοσοκαταστολής: έλεγχος λοιμώξεων και παροξύνσεων που σχετίζονται με αναστολείς IL-23 με μακροχρόνια χρήση.

Με λίγα λόγια: τι να πάρετε μαζί σας

• Ο HPV16 «επανεκπαιδεύει» το μικροπεριβάλλον του όγκου μέσω της IL-23, απενεργοποιώντας τα αντικαρκινικά Τ κύτταρα.
• Ο αποκλεισμός της IL-23 σε ποντίκια ενισχύει τη δράση ενός θεραπευτικού εμβολίου κατά του HPV και παρατείνει την επιβίωση.
• Μια γρήγορη πορεία προς την κλινική πράξη αναδύεται: Οι αναστολείς IL-23 κυκλοφορούν ήδη στην αγορά (σε άλλες ενδείξεις).
• Το επόμενο βήμα είναι οι συνδυαστικές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Πηγή: Ιατρική Σχολή Keck, δελτίο τύπου USC (19 Αυγούστου 2025).